一種具有高抗凝血性能血液透析膜及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種具有高抗凝血性能血液透析膜的制備方法，該方法包括合成帶有疏水鏈段和羧酸基團的三嵌段共聚物，將嵌段共聚物與制膜聚合物共混制備血液透析膜，再利用改性劑中的活性位點將肝素接枝到膜表面，得到具有抗凝血性能的血液透析器。
【背景技術】
[0002]慢性腎衰是全球性的挑戰(zhàn)，截至2010年底，全球有262.1萬慢性腎衰病人得到治療，其中約202.9萬人在145個國家中獲得透析治療，另有59.2萬人獲得腎臟移植。在接受透析治療的200多萬病人中，約有20%在美國接受治療，16%在歐盟國家，15%在日本，其余約49%的透析病人分布在中國等其他約120個國家。2011年，全球透析人數(shù)為215.8萬人，預計到2020年將增長至380萬人左右。
[0003]中國有13億多人口，2012年慢性腎衰患者約有200萬人，但是由于過去醫(yī)保覆蓋不充分，農村醫(yī)保報銷比例低，大部分慢性腎衰患者無法承受長期透析治療的高額費用，接受透析治療的人數(shù)僅為10?15%左右。未來隨著中國醫(yī)保實現(xiàn)全覆蓋，新農合大病報銷比例的增多，中國晚期腎病患者接受治療的比例將大幅上升，血液透析市場潛力巨大，透析器的使用也將有極大的增長空間。
[0004]血液透析通過彌散、對流、超濾、吸附等機制清除體內的有害物質，維持水電解質平衡，是急慢性腎功能衰竭的主要治療措施。透析膜材料是影響血液透析治療效果的關鍵因素。隨著科學技術的發(fā)展，透析膜材料的生物相容性、溶質清除率、溶質吸附等方面均有了很大改進，提高了血液透析患者的生活質量，減少了并發(fā)癥，降低了死亡率。透析膜是透析器的主要構成部分，透析膜的理化特性決定透析效果。理想的透析膜應具有良好的生物相容性；對溶質有高清除率，對水有適當?shù)某瑸V率；不允許相對分子質量超過35000的物質通過；無特異吸附；無毒、無抗原性、無補體激活、無致熱源；能耐蒸汽消毒或消毒藥浸泡；透析器的封裝材料不含亞甲基二苯胺、不釋放環(huán)氧乙烷等。其中，生物相容性和抗凝血性能是決定血液透析器性能的關鍵。
[0005]血液透析是尿毒癥患者維持生命的腎臟替代療法，但卻是非生理過程。不同透析膜理化性質對不同細胞因子產生的影響程度也不同，引起機體的反應程度也不同。
[0006]膜材料具有分離效率較高、能耗低、操作簡便等特點。在分離、富集、純化等領域應用廣泛。作為一種異體物質，透析膜與人體血管內皮細胞存在很大的差異。血液各種成分和膜材料之間發(fā)生的相互作用將產生一系列生物反應，如材料表面出現(xiàn)血漿蛋白被吸附，血小板黏附、凝血以及纖溶系統(tǒng)被激活，最終形成血栓，將引起致命性后果。因而，對于透析膜膜材料，血液相容性起到至關重要的作用。
[0007]目前，常用的如聚砜(PSF)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚砜(PES)、聚酰胺(PA)和聚丙烯腈(PAN)等合成透析膜孔徑較大，對水的通透性和超濾率高，對中大分子毒素的清除率高，還具有良好的力學性能、柔韌性和一定的生物相容性，應用較多，但是它們的抗凝血性能不夠理想，在血液透析過程中會引發(fā)一些并發(fā)癥。這些并發(fā)癥主要包括以下幾個方面:過敏反應、低氧血癥、凝血纖溶異常、免疫功能低下、脂質代謝紊亂、透析性骨病、營養(yǎng)不良及對殘余腎功能的影響，因此，開發(fā)抗凝血、生物相容好的透析膜以高效、安全地完成透析過程是目前醫(yī)學與膜技術領域的研究熱點之一。
[0008]高分子膜材料的化學穩(wěn)定性好，難以進行化學修飾，對分離膜直接進行表面修飾比較困難。聚合物共混是將帶有不同化學結構的聚合物混合，通過浸沒沉降法制備聚合物共混膜，這種分離膜同時具有各種共混材料的性能。
[0009]肝素是一類糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1 — 4鍵連接起來的重復二糖單位組成的多糖鏈的混合物。含10 — 30個二糖單位不等，分子量4000— 20000，平均分子量12000。肝素類制劑是血液透析中應用最為廣泛的抗凝劑，肝素可以與抗凝血酶結合，激發(fā)抗凝血酶的活性，提高其抗凝血能力。研究表明，用肝素涂覆或修飾的醫(yī)用材料表面可以使其抗凝性能和生物相容性得到顯著的改善和提高。肝素的固定化方法包括表面涂覆法和化學固定化法兩種，化學固定化方法中肝素的穩(wěn)定性高，不易脫落，可以保證在整個透析過程(2 — 4小時)中穩(wěn)定的抗凝血效果，具有較大的優(yōu)勢。肝素分子中有活性的胺基，可以利用胺基進行化學接枝。利用分離膜表面的羧基進行酰胺反應，可以將肝素接枝到透析膜表面。得到具有高度生物相容性的血液透析膜。

