專利名稱：苯基乳酸衍生物的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式(1)代表的苯基乳酸衍生物的生產(chǎn)方法 (1)其中R1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R1和R2連結(jié)起來形成亞甲基二氧基基團(tuán)；R3代表氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該化合物可在藥物和農(nóng)藥的生產(chǎn)中用作中間體。
公知的生產(chǎn)苯基乳酸衍生物的方法包括使α-氨基酸與亞硝酸反應(yīng)的方法，包括將醛轉(zhuǎn)變?yōu)榍璐冀又鴮㈦娌糠炙獾姆椒?，包括羧酸的?位的鹵化接著水解的方法；包括苯基丙酮的還原的方法，包括使由鹵代苯衍生物與鎂制得的Grignard試劑與縮水甘油酸或其酯反應(yīng)的方法。
例如，已知的生產(chǎn)3-(4-羥基苯基)乳酸的方法包括(1)包括使L-酪氨酸與亞硝酸反應(yīng)的方法(Z.fur.Physior.Chemie，vol.65,398(1910))和(2)包括將3-(4-羥基苯基)丙酮酸用Zn-Hg還原的方法(Synthesis，793(1992))。
方法(1)的收率很低，收率僅達(dá)到10％或更低，反應(yīng)的完成伴隨著大量的副產(chǎn)物，需要進(jìn)行復(fù)雜的操作來分離和純化產(chǎn)品。方法(2)由于使用了有毒的Hg，所以對(duì)于操作方式和廢物的處理限制眾多，因而不適合工業(yè)生產(chǎn)。
盡管在文獻(xiàn)中沒有報(bào)導(dǎo)，上述包括醛向氰醇的轉(zhuǎn)變接著水解的通用方法適用于3-(4-羥基苯基)乳酸的生產(chǎn)。然而，由于原料即4-羥基苯基乙醛不易獲得，所以必須通過一個(gè)復(fù)雜的過程另外合成它，這樣便增加了所包含的步驟。
該包括將羧酸的α-位鹵化接著水解的方法的缺點(diǎn)在于原料3-(4-羥基苯基)丙酸不易獲得和必須使用高腐蝕性的鹵化亞磷。這就對(duì)設(shè)備的材料提出了嚴(yán)格的限制。
使Grignard試劑與縮水甘油酸或其酯反應(yīng)的方法的缺點(diǎn)在于原料縮水甘油酸或其酯不易獲得，必須另外合成。此外，由于縮水甘油酸的穩(wěn)定性低，因而難以分離和純化。另一原料(即Grignard試劑)的用量必須是縮水甘油酸用量的3-4倍。這在經(jīng)濟(jì)上是不利的。
本發(fā)明解決上述與常規(guī)技術(shù)相聯(lián)系的問題。
本發(fā)明的目的是提供以容易制備的苯基丙酮酸衍生物為原料通過催化氫化高生率地制備苯基乳酸衍生物的方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在催化劑的存在下，通過苯基丙酮酸衍生物的催化氫化可高產(chǎn)率地制備苯基乳酸衍生物，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及下式(1)代表的苯基乳酸衍生物的生產(chǎn)方法 (1)其中R1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R1和R2連結(jié)起來形成亞甲基二氧基基團(tuán)；R3代表氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述方法包括將式(2)代表的苯基丙酮酸衍生物在催化劑的存在下氫化；式(2)如下 (2)其中R1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R1和R2連結(jié)起來形成亞甲基二氧基基團(tuán)；R3代表氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
下面詳述本發(fā)明。
可用作本發(fā)明方法的原料的苯基丙酮酸衍生物可用下式(2)代表 (2)其中R1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R1和R2連結(jié)起來形成亞甲基二氧基基團(tuán)；R3代表氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
式(2)代表的苯基丙酮酸衍生物的具體實(shí)例是3-苯基丙酮酸、3-苯基丙酮酸異丙酯、3-(4-羥基苯基)丙酮酸、3-(4-羥基苯基)丙酮酸甲酯、3-(4-羥基苯基)丙酮酸乙酯、3-(4-羥基苯基)丙酮酸異丙酯、3-(4-甲氧基苯基)丙酮酸、3-(4-乙氧基苯基)丙酮酸、3-(4-甲氧基苯基)丙酮酸甲酯、3-(4-甲基苯基)丙酮酸、3-(4-甲基苯基)丙酮酸甲酯、3-(4-叔丁基苯基)丙酮酸、3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丙酮酸、3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丙酮酸甲酯、3-(3-羥基苯基)丙酮酸、3-(3-羥基苯基)丙酮酸乙酯、3-(3-甲氧基苯基)丙酮酸、3-(3-甲氧基苯基)丙酮酸異丙酯、3-(3-甲基苯基)丙酮酸、3-(3-甲基苯基)丙酮酸甲酯、3-(2-羥基苯基)丙酮酸、3-(2-羥基苯基)丙酮酸乙酯、3-(2-甲氧基苯基)丙酮酸、3-(2-甲氧基苯基)丙酮酸異丙酯、3-(2-甲基苯基)丙酮酸、3-(2-甲基苯基)丙酮酸甲酯、3-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸、3-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸甲酯、3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酮酸、3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酮酸乙酯、3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酮酸、3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酮酸乙酯、3-(4-羥基-4-甲基苯基)丙酮酸和3-(4-羥基-4-甲基苯基)丙酮酸甲酯。
