一種集成反溶劑-真空蒸發(fā)-冷卻或反溶劑的結(jié)晶方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種反溶劑結(jié)晶的方法，特別是涉及一種集成反溶劑-真空蒸發(fā)-冷 卻或反溶劑的結(jié)晶方法，通過(guò)調(diào)控反溶劑結(jié)晶中的晶粒尺寸，制備粒度分布窄、粒徑大的晶 體產(chǎn)品，特別適合于具有反溶劑正常沸點(diǎn)低于水的反溶劑水溶性氨基酸結(jié)晶體系。
【背景技術(shù)】
[0002] 高純度氨基酸是多種活性生物、醫(yī)藥組分的重要合成原料。結(jié)晶是獲得高純度氨 基酸固體產(chǎn)品的有效方法，而晶體粒徑、分布和晶型對(duì)晶體產(chǎn)品的品質(zhì)有著極為重要的影 響。為此，制備粒徑大、分布窄的氨基酸晶體對(duì)現(xiàn)代生物、醫(yī)藥和功能保健品生產(chǎn)具有重要 意義。
[0003] 反溶劑結(jié)晶是一種高效、環(huán)保、節(jié)能的分離和純化方法，通過(guò)將溶質(zhì)溶解于水或其 他有機(jī)溶劑中，然后加入某種溶劑使溶質(zhì)在原溶劑中的溶解度降低，從而使溶質(zhì)析出的結(jié) 晶過(guò)程。加入的溶劑被稱作反溶劑或沉淀劑，反溶劑可以是氣體，也可以是液體。反溶劑結(jié) 晶的機(jī)理是在溶液中原來(lái)與溶質(zhì)分子作用的溶劑分子部分或全部被新加入的其它溶劑分 子所取代，使溶液體系的自由能大大提高，導(dǎo)致溶液過(guò)飽和而使溶質(zhì)析出。選擇適合的溶劑 和反溶劑，可以獲得較高收率以及較高的結(jié)晶產(chǎn)品純度。反溶劑結(jié)晶具有操作溫度低、能耗 少，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和精細(xì)化學(xué)品的生產(chǎn)研究領(lǐng)域。
[0004] 晶體粒度及其分布是結(jié)晶產(chǎn)品的關(guān)鍵指標(biāo)，在反溶劑結(jié)晶過(guò)程中，反溶劑加入和 混合過(guò)程中，極易因局部混合不均勻引發(fā)爆發(fā)成核，從而造成晶體粒度小且分布寬，同時(shí)雜 質(zhì)也容易夾帶進(jìn)晶體產(chǎn)品中，影響產(chǎn)品的純度。合理控制晶體的生長(zhǎng)以得到較大的平均粒 徑和較窄的分布，不僅能夠提高有效成份的含量和產(chǎn)品品質(zhì)，而且能使產(chǎn)品的分離、洗滌、 包裝、運(yùn)輸和貯藏得到不同程度的改善。因此，工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中晶體粒徑及其分布的控制十 分重要。
[0005] 現(xiàn)有的反溶劑結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量控制方法主要是過(guò)飽和度控制、直接成核控制和多參 數(shù)調(diào)控。由于飽和度是晶體生長(zhǎng)的直接動(dòng)力，過(guò)飽和度越小，生長(zhǎng)速率越慢，有利于形成顆 粒大、粒度分布窄結(jié)晶產(chǎn)品；過(guò)飽和度越大，晶體生長(zhǎng)過(guò)程中極易出現(xiàn)爆發(fā)成核進(jìn)而影響結(jié) 晶產(chǎn)品質(zhì)量。反溶劑結(jié)晶過(guò)程中通過(guò)控制反溶劑的加入速率或者降溫速率使得過(guò)飽和度保 持在一個(gè)穩(wěn)定的范圍，以便晶體穩(wěn)定的生長(zhǎng)。由于反溶劑結(jié)晶中反溶劑的加入會(huì)無(wú)可避免 地造成局部區(qū)域的大過(guò)飽和度，從而造成爆發(fā)成核，使晶體小顆粒增加、粒度分布不均，影 響其產(chǎn)品質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有反溶劑結(jié)晶技術(shù)存在的產(chǎn)品小顆粒晶體較多、粒度分布不均的問(wèn) 題，提供一種操作簡(jiǎn)便、純度高、收率高的集成反溶劑-真空蒸發(fā)-冷卻或反溶劑的結(jié)晶方 法，所得結(jié)晶產(chǎn)品粒徑大、分布窄。