【發(fā)明內容】

[0010]發(fā)明擬解決的問題:
[0011]本發(fā)明的目的是嘗試一種新型抗凝血血液透析膜及其制備方法，該方法具有過程簡單，反應條件可控，成本低廉，易于工業(yè)放大的優(yōu)點。
[0012]用于解決課題的方法:
[0013]為了達到上述目的，本發(fā)明自由基聚合得到聚砜或聚醚砜與聚丙烯酸的三元嵌段共聚物，將嵌段共聚物與制膜聚合物共混制備血液透析膜。利用膜表面的羧基，通過酰胺反應將肝素接枝到透析膜表面。得到具有高度生物相容性和抗凝血性能的血液透析膜。
[0014]本發(fā)明采用的技術方案為:
[0015](1)合成三元嵌段共聚物:將聚砜或聚醚砜溶解于氯仿中，加入多聚甲醛和四氯化錫，并緩慢滴加氯硅烷，加熱反應一段時間，得到氯甲基化的聚砜或聚醚砜。將一定量的氯甲基化的聚砜或聚醚砜、丙烯酸叔丁酯和催化劑溶解于一定量的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，通入氮氣后反應一定時間，將產物溶解于NMP中，加入稀鹽酸攪拌一定時間，在甲醇中沉淀后真空干燥得到產物；
[0016](2)三嵌段共聚物與聚砜共混制備血液透析膜:將三嵌段聚合物，聚砜，添加劑和溶劑混合，機械攪拌混合，得到制膜液。通過浸沒沉降法得到血液透析膜；
[0017](3)肝素在血液透析膜表面接枝:配制肝素水溶液，加入EDC。將血液透析膜浸泡于水溶液中，接枝反應，將功能性單體接枝到膜表面。用去離子水清洗血液透析膜，洗去未反應的肝素和H)C ；
[0018]本發(fā)明提供一種具有高抗凝血性能的血液透析膜，以減少透析膜使用過程中的凝血現(xiàn)象。本發(fā)明以聚砜血液透析膜為改性目標，先通過原子轉移自由基聚合制備具有含有聚砜或聚醚砜與丙烯酸的三嵌段共聚物，然后將共聚物與聚砜共混，紡絲，制備聚砜血液透析膜。利用透析膜表面的羧基將肝素接枝到透析膜表面，改善透析膜的親水性和抗凝血性能。本發(fā)明操作簡便，有效地緩解了血液透析膜使用過程中的凝血問題。所制得的血液透析膜表面親水性明顯改善，抗凝血能力顯著提高。
【具體實施方式】
[0019]將中空纖維式血液透析膜自然晾干，利用環(huán)氧或聚氨酯封膠成血液透析器。
[0020]測試方法如下，選用牛血作為測試樣品，測試條件:血流量為200mL/min，透析器流量為500mL/min，跨膜壓為lOOmmHg，透析4h。測試血細胞殘留，白細胞殘留和血小板殘留，同時還測試血液透析膜的超濾率，尿素、肌酐、磷酸鹽和維生素B12的清除率。
[0021]以下結合實施例詳述本發(fā)明。
[0022]實施例1
[0023]30g聚砜，氯仿1500mL，攪拌至完全溶解，加入多聚甲醛(聚合度為20) 20g和四氯化錫4.5mL,并緩慢攪拌，滴加90mL氯硅烷((CH3)3CC1)，升溫至60°C，反應72h，冷卻至室溫，在乙醇與去離子水的體積比等于1:1的水溶液中沉積，真空干燥，得到氯甲基化的聚砜。取氯甲基化聚砜30g，丙烯酸叔丁酯40g和氯化銅3g溶解于300gN-甲基吡咯烷酮中，通氮氣脫除氧氣，在80°C下反應6h，過A1203柱除Cu后在CH30H中沉淀，沉淀物在30°C下真空干燥。將干燥產物50g溶解于10%的鹽酸水溶液中，100°C攪拌48h，得到聚丙烯酸-聚砜-聚丙烯酸三嵌段聚合物。
[0024]取聚丙烯酸-聚砜-聚丙烯酸三嵌段聚合物15g，聚砜25g，聚乙烯吡咯烷酮15g溶解于145g 二甲基乙酰胺中，加熱攪拌。采用浸沒沉降法得到血液透析膜，將得到的血液透析膜用乙醇和去離子水清洗。
[0025]取肝素3g溶解于去離子水500g中，加入lg EDC，將血液透析膜浸泡于溶液中，加熱到40°C反應24h，取出，先后用乙醇和去離子水進行清洗，除去未反應的物質和溶劑。
[0026]測試性能如下:
[0027]改性血液透析器的有效膜面積為1.4m2。血細胞殘留為0.71%。，白細胞殘留為2.07%。,血小板殘留為0.19%。。血液透析膜的超濾率為41mL/mmHg.1ι,尿素清除率為190mL/min,肌酐清除率為178mL/min,磷酸鹽清除率為169mL/min,維生素B12清除率為115mL/min。
[0028]實施例2
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