用作原料的苯基丙酮酸衍生物可通過亞芐基噁唑啉酮衍生物的用酸水解容易地獲得。其中，亞芐基噁唑啉酮衍生物可從苯甲醛衍生物和N-乙酰甘氨酸制得(Henry N.C Wong.Synthesis，793(1992))。
可用于本發(fā)明的催化劑含有至少一種選自周期表第VIII族的元素，優(yōu)選含有至少一種選自鈷、鎳、銠、鈀和鉑的元素。所選元素可以金屬的形式或化合物如鹽(例如硝酸鹽、硫酸鹽或鹽酸鹽)或氧化物或氫氧化物的形式用作催化劑。所述元素也可以載于載體上的形式使用，適宜的載體包括活性碳、硅膠和氧化鋁。載于載體上的元素的適宜用量是5-70％(重量)。適宜的催化劑的實(shí)例包括鈀/炭、氧化鉑、阮內(nèi)鎳、銠、鈀、鉑、鉑/炭、銠/鉑氧化物和鈷/硅膠。
催化劑的用量通常是原料苯基丙酮酸衍生物的1/5-1/1000，優(yōu)選1/10-1/100(均為重量比)。
在反應(yīng)中可以使用任何溶劑，只要原料苯基丙酮酸衍生物能溶于其中便可。適宜的溶劑的例子包括脂族醇如甲醇、乙醇、異丙醇和乙二醇；脂族醚如二甲氧基乙烷、二氧六環(huán)和四氫呋喃；脂族酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酸乙酯；和芳香烴如甲苯和二甲苯。特別優(yōu)選使用脂族醇，因?yàn)檫@樣可減少反應(yīng)時(shí)間。
盡管本發(fā)明方法通常無需加熱，但也可壓加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0-100℃的溫度范圍和1-100kg/cm2、優(yōu)選1-30kg/cm2的氫氣壓力范圍的條件下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常在12小時(shí)內(nèi)，例如0.5-8小時(shí)，但可根據(jù)反應(yīng)條件如催化劑量、反應(yīng)溫度、氫氣壓力等有所改變。
現(xiàn)在，我們將通過對(duì)比例和實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為本發(fā)明受其限定。
原料苯基丙酮酸衍生物的合成在對(duì)比例中加以說明。
對(duì)比例3-(4-羥基苯基)丙酮酸的合成通過下述三個(gè)步驟(a)、(b)和(c)合成了3-(4-羥基苯基)丙酮酸。(a)將12.2g 4-羥基苯甲醛、13.9g N-乙酰甘氨酸、15.6g乙酸鈉和51.0g乙酐混合，將將混合物在120℃攪拌5小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向其中加入50ml冰水，接著攪拌1小時(shí)。濾集沉淀的結(jié)晶，用100ml水洗滌。將所得結(jié)晶真空干燥，得22.0g 4-(4-乙酰氧基亞芐基)-2-甲基噁唑-5(4H)-酮黃色結(jié)晶。(b)將20g 4-(4-乙酰氧基亞芐基)-2-甲基噁唑-5(4H)-酮懸浮于800ml 0.2N鹽酸中，將懸浮液于100℃攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾集沉淀的結(jié)晶，得16.1g 2-乙酰氨基-3-(4-羥基苯基)肉桂酸淡黃色結(jié)晶。(c)將11.1g 2-乙酰氨基-3-(4-羥基苯基)肉桂酸懸浮于300ml3N鹽酸中，將懸浮液于80℃攪拌6小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合的冷卻至室溫。濾集沉淀的結(jié)晶，將濾液濃縮至大約1/5(體積)，濾集沉淀的結(jié)晶。合并所有的結(jié)晶，用50ml水洗滌，真空干燥得7.1g 3-(4-羥基苯基)丙酮酸無色結(jié)晶。
實(shí)施例1將10g 3-(4-羥基苯基)丙酮酸和50ml甲醇加入壓力反應(yīng)器中形成溶液，向其中加入0.5g 5％鈀/炭。用氫氣置換空氣，將混合物在25℃和5kg/cm2氫氣壓力下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物過濾以除去催化劑，將濾液減壓濃縮得10.1g 3-(4-羥基苯基)乳酸無色結(jié)晶。
實(shí)施例2將10g 3-(4-羥基苯基)丙酮酸溶于50ml異丙醇中，向其中加入0.3g 10％鈀/炭。將混合物在25℃和大氣壓力下在氫氣流中攪拌6小時(shí)。反應(yīng)完全后，濾除催化劑，將濾液減壓濃縮得9.8g 3-(4-羥基苯基)乳酸無色結(jié)晶。
實(shí)施例3將10g 3-(4-羥基苯基)丙酮酸溶于50ml甲醇中，向其中加入0.05g氧化鈀。將混合物在25℃和大氣壓力下在氫氣流中攪拌6小時(shí)。反應(yīng)完全后，濾除催化劑，將濾液減壓濃縮得10.1g 3-(4-羥基苯基)乳酸無色結(jié)晶。
