專利名稱：作為抗凝劑的苯胺衍生物的制作方法
本申請要求于1999年7月30日申請的第60/146,572號美國臨時申請的權益，該臨時申請在此并入作為參考。
在凝血級聯中，凝血酶原酶復合物是內源性(表面激活)和外源性(血管損傷組織因子)途徑的集合點(Biochemistry(1991)，第30卷，10363頁；及Cell(1988)，第53卷，505-518頁)。隨著組織因子途徑抑制劑(TFPI)的作用模式的發(fā)現，凝血級聯模型已進一步明確(Seminars in Hematology(1992)，第29卷，159-161頁)。TFPI是循環(huán)性多功能域絲氨酸蛋白酶抑制劑，其具有三個Kunitz型功能域，其與因子Va競爭游離的因子Xa。因子Xa和TFPI的二元復合物一旦形成，就變?yōu)橐蜃覸IIa和組織因子復合物的有效抑制劑。
因子Xa可以被兩種不同的復合物激活，在凝血級聯中，在“Xa爆發(fā)”途徑中由組織因子-VIIa復合物，而在“持續(xù)Xa”途徑中由因子IXa-VIIIa復合物(TENase)。血管損傷后，通過組織因子(TF)激活“Xa爆發(fā)”途徑。通過“持續(xù)Xa”途徑籍因子Xa產生的增加發(fā)生凝血級聯的上調。隨著因子Xa-TFPI復合物的形成發(fā)生凝血級聯下調，該復合物不只除去因子Xa，還進一步抑制通過“Xa爆發(fā)”途徑的因子的形成。因此，凝血級聯由因子Xa自然地調節(jié)。
為了防止凝血，抑制因子Xa較抑制凝血酶的主要優(yōu)點是因子Xa的焦點作用對凝血酶的多功能。凝血酶不僅催化血纖蛋白原轉變?yōu)檠w蛋白、因子VIII轉變?yōu)閂IIIA、因子V轉變?yōu)閂a及因子XI轉變?yōu)閄Ia，還激活血小板，其是一種單核細胞趨化因子，并是淋巴細胞和平滑肌細胞的促細胞分裂劑。當與凝血調節(jié)蛋白結合時，凝血酶激活蛋白C，該蛋白是因子Va和VIIIa的體內抗凝劑滅活劑。在循環(huán)中，在被肝素或其它與蛋白多糖有關的糖胺聚糖催化的反應中，凝血酶被抗凝血酶III(ATIII)和肝素輔因子II(HCII)快速滅活，而組織中的凝血酶被蛋白酶——連接蛋白滅活。凝血酶通過獨特的“系鏈配體”凝血酶受體發(fā)揮其多種細胞激活功能(Cell(1991)，第64卷，1057頁)，該受體需要在血纖蛋白激活和裂解中所用的相同陰離子結合位點和激活位點，并通過凝血調節(jié)蛋白結合和蛋白C活化來進行。因此，不同類型的體內分子靶競爭結合凝血酶，而隨后的蛋白水解將具有差別很大的生理結果，這依賴于何種細胞類型、何種受體、調節(jié)劑、底物或抑制劑與凝血酶結合。
有關蛋白抗抑制素和壁虱抗凝肽(TAP)的公開數據表明，因子Xa抑制劑是有效的抗凝劑(Thrombosis and Haemostasis(1992)，第67卷，371-376頁；及Science(1990)，第248卷，593-596頁)。
因子Xa的活性位點可以通過機理性的或緊密結合的抑制劑阻斷(緊密結合抑制劑與機理性抑制劑的不同是在于酶和抑制劑之間缺乏共價連接)。已知兩種類型的機理性抑制劑，即可逆的和不可逆的，其區(qū)別是酶—抑制劑連接的水解難易程度(Thrombosis Res.(1992)，第67卷，221-231頁；及Trends Pharmacol.Sci.(1987)，第8卷，303-307頁)。一系列的胍基化合物是緊密結合抑制劑的實例(Thrombosis Res.(1980)，第19卷，339-349頁)。也已顯示芳基磺?；?精氨酸-哌啶-羧酸衍生物(Biochem.(1984)，第23卷，85-90頁)，以及一系列含芳基脒的化合物，包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res.(1984)，第29卷，635-642頁)及雙(脒基)芐基環(huán)酮(Thrombosis Res.(1980)，第17卷，545-548頁)是凝血酶的緊密結合抑制劑。但是，這些化合物對因子Xa的選擇性差。相關公開歐洲公開專利申請0540051(Nagahara等)公開了芳族脒衍生物。據稱這些衍生物能通過可逆性抑制因子Xa顯示強的抗凝作用。
α，α′-雙(脒基亞芐基)環(huán)鏈烷酮和α，α′-雙(脒基芐基)環(huán)鏈烷酮的合成描述于Pharmazie(1977)，第32卷，第3號，141-145頁。這些化合物被公開為絲氨酸蛋白酶抑制劑。
第5,451,700號美國專利(Morrissey等人)描述了脒基化合物。這些化合物據稱可用作選擇性的LTB4受體拮抗劑。
第5,612,363號美國專利(Mohan等)描述了N，N-二(芳基)環(huán)脲衍生物。這些化合物據稱是因子Xa抑制劑，因此可用作抗凝劑。
第5,633,381號美國專利(Dallas等)描述了取代的雙(苯基亞甲基)環(huán)酮的(Z，Z)、(Z，E)和(E，Z)異構體。這些化合物公開為因子Xa抑制劑，因此可用作抗凝劑。
PCT公開專利申請WO 96/28427(Buckman等)描述了芐脒衍生物。這些化合物據稱是因子Xa抑制劑，因此可作為抗凝劑。
PCT公開專利申請WO 97/21437(Arnaiz等)描述了萘基取代的苯并咪唑衍生物。這些化合物據稱是因子Xa抑制劑，因此可作為抗凝劑。
PCT公開專利申請WO 97/29067(Kochanny等)描述了芐脒衍生物，它們被氨基酸和羥基酸衍生物取代。這些化合物據稱是因子Xa抑制劑，因此可作為抗凝劑。
第5,869,501號美國專利(Hirayama等人)描述了酰胺基萘基衍生物以及它們作為因子Xa抑制劑的用途。
將上述參考文獻、公開專利申請和美國專利整體引入作為參考。
因此，本發(fā)明的一方面提供了單個立體異構體或其混合物形式的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中A是-O-、-N(R7)-；W是-N(R4)-、-S-或-O-；m分別獨立地是0、1、2、3或4；n是0或1；R1是氫、烷基、烷基羰基、苯基亞烯基(phenylalylidenyl)(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基選擇性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、芐基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、單[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、單[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、或者二烷基氨基磺酰基；R2是-[C(R7)2)m-、-[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-、或-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；或者R2是 R3是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R4是氫、烷基、烷基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、或者-C(NH)CH3；各R5獨立地是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或者二烷基氨基羰基；R6是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基任選被烷基、鹵素或烷氧基取代)；各R7和R8獨立地是氫、烷基、芳基、或芳烷基；以及各R9是烷基或芳烷基。