[0007] 本發(fā)明對(duì)氨基酸通過(guò)真空蒸發(fā)-冷卻（或反溶劑）循環(huán)操作，實(shí)現(xiàn)對(duì)晶體小顆粒 的溶解以及晶體生長(zhǎng)的控制，從而獲得粒徑大、分布窄的結(jié)晶產(chǎn)品。這種粒徑大、分布窄的 晶體產(chǎn)品不僅能夠提高純度和結(jié)晶過(guò)程收率，而且有利于產(chǎn)品的分離、洗滌、包裝、運(yùn)輸和 貯藏。
[0008] 本發(fā)明的原理如下：當(dāng)反溶劑相對(duì)溶劑沸點(diǎn)較低時(shí)，采用真空蒸發(fā)可使結(jié)晶液相 體系中的溶劑濃度增加，從而促進(jìn)溶質(zhì)溶解。由于晶體小顆粒具有較大的比表面積而先溶 解，進(jìn)而通過(guò)降溫或者繼續(xù)添加反溶劑獲得大尺寸晶體，由此實(shí)現(xiàn)晶體小顆粒的晶體減少、 大顆粒的晶體增加。通過(guò)真空蒸發(fā)-冷卻（或反溶劑）循環(huán)操作，實(shí)現(xiàn)對(duì)晶體小顆粒的溶 解以及晶體生長(zhǎng)的控制，最終獲得粒徑大、分布窄的結(jié)晶產(chǎn)品。對(duì)于待結(jié)晶的氨基酸物料， 相關(guān)的工藝條件是本發(fā)明的關(guān)鍵措施之一。
[0009] 本發(fā)明目的通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0010] 一種集成反溶劑-真空蒸發(fā)-冷卻或反溶劑的結(jié)晶方法，其特征在于包括如下步 驟：
[0011] (1)初步反溶劑結(jié)晶：將待結(jié)晶的氨基酸物料置于結(jié)晶器中，加入溶劑水使其充 分溶解，控制溶液濃度為l〇g/L~500g/L ;升溫至30~80°C，將反溶劑加入到結(jié)晶器中， 控制反溶劑與溶劑體積比為1:4~2:1，充分?jǐn)嚢?，使溶液中溶質(zhì)部分結(jié)晶析出；待結(jié)晶物 料；
[0012] (2)真空蒸發(fā)-冷卻或反溶劑結(jié)晶：繼續(xù)攪拌，將步驟（1)所得固液體系在絕對(duì)壓 力為20~60kPa下蒸發(fā)，控制蒸發(fā)量為步驟⑴所述反溶劑加入量的1/40~1/4后，將所 得固液體系冷卻或加入與步驟（1)相同的反溶劑，促使晶體繼續(xù)生長(zhǎng)；
[0013] 重復(fù)步驟（2) 1~3次，使結(jié)晶產(chǎn)品達(dá)到預(yù)定的晶粒尺寸；
[0014] (3)過(guò)濾干燥：將步驟⑵所得固液體系過(guò)濾后取出結(jié)晶固體；加入步驟⑴所述 相同的反溶劑洗滌晶體固體，控制反溶劑加入量為固體晶體質(zhì)量的1~2倍；干燥24小時(shí) 后制得結(jié)晶產(chǎn)品；
[0015] 選用的反溶劑的正常沸點(diǎn)溫度低于溶劑的正常沸點(diǎn)；所述反溶劑為水溶性醇。
[0016] 為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，優(yōu)選地，所述氨基酸為甘氨酸、5'肌苷酸鈉或5'-呈 味核苷酸二鈉。
[0017] 優(yōu)選地，步驟（2)冷卻結(jié)晶過(guò)程控制結(jié)晶溫度降低5~50°C。
[0018] 優(yōu)選地，步驟（2)反溶劑結(jié)晶過(guò)程中反溶劑加入量為步驟（1)所述反溶劑加入量 的 1/5 ~1/2 〇
[0019] 優(yōu)選地，步驟（1)控制溶液濃度為50g/L~200g/L。
[0020] 優(yōu)選地，步驟（2)控制蒸發(fā)量為步驟（1)所述反溶劑加入量的1/20~1/10。
[0021 ] 優(yōu)選地，所述水溶性醇為乙醇
[0022] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0023] (1)本發(fā)明真空蒸發(fā)能有效地控制晶體產(chǎn)品中小顆粒比例，克服反溶劑結(jié)晶中反 溶劑加入過(guò)程中產(chǎn)生的局部濃度不均勻所引發(fā)的晶粒尺寸小、分布不均的問(wèn)題。