實(shí)施例4將10g 3-(4-羥基苯基)丙酮酸和50ml乙醇加入壓力反應(yīng)器中形成溶液，向其中加入1.0g阮內(nèi)鎳。用氫氣置換空氣，將混合物在70℃和30kg/cm2氫氣壓力下攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物過濾以除去催化劑，將濾液減壓濃縮得8.7g 3-(4-羥基苯基)乳酸無色結(jié)晶。
實(shí)施例5將10g 3-(4-羥基苯基)丙酮酸和50ml二氧六環(huán)加入壓力反應(yīng)器中形成溶液，向其中加入0.5g 5％鈀/炭。用氫氣置換空氣，將混合物在70℃和5kg/cm2氫氣壓力下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物過濾以除去催化劑，將濾液減壓濃縮得10.0g 3-(4-羥基苯基)乳酸無色結(jié)晶。
實(shí)施例6-15重復(fù)實(shí)施例1所述的過程，不同之處在于分別用下表所示的苯基丙酮酸衍生物代替3-(4-羥基苯基)丙酮酸，以表1所示的收率得到相應(yīng)的苯基乳酸衍生物。
表1實(shí)施例號(hào) 基丙酮酸衍生物 反應(yīng)時(shí)間收率(hr) (％)6 3-(4-甲氧基苯基)丙酮酸 2987 3-(4-乙氧基苯基)丙酮酸 2978 3-(3-羥基苯基)丙酮酸 3959 3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丙酮酸 293103-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸492113-(2-羥基苯基)丙酮酸 295123-苯基丙酮酸 296133-(4-甲基苯基)丙酮酸 297143-(4-叔丁基苯基)丙酮酸 290153-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酮酸393實(shí)施例16將10g 3-(4-羥基苯基)丙酮酸乙酯和30ml甲苯加入壓力反應(yīng)器中形成溶液，向其中加入0.25g 5％鈀/炭。用氫氣置換空氣，將混合物在50℃和5kg/cm2氫氣壓力下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物過濾以除去催化劑，將濾液減壓濃縮得9.9g 3-(4-羥基苯基)乳酸乙酯，為無色油狀物質(zhì)。
實(shí)施例17-20重復(fù)實(shí)施例16所述的過程，不同之處在于分別用下表所示的苯基丙酮酸衍生物代替3-(4-羥基苯基)丙酮酸乙酯，以表2所示的收率得到相應(yīng)的苯基乳酸衍生物。
表2實(shí)施例號(hào) 基丙酮酸衍生物 反應(yīng)時(shí)間收率(hr) (％)17 3-(4-甲氧基苯基)丙酮酸 2 9818 3-苯基丙酮酸異丙酯19519 3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丙酮酸甲酯29320 3-(3-羥基苯基)丙酮酸乙酯 194根據(jù)本發(fā)明的方法，可通過簡(jiǎn)單的合成路線獲得的苯基丙酮酸衍生物可通過在催化劑的存在下氫化高收率地轉(zhuǎn)變?yōu)楸交樗嵫苌?。既不需要高溫，也不需要高壓，本發(fā)明方法無需特殊操作或設(shè)備，因此適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
盡管已參考本發(fā)明的具體實(shí)施例詳述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能夠在不背離本發(fā)明的宗旨和范圍的情況下作出各種改變和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.下式(1)代表的苯基乳酸衍生物的生產(chǎn)方法 (1)其中R1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R1和R2連結(jié)起來形成亞甲基二氧基基團(tuán)；R3代表氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述方法包括將式(2)代表的苯基丙酮酸衍生物在催化劑的存在下氫化；式(2)如下 (2)其中R1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R1和R2連結(jié)起來形成亞甲基二氧基基團(tuán)；R3代表氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中催化劑包含至少一種選自周期表第VIII族的元素。
3.權(quán)利要求1的方法，其中催化劑包含至少一種選自鈀、鉑、鎳、銠和鈷的元素。
全文摘要
一種生產(chǎn)苯基乳酸衍生物的方法，包括在含有至少一種選自周期表第VIII族的元素的催化劑存在下氫化苯基丙酮酸衍生物。本發(fā)明方法提供藥物和農(nóng)藥生產(chǎn)中可用作中間體的苯基乳酸衍生物，它使用容易合成的苯基丙酮酸衍生物作原料，操作簡(jiǎn)單并可獲得比常規(guī)方法高的收率。
文檔編號(hào)B01J23/46GK1122325SQ95109050
公開日1996年5月15日 申請(qǐng)日期1995年8月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月9日
發(fā)明者森田光, 森浩幸 申請(qǐng)人:日本化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社