本發(fā)明的另一個方面提供了用于治療患有以血栓形成活性為特征的疾病的人的組合物，該組合物含有治療有效量的上述式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽，以及藥用賦形劑。
本發(fā)明的另一方面提供了治療患有以血栓形成活性為特征的疾病的人的方法，該方法包括向需要的病人給藥治療有效量的上述式(I)化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了治療患有通過抑制因子Xa可減輕的疾病的人的方法，該方法包括向需要的人給藥治療有效量的上述式(I)化合物。
本發(fā)明的另一個方面提供了通過給藥式(I)的化合物體外抑制人因子Xa的方法。發(fā)明詳述定義除非另有說明，在本發(fā)明的說明書和權利要求書中所采用的下述術語具有如下意義“烷基”是指僅由碳和氫原子組成的、不包含不飽和鍵的、具有1-6個碳原子并通過單鍵連接在該分子的其余部分的直鏈或支鏈烴鏈基團，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“烷基羰基”是指式-C(O)Ra的基團，其中Ra為上述定義的烷基，例如乙?；⒁一驶?、正丙基羰基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基團，其中Ra為如前定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)ORa的基團，其中Ra為上述定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、1-甲基乙氧基氧基(異丙氧基羰基)、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基(叔丁氧基羰基)等。
“烷氧基羰基烷基”是指式-RaC(O)ORa的基團，其中Ra獨立地為上述定義的烷基，例如甲氧基羰基甲基、2-(乙氧基羰基)乙基、正丙氧基羰基甲基、1-甲基乙氧基羰基甲基(異丙氧基羰基甲基)、正丁氧基羰基甲基、正戊氧基羰基甲基、1，1-二甲基乙氧基羰基甲基(叔丁氧基羰基甲基)等。
“烷氧基羰基烷基羰基”是指式-C(O)RaC(O)ORa的基團，其中各Ra獨立地為上述定義的烷基，例如甲氧基羰基甲基羰基、2-(乙氧基羰基)乙基羰基、正丙氧基羰基甲基羰基、1-甲基乙氧基羰基甲基羰基(異丙氧基羰基甲基羰基)、正丁氧基羰基甲基羰基、正戊氧基羰基甲基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基甲基羰基(叔丁氧基羰基甲基羰基)等。
“芳基”是指苯基或萘基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基團，其中Ra為如前定義的烷基，其被如前定義的芳基Rb取代，例如芐基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基團，其中Rc為如上定義的芳烷基，例如芐氧基等。
“脒基”是指基團-C(NH)NH2。
“氨基羰基”是指式-C(O)NH2的基團。
“氨基磺?；笔侵甘?S(O)2NH2的基團。
“氨基羰基烷基”是指式-RaC(O)NH2的基團，其中Ra為如前定義的烷基，例如氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基等。
“氨基羰基烷基羰基”是指式-C(O)RaC(O)NH2的基團，其中Ra為如前定義的烷基，例如氨基羰基甲基羰基、2-(氨基羰基)乙基羰基等。
“烷基磺?；笔侵甘?S(O)2-Ra的基團，其中Ra為上述定義的烷基，例如甲基磺?；?、乙基磺酰基、叔丁基磺?；取?br> “芳基磺?；笔侵甘?S(O)2-Rb的基團，其中Rb為上述定義的芳基，例如苯基磺?；蜉粱酋；?。
“羧基”是指式-C(O)OH的基團。
“羧基烷基”是指式-RaC(O)OH的基團，其中Ra為上述定義的烷基，例如羧甲基、2-(羧基)乙基、3-(羧基)丙基等。
“羧基烷基羰基”是指式-C(O)RaC(O)OH的基團，其中Ra為上述定義的烷基，例如羧甲基羰基、2-(羧基)乙基羰基、3-(羧基)丙基羰基等。
“二烷基氨基”是指式-N(Ra)Ra的基團，其中各Ra獨立地為如前定義的烷基，例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷基氨基羰基”是指式-C(O)N(Ra)Ra，其中各Ra獨立地為如前定義的烷基，例如二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“二烷基氨基磺?；笔侵甘?S(O)2-N(Ra)Ra，其中各Ra獨立地為如前定義的烷基，例如二甲基氨基磺?；?、甲基乙基氨基磺?；?、二乙基氨基磺?；?、二丙基氨基磺酰基、乙基丙基氨基磺酰基等。
“二烷基氨基羰基烷基”是指式-RaC(O)N(Ra)Ra，其中各Ra獨立地為如前定義的烷基，例如二甲基氨基羰基甲基、2-(甲基乙基氨基羰基)乙基、二乙基氨基羰基甲基、3-(二丙基氨基羰基)丙基、4-(乙基丙基氨基羰基)丁基等。
“鹵素”是指溴、氯、碘或氟。
“鹵代烷基”是指被一個或多個如前定義的鹵素取代的如前定義的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“單烷基氨基”是指式-NHRa的基團，其中Ra為如前定義的烷基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“單烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基團，其中Ra為如前定義的烷基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基等。