[0024] (2)本發(fā)明通過(guò)簡(jiǎn)單便捷的真空蒸發(fā)-冷卻（或反溶劑）循環(huán)操作，實(shí)現(xiàn)對(duì)晶體小 顆粒的溶解以及晶體生長(zhǎng)的控制，不僅能夠顯著提高產(chǎn)品純度和結(jié)晶過(guò)程收率，而且有利 于產(chǎn)品的分離、洗滌、包裝、運(yùn)輸和貯藏，從而有效實(shí)現(xiàn)粒徑大、分布窄的結(jié)晶產(chǎn)品工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0025] (3)本發(fā)明通過(guò)加入反溶劑、真空蒸發(fā)以及冷卻的方式控制結(jié)晶物料的粒徑和粒 徑分布，工藝過(guò)程容易實(shí)現(xiàn)，成本低，便于連續(xù)化生產(chǎn)。
[0026] (4)通過(guò)采用本發(fā)明方法可使氨基酸晶體平價(jià)顆粒尺寸增加20%以上、粒徑分布 標(biāo)準(zhǔn)方差降低25%以上，實(shí)現(xiàn)粒徑大、分布窄的氨基酸晶體產(chǎn)品制備。
【附圖說(shuō)明】
[0027] 圖1為本發(fā)明集成反溶劑-真空蒸發(fā)-冷卻或反溶劑的結(jié)晶方法的流程框圖。
[0028] 圖2為實(shí)施例2頂P結(jié)晶產(chǎn)品顯微圖片。
[0029] 圖3為對(duì)比例2頂P結(jié)晶產(chǎn)品光學(xué)顯微圖片。
[0030] 圖4為實(shí)施例1甘氨酸結(jié)晶產(chǎn)品光學(xué)顯微圖片。
[0031] 圖5為對(duì)比例1甘氨酸結(jié)晶產(chǎn)品光學(xué)顯微圖片。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 為更好理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步介紹，但需要說(shuō)明的是，本 發(fā)明所要求的保護(hù)的范圍并不局限于實(shí)施例所表述的范圍。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] 稱取20g甘氨酸，量筒量取IOOmL水，二者充分混合后加入到結(jié)晶釜中，水浴升溫 至60°C，300r/min的攪拌速度下攪拌使得甘氨酸充分溶解。以3mL/min的添加速率加入反 溶劑無(wú)水乙醇300mL，溶液中有晶體析出，充分?jǐn)嚢鑜Omin，以便晶體充分生長(zhǎng)。降低體系壓 力至45 - 55kPa，揮發(fā)液體體積為30mL，充分?jǐn)嚢?min，以便晶體小顆粒的充分溶解。然后 分別采用冷卻結(jié)晶（即降溫至50°C )或反溶劑結(jié)晶（即繼續(xù)以3mL/min的添加速率加入反 溶劑無(wú)水乙醇170mL)兩種方式促進(jìn)晶體生長(zhǎng)。進(jìn)而降低體系壓力至35 - 45kPa，揮發(fā)液體 體積為10mL，充分?jǐn)嚢?min，以便晶體小顆粒的充分溶解。在布氏漏斗中減壓抽濾獲得甘 氨酸晶體，加入30mL無(wú)水乙醇洗滌，在絕對(duì)壓力為40kPa、溫度為60°C下干燥24小時(shí)，制得 甘氨酸晶體產(chǎn)品。
[0035] 所得甘氨酸晶體產(chǎn)品在Olympus BX41偏光顯微鏡上進(jìn)行形貌觀測(cè)，如圖4所示， 結(jié)果表明晶體產(chǎn)品具有較好的晶體形貌。在Malvern Mastersizer 2000中測(cè)得采用反溶 劑-真空蒸發(fā)-冷卻或反溶劑制得的晶體平均粒徑分別為300. 1和325. 4 μ m，標(biāo)準(zhǔn)方差分 別為 ±85. 9 和 ±79.5 μm。
[0036] 實(shí)施例2
[0037] 稱取20g 5^肌苷酸鈉 αΜΡ)，量筒量取200mL水，二者充分混合后加入到結(jié)晶釜 中，水浴升溫至60°C，300r/min的攪拌速度下攪拌使得頂P充分溶解。以3mL/min的添加速 率加入反溶劑無(wú)水乙醇300mL，溶液中有晶體析出，充分?jǐn)嚢鑜Omin，以便晶體充分生長(zhǎng)。降 低體系壓力至40 - 50kPa，揮發(fā)液體體積為30mL，充分?jǐn)嚢?min，以便晶體小顆粒的充分溶 解。降溫至50°C，降低體系壓力至30 - 40kPa，揮發(fā)液體體積為10mL，充分?jǐn)嚢?min，以便 晶體小顆粒的充分溶解。在布氏漏斗中減壓抽濾獲得頂P晶體，加入30mL無(wú)水乙醇洗滌， 在絕對(duì)壓力為40kPa、