“單[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基”是指式-C(O)N(H)[Ra(C(O)ORa)2]的基團，其中Ra為如前定義的烷基，例如[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]氨基羰基等。
“單[二羧基]烷基氨基羰基”是指式-C(O)N(H)[Ra(C(O)OH)2]的基團，其中Ra為如前定義的烷基，例如[1，2-二羧基乙基]氨基羰基等。
“單烷基氨基羰基烷基”是指式-RaC(O)NHRa的基團，其中各Ra獨立地為如前定義的烷基，例如甲基氨基羰基甲基、2-(乙基氨基羰基)乙基、3-(丙基氨基羰基)丙基等。
“選擇性”或“選擇性地”是指隨后所述的的事件可能發(fā)生或不發(fā)生，該描述包括了所述事件發(fā)生或不發(fā)生的兩種可能。例如，“選擇性取代的芳基”是指芳基可被取代或未被取代，該定義包括取代的芳基和無取代基的芳基。
“苯基亞烯基”是指式-ReRd的基團，其中Rd是苯基，而Re是直鏈或支鏈不飽和的二價基團，該二價基團僅由碳和氫組成，有1-6個碳原子，而且不飽和鍵僅以雙鍵的形式存在，且雙鍵可存在于鏈的第一個碳原子和分子的其余部分之間，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基等。
“苯基羰基”是指式-C(O)Rd的基團，其中Rd是苯基。
“藥學上可接受的鹽”包括酸加成鹽和堿加成鹽。
“藥學上可接受的酸加成鹽”是指保留游離堿生物功效和性能的那些鹽，其不會在生物上或其它方面產生不希望的性能，所述鹽可與無機酸形成，無機酸的實例為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，并可與有機酸形成，有機酸的實例為乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
“藥學上可接受的堿加成鹽”是指保留游離酸生物功效和性能的那些鹽，其不會在生物上或其它方面產生不希望的性能。這些鹽可通過向此游離酸中加入無機堿或有機堿來制備。由無機堿得到的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。由有機堿得到的鹽包括但不限于下述堿的鹽伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺青霉素G、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機堿為異丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
“治療有效量”是指本發(fā)明的化合物在對人體給藥時的用量足以對以下所述的以血栓形成活性為特征的疾病進行有效的治療。構成“治療有效量”的本發(fā)明化合物的用量將根據化合物、疾病和其嚴重程度、患者的年齡等改變，但也可由本領域技術人員按照其一般知識及本發(fā)明的說明確定。
本文中“治療”包含了對人體疾病的治療，所述疾病以血栓形成活性為特征，所述“治療”包括(i)預防人體疾病的發(fā)生，特別是當患者己感染上該疾病，但還未診斷出時；(ii)控制該疾病，即阻止疾病的惡化；或(iii)緩減該疾病，即使該疾病消退。
本文中所述反應的收率是以理論收率的百分比表示的。
本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽在其結構中可具有不對稱的碳原子、氧化的硫原子或季銨化的氮原子。因此，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽可包含單一形式的立體異構體、外消旋物和對映體與非對映體的混合物。本發(fā)明范圍旨在包含所有的這些單一立體異構體、外消旋物及其混合物、以及幾何異構體。
本發(fā)明所采用的命名法是由I.U.P.A.C.體系改進的，其中本發(fā)明的化合物命名為芐脒的嘧啶基衍生物。例如，選自式(I)的本發(fā)明化合物 其中，A是-O-，W是-N(R4)-，n是1，R1是2-(羧基)乙基羰基，R2是-CH2-CH＝CH-，R3是-C(NH)NH2，R4是甲基，R5是三氟甲基，而R6是羥基，在此命名為4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。用途和給藥A.用途本發(fā)明的化合物是絲氨酸蛋白酶——因子Xa的抑制劑，因而，基于因子Xa在凝血級聯(見上述發(fā)明背景部分)的作用，其可用于以血栓形成為特征的疾病。這些化合物的主要適應癥是預防心肌梗塞后長期的危險。其它適應癥是預防矯形外科術后深度靜脈血栓形成(DVT)或預防短暫缺血性發(fā)作后的患者。本發(fā)明的化合物還可用于目前采用香豆素的適應癥，如DVT或其它類型的外科術如冠狀動脈旁路移植和經皮穿透冠狀血管成形術。本發(fā)明的化合物還用于治療與下述疾病相關的血栓形成并發(fā)癥，包括急性前髓細胞白血病、糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤、與膿毒性休克有關的彌散性血管內凝血、與感染有關的紫瘢暴發(fā)、成人呼吸窘迫綜合癥、不穩(wěn)定心絞痛，以及與主動脈瓣或血管修復術相關的血栓形成并發(fā)癥。本發(fā)明的化合物也可用于預防血栓形成疾病，特別是發(fā)生這種疾病危險性高的患者。
此外，本發(fā)明的化合物可用作選擇性抑制因子Xa而不會抑制凝血級聯中其它成分的體外和體內診斷試劑。B.試驗用于顯示本發(fā)明化合物對因子Xa抑制作用的主要生物實驗是簡單的顯色實驗，其僅涉及絲氨酸蛋白酶、待測的本發(fā)明化合物、底物和緩沖液(參見Thrombosis Res.(1979)，第16卷，245-254頁)。例如，四種組織人絲氨酸蛋白酶可被用于主要生物實驗中，即游離因子Xa、凝血酶原酶、凝血酶(IIa)和組織纖溶酶原激活物(tPA)。在表明抑制纖維蛋白溶解過程中不需要的副作用之前，對tPA的實驗已成功進行(參見J.Med.Chem.(1993)，第36卷，314-319頁)。
另一個用于說明本發(fā)明化合物對抑制因子Xa用途的生物實驗表明了化合物在加有檸檬酸鹽的血漿中對游離因子Xa的作用效力。例如，本發(fā)明化合物的抗凝作用是用凝血酶原時間(PT)或激活的部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)測定，而化合物的選擇性則用凝血酶凝塊時間(TCT)實驗檢測。在主要酶實驗中的Ki值與在加有檸檬酸鹽的血漿中游離因子Xa的Ki值間的關系將會篩選出與其它血漿成分作用或被其它血漿成分滅活的化合物。而Ki值與PT延長的關系是必要的體外證明，證明游離因子Xa抑制實驗中的效力轉化成臨床凝血實驗的效力。此外，在加有檸檬酸鹽的血漿中PT的延長可用于測量在隨后的藥物動力學研究中的作用時間。
有關表明本發(fā)明化合物活性的實驗的其它內容可參見R.Lottenberg等，Methods in Enzymology(1981)，第80卷，341-361頁，和HOhno等，Thrombosis Research(1980)，第19卷，579-588頁。C.一般給藥方式本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽可以純化合物形式或適宜的藥物組合物進行給藥，可采用任何可接受的給藥方式或用于類似的用途的試劑進行。因此，采用的給藥方式可選擇通過口、鼻內、非腸道、局部、透皮或直腸方式，其形式為固體、半固體、凍干粉或液體藥劑形式給藥，例如，片劑、栓劑、丸劑、軟和硬明膠膠囊劑、散劑、溶液劑、混懸劑或氣霧劑等，優(yōu)選采用適用于精確劑量的簡單給藥的單元劑量形式。組合物可包含常規(guī)藥用載體或賦形劑和作為活性成分(一種或多種)的本發(fā)明的化合物，此外，還可包含其它藥劑、載體、輔劑等。
通常，根據所需給藥方式，藥學上可接受的組合物將包含約1至約99重量％的本發(fā)明化合物(一種或多種)或其藥學上可接受的鹽，以及99至1重量％的適宜的藥用賦形劑。優(yōu)選組合物包含約5至75重量％的本發(fā)明化合物(一種或多種)或藥學上可接受的鹽，其余為適宜的藥用賦形劑。
優(yōu)選的給藥途徑是口服給藥，采用常規(guī)日劑量方案，該方案可根據疾病的嚴重程度進行調整。對于這種口服給藥，包含本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥學上可接受的組合物是通過加入通常采用的賦形劑形成的，所述賦形劑的實例例如為藥用級甘露醇、乳糖、淀粉、預明膠化淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯等。這種組合物可采用溶液劑、混懸劑、片劑、丸劑、膠囊、散劑、緩釋制劑等形式。
優(yōu)選該組合物為膠囊、囊形片劑或片劑，因而其還可包含稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉或其衍生物；潤滑劑如硬脂酸鎂等；和粘結劑如淀粉、金合歡膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素醚衍生物等。
本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽也可配制成栓劑，例如使用約0.5至約50％的活性成分分散于可在體內緩慢溶解的載體中，如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
可采用液體形式給藥的藥物組合物例如可通過溶解、分散等手段將本發(fā)明的化合物(一種或多種)(約0.5至約20％)或其藥學上可接受的鹽和選擇性存在的藥用輔劑溶解、分散于載體中，載體的實例為水、鹽水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，從而形成溶液劑或混懸劑。
如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物還可包含少量的輔助物質，如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧化劑等，例如檸檬酸、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羥基甲苯等。
該類劑型的實際制備方法是本領域的技術人員公知的或者顯而易見的，例如可參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。無論如何，按照本發(fā)明的技術，所使用的組合物將含有治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽，以用于治療通過抑制Xa因子而緩減的疾病。
本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療有效量進行給藥，所述的治療有效量將會受多種因素的影響而改變，這些因素包括采用的特定化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性及其作用時間長度，患者的年齡、體重、健康狀況、性別、飲食情況，給藥方式和時間，排泄速度，聯合用藥，特定疾病的嚴重程度及接受治療的對象。通常，治療有效的日劑量為約0.14mg至約14.3mg本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽/千克體重/天，優(yōu)選約0.7mg至約10mg/千克體重/天，首選約1.4mg至約7.2mg/kg體重/天。例如，對體重70kg的人來說，其劑量范圍為每天約10mg至約1.0g的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選約50至約700mg/天，首選約100至約500mg/天。
在該組化合物中，更優(yōu)選的化合物是選自于以下組中的化合物4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(氨基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)-乙基)苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；
4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-芐氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；以及4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺。
在發(fā)明簡述部分中定義的式(I)化合物中，還優(yōu)選的是以下組的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分別獨立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-；而R3是-C(NH)NH2。
在該組化合物中，更優(yōu)選的化合物是選自于以下組中的化合物4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-甲基哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；以及4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺。
在發(fā)明簡述部分中定義的式(I)化合物中，還優(yōu)選的是以下組的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分別獨立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；R3是-C(NH)NH2，而R8是氫。
在該組化合物中，更優(yōu)選的化合物是選自于以下組中的化合物4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(羧基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；
4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(乙氧基羰基)丙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-乙?；哙?4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；
4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；
4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙酰基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(芐基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(芐基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙?；?N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙?；?N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(芐基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(氨基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(甲氧基羰基)-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(氨基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羰基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；
4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
在發(fā)明簡述部分中定義的式(I)化合物中，還優(yōu)選的是以下組的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分別獨立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；R3是-C(NH)NH2，而R8是甲基。
在該組化合物中，更優(yōu)選的化合物是選自于以下組中的化合物4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
在發(fā)明簡述部分中定義的式(I)化合物中，還優(yōu)選的是以下組的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分別獨立地是0、1或2；n是1；R2是以下基團 而R3是-C(NH)NH2。
在該組化合物中，更優(yōu)選的化合物是選自于以下組中的化合物4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；
4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(羧甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；以及4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺。
在發(fā)明簡述部分中定義的式(I)化合物中，還優(yōu)選的是以下組的化合物，其中A是-O-；W是-O-或-S-；m分別獨立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；而R3是-C(NH)NH2。
在該組化合物中，更優(yōu)選的化合物是選自于以下組中的化合物4-(四氫吡喃-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(thian-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
在以上優(yōu)選的化合物中，最優(yōu)選的化合物是選自于以下組中的化合物4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(羧甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺。本發(fā)明化合物的制備為方便起見，以下對于本發(fā)明化合物制備的描述僅針對其中W為-N(R4)-的式(I)化合物。還應理解的是，在以下的描述中，在所述化學式上取代基和/或變化例(如R5或R6)的組合，僅在能夠產生穩(wěn)定化合物時，才是允許的。
式(D)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間體，并可如以下反應路線1中所述來制備，其中A是-O-或者-N(R7)-；m是0-4，而各R5分別獨立地是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或者二烷基氨基羰基；Boc是叔丁氧基羰基；而R7是氫、烷基、芳基或者芳烷基。
反應路線1 式(A)和式(B)的化合物可市售得到，或者可根據本領域技術人員已知的方法來制備。
通常情況下，式(D)的化合物是如下制備的首先在非質子性溶劑如二甲基甲酰胺中，用堿如氫化鈉在室溫下處理式(A)的化合物。反應混合物在室溫下攪拌1-4小時，優(yōu)選2小時。在反應混合物中添加式(B)的化合物，然后使所得的反應混合物在室溫下攪拌8-12小時。通過標準的分離技術如萃取、濃縮以及快速色譜純制，由反應混合物中分離式(C)的化合物。
所形成的式(C)化合物在標準的氫化條件(Pd/C)中還原，形成式(D)的化合物。
式(H)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間體，并可如以下反應路線2中所述來制備，其中m是0-4；而各R6分別是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基選擇性地被烷基、鹵素或烷氧基取代)。
反應路線2 式(E)和式(F)的化合物可市售得到，或者可根據本領域技術人員已知的方法來制備。
通常情況下，式(H)的化合物是如下制備的在標準的偶聯反應條件下，在極性溶劑如二氧六環(huán)中于催化劑如三苯基膦鈀存在下，用烷基錫如六甲基二錫處理式(E)的化合物。然后將式(F)的化合物在類似的條件下添加在反應混合物中。通過標準的分離技術如萃取、濃縮以及快速色譜純制，由反應混合物中分離式(G)的化合物。
式(G)的化合物用溴化劑如NBS在游離基引發(fā)劑如過氧化苯甲酰存在下于非質子性溶劑如四氯化碳中處理。所得溶液在回流下加熱約10-15小時，優(yōu)選約15小時。除去溶劑，然后通過快速色譜法分離式(H)的化合物。
式(M)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間體，并可如以下反應路線3中所述來制備，其中A是-O-或-N(R7)-；m是1-4；各R5分別是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；而R7是氫、烷基、芳基或芳烷基。
反應路線3 式(J)和式(K)的化合物可市售得到或者根據本領域技術人員已知的方法來制備。
通常情況下，式(M)的化合物按照類似于上述反應路線1中描述的式(D)化合物的方法制備。
式(Q)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間體，并可如以下反應路線4中所述來制備，其中m是1-4；各R6分別是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基選擇性地被烷基、鹵素、或烷氧基取代)；而R8獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基。
反應路線4 式(N)的化合物可市售得到，或者根據本領域技術人員已知的方法制備。
通常情況下，式(Q)的化合物如下制備式(N)的化合物首先在有機溶劑如二氯甲烷中用合適的Wittig試劑如(三苯基亞膦基)乙醛處理。反應混合物在回流下攪拌12-16小時，優(yōu)選約16小時。反應混合物冷卻，然后通過標準的分離技術由反應混合物中分離式(O)的化合物，所述分離技術例如是濃縮和快速色譜純制。
式(O)的化合物在有機溶劑如甲醇中選擇性地用螯合劑如CeCl3處理，反應混合物在0℃下攪拌30分鐘-1小時，優(yōu)選約1小時。添加還原劑如硼氫化鈉，所得混合物在0℃下再攪拌1小時。濃縮混合物，所得殘留物溶解在堿性水溶液如碳酸氫鈉水溶液中。通過萃取、濃縮和快速色譜純制由溶液中分離式(P)的化合物。
式(P)的化合物在室溫下用溴化劑如三苯基膦溴復合物處理。所得溶液在約50-60℃、優(yōu)選60℃下攪拌約30分鐘-1小時，優(yōu)選30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，然后濃縮。通過研磨、過濾和濃縮由反應混合物中分離式(Q)的化合物。
式(W)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間體，并可如以下反應路線5中所述來制備，其中R8獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基。
反應路線5 式(R)的化合物可市售得到或者根據本領域技術人員已知的方法制備。
通常情況下，式(W)的化合物如下制備首先在非質子性溶劑如二氯甲烷中用堿如氫化鈉處理式(R)的化合物。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘-1小時，優(yōu)選約30分鐘。添加提供保護基的試劑如4-甲氧基芐基氯，所得反應混合物在室溫下攪拌約8-20小時，優(yōu)選約16小時。混合物用水稀釋，然后通過萃取分離有機層。通過濃縮和快速色譜純制，由有機層中分離式(S)的化合物。
所形成的式(S)的化合物在有機溶劑如二甲基甲酰胺中用包含氰化物的試劑如Zn(CN)2處理，其中存在催化劑，如Pd(PPH3)4。所得反應混合物在約90℃下攪拌2-4小時，優(yōu)選約3小時，然后冷卻至室溫，并用堿性水溶液如50％ NH4OH稀釋。通過標準分離技術如萃取、濃縮和快速色譜純制由反應混合物中分離式(T)的化合物。
按照類似于上述式(N)化合物的方法處理式(T)的化合物，形成式(U)的化合物。式(U)的化合物按照類似于上述式(O)化合物的方法處理，形成式(V)的化合物。式(V)的化合物按照類似于上述式(P)化合物的方法進行處理，形成式(W)的化合物。
式(Y)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間體，并可如以下反應路線6中所述來制備，其中m是0-4；A是-O-或-N(R7)-；各R5分別是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；各R6分別是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基選擇性地被烷基、鹵素、或烷氧基取代)；Boc是叔丁氧基羰基；R7是氫、烷基、芳基或芳烷基；R8是氫、烷基、芳基或芳烷基；而R1是烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、芐基(其中苯基選擇性地被烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、氰基取代)。
反應路線6 式(X)的化合物可根據在此公開的方法制備或者根據本領域技術人員已知的方法制備。
通常情況下，由式(X)的化合物制備式(Y)的化合物是烷基化法。例如，式(Y)的化合物在非質子性溶劑如DMF中于堿如碳酸鉀存在下用合適的烷基化劑如溴乙酸甲酯處理。化合物在50-60℃、優(yōu)選約55℃下攪拌4-8小時，優(yōu)選約6小時。反應混合物冷卻至室溫，然后通過標準分離技術如萃取、濃縮和快速色譜純制，由反應混合物中分離式(Y)的化合物。
式(Yd)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間體，并可如以下反應路線6a中所述來制備，其中A是-O-或-N(R7)-；R7是氫、烷基、芳基或芳烷基；Boc是叔丁氧基羰基；PG是氮保護基如三氟甲基羰基；而R5是硝基或羧基。
反應路線6a 式(Ya)和(B)的化合物可市售得到，或者可根據本領域技術人員已知的方法制備。
通常情況下，式(Yd)的化合物如下制備首先在非質子性溶劑如二氯甲烷中于堿如三乙胺存在下在0℃-室溫之間的溫度、優(yōu)選0℃下用合適的保護基提供試劑如三氟乙酸酐處理式(Ya)的化合物。反應混合物在該溫度下攪拌2-4小時，優(yōu)選約3小時。反應混合物進行稀釋及中和，然后通過標準分離技術如萃取、濃縮和快速色譜純制，由反應混合物中分離式(Yb)的化合物。
式(Yb)的化合物在Mitsunobu反應條件下用式(B)的化合物處理，例如將DEAD在三苯基膦存在下滴加至式(Yb)和式(B)的化合物在極性溶劑如THF中的混合物內。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘-1小時，優(yōu)選約1小時。通過標準分離技術如濃縮和快速色譜純制由反應混合物中分離式(Yc)的化合物。
在堿性水解條件下，例如在極性溶劑如甲醇和水中用堿如碳酸鉀處理式(Yc)的化合物，溫度為室溫-100℃、優(yōu)選50℃，時間為1-20小時、優(yōu)選16小時，形成式(Yd)的化合物。
式(Yf)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間體，并可如以下反應路線6b中所述來制備，其中A是-O-或-N(R7)-；R5是烷氧基羰基；Boc是叔丁氧基羰基；而R7是羥基、烷基、芳基或芳烷基。
反應路線6b 式(Ye)和(B)的化合物可市售得到，或者可根據本領域技術人員已知的方法制備。
通常情況下，按照類似于上述式(Yc)化合物的方法，例如在Mitsunobu反應條件下，由式(Ye)的化合物和式(B)的化合物制備式(Yf)的化合物。
以下反應路線7描述了作為本發(fā)明化合物的式(Ie)化合物的制備，其中A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分別是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；R1是烷基羰基、烷氧基羰基、苯基羰基、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、單[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、單[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；蚨榛被酋；?；Boc是叔丁氧基羰基；OPMB是4-甲氧基芐基氧基；R7是氫、烷基、芳基或芳烷基；而R8是氫、烷基、芳基或芳烷基。
反應路線7 式(D)和(U)的化合物可根據在此公開的方法制備或者根據本領域技術人員已知的方法制備。
通常情況下，式(Ie)的化合物如下制備首先使式(D)的化合物在還原性胺化條件下反應，形成式(Z)的化合物。例如，將中等酸如乙酸添加至式(D)和式(Z)化合物在極性溶劑如甲醇中的混合物內。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘-1小時，優(yōu)選1小時，然后添加還原劑如NaCNBH3，并在室溫下攪拌反應混合物30分鐘-1小時，優(yōu)選1小時。反應混合物進行濃縮，然后用中等堿如碳酸氫鈉處理。通過標準分離技術如萃取、濃縮和快速色譜純制，由反應混合物中分離式(Z)的化合物。
式(Z)的化合物在非質子性溶劑如二氯甲烷中用?；瘎┤?-氯-4-氧代丁酸酯處理，其中存在堿如吡啶，溫度為0℃。所得溶液溫熱至室溫共30分鐘-1小時，優(yōu)選約30分鐘。然后由反應混合物中分離出式(AA)的化合物。
式(AA)的化合物溶解在無水醇、優(yōu)選乙醇中，然后在溶液中添加無水礦物酸如HCl，其時間應足以使酸在溶液中飽和，同時維持反應溫度為約-78℃。飽和完成后，密封反應容器，使反應混合物溫熱至室溫，然后攪拌12-24小時，優(yōu)選約16小時。真空除去溶劑，所得殘留物溶解在新制的無水醇、優(yōu)選乙醇中，然后在室溫-100℃的溫度下用無水氨(氣體)處理1-48小時，優(yōu)選60℃和2小時。通過標準分離技術如真空除去溶劑和高效液相色譜(HPLC)純制，由反應混合物中分離式(Ie)的化合物。在最后-步中，式(AA)化合物中任何經保護的氧或氮取代基可脫保護。
或者，式(D)的化合物可在標準的烷基化條件下與式(Q)的化合物反應，形成式(Z)化合物的相應類似物，其可按照類似于上述式(Z)化合物和式(AA)化合物的方法反應，形成本發(fā)明的化合物。
或者，式(D)的化合物可在標準的烷基化條件下與式(H)的化合物反應，形成式(Z)化合物的相應類似物，其可按照類似于上述式(Z)化合物和式(AA)化合物的方法反應，形成本發(fā)明的化合物。
或者，其中R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-(如式(Ie)化合物所述)的化合物，可在氫化條件(例如Pd/C)下反應，制得其中R2是-[C(R7)2]m-(飽和的)的式(I)化合物。
以下反應路線8描述了作為本發(fā)明化合物的式(If)化合物的制備，其中A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分別是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；R7是氫、烷基、芳基或芳烷基；而R8是氫、烷基、芳基或芳烷基。
反應路線8 式(Ie)的化合物可根據本發(fā)明公開的方法制備。
通常情況下，式(If)的化合物如下制備在堿性水解條件下處理式(Ie)的化合物，例如將LiOH添加在式(Ie)化合物在極性溶劑如乙醇/水中的溶液內，然后在室溫-100℃、優(yōu)選室溫的溫度下攪拌反應混合物2-4小時，優(yōu)選4小時。通過標準分離技術如添加酸中和混合物、濃縮和HPLC純制，由反應混合物中分離式(If)的混合物。
以下反應路線9描述了作為本發(fā)明化合物的式(Ig)化合物的制備7其中A是-O-或-N(R7)-；R1是烷基、烷基羰基、苯基亞烯基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基選擇性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、芐基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、單[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、單[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒒蛘叨榛被酋；?；m是0-4；各R5分別是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；各R7是氫、烷基、芳基或芳烷基；R8是氫、烷基、芳基或芳烷基；而R9分別是烷基或芳烷基。
反應路線9 式(If)的化合物是根據本發(fā)明公開的方法制備。
通常情況下，式(Ig)化合物是由式(If)化合物制得的，其中首先在極性溶劑如乙醇中，在堿如三乙胺存在下，用乙酰亞氨基酸(acetimidate)乙酯處理式(If)的化合物。反應混合物在室溫下攪拌2-4小時，優(yōu)選4小時。然后酸化并濃縮反應混合物，通過HPLC由濃縮物中分離式(Ig)的化合物。
以下反應路線10描述了作為本發(fā)明化合物的式(Ib)化合物的制備，其中A是-O-或-N(R7)-；R1是烷基、烷基羰基、苯基亞烯基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基選擇性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、芐基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、單[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、單[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、或者二烷基氨基磺酰基；m是0-4；各R5分別是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；各R7是氫、烷基、芳基或芳烷基；各R8是氫、烷基、芳基或芳烷基；而各R9分別是烷基或芳烷基。
反應路線10
式(Ia)的化合物是根據本發(fā)明公開的方法制備的。
通常情況下，式(Ib)的化合物是如下制備的在堿如三乙胺存在下，在極性溶劑如甲醇中用任選氮取代的氨基甲酸苯酯處理式(Ia)的化合物。反應混合物在室溫下攪拌2-4小時，優(yōu)選3小時，用中等酸酸化，然后在HPLC上純制，形成式(Ib)的化合物。
以下反應路線11描述了作為本發(fā)明化合物的式(Id)化合物的制備，其中A是-O-或-N(R7)-；R1是烷基、烷基羰基、苯基亞烯基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基選擇性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、芐基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、單[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、單[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、或者二烷基氨基磺酰基；m是0-4；各R5分別是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；各R7是氫、烷基、芳基或芳烷基；R8是氫、烷基、芳基或芳烷基；而各R9分別是烷基或芳烷基。
反應路線11 式(Ic)的化合物是根據本發(fā)明的方法制備的。
通常情況下，式(Id)的化合物是如下制備的在非質子性溶劑如乙腈中，用酰化劑如乙酰氯在室溫下處理式(Ic)的化合物。所得混合物在室溫下攪拌1-4小時，優(yōu)選2小時。在反應混合物中添加堿如LiOH水溶液，所得混合物在室溫下攪拌1-3小時，優(yōu)選2小時。反應混合物用酸中和，濃縮，然后通過HPLC純制，形成式(Id)的化合物。
在反應路線12中，描述了式(EE)化合物的制備，其是制備本發(fā)明化合物中的中間體，其中各R7獨立地是氫、烷基或芳烷基。
反應路線12 式(BB)的化合物可市售得到或者可根據本領域技術人員已知的方法制備。
通常情況下，式(EE)的化合物是如下制備的在堿如碳酸鉀存在下，在非質子性溶劑如二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中用提供保護基的試劑如芐基溴處理式(BB)的化合物。反應混合物在室溫-100℃之間的溫度、優(yōu)選60℃下加熱3-6小時，優(yōu)選4小時。通過標準分離技術如萃取、濃縮和重結晶，由反應混合物中分離式(CC)的化合物。
式(CC)的化合物然后用還原劑如氯化亞錫在還原條件下處理，形成式(DD)的化合物。
式(DD)的化合物在無水堿存在下于極性溶劑如丙酮中在氮氣氛下用?；瘎┤缏纫阴Ｂ忍幚恚纬墒?EE)的化合物。
在以下反應路線13中，描述了式(HH)化合物的制備，其是本發(fā)明化合物制備中的中間體，其中A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分別是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；而Boc是叔丁氧基羰基。
反應路線13 式(B)和式(FF)的化合物可市售得到或者可根據本領域技術人員已知的方法制備。
通常情況下，式(HH)的化合物是按照類似于上述式(D)化合物的方法制備的。
在以下反應路線14中，描述了作為本發(fā)明化合物的式(Ih)化合物的制備，其中A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分別是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；Boc是叔丁氧基羰基；而各R7分別是氫、烷基、芳基或芳烷基。
反應路線14 式(EE)和式(HH)的化合物可根據本發(fā)明中公開的方法制備或者可根據本領域技術人員已知的方法制備。
通常情況下，式(Ih)的化合物是如下制備的在堿如碳酸鉀以及碘化鈉存在下，在非質子性溶劑如二甲基甲酰胺中用式(EE)的化合物處理式(HH)的化合物。反應混合物加熱至約80℃共4-6小時、優(yōu)選5.5小時。使混合物冷卻，然后傾倒在冰水上。通過標準分離技術如萃取、濃縮、和快速色譜純制，由所得漿液中分離式(II)的化合物。
如此形成的式(II)化合物在類似于式(AA)化合物的條件下處理，形成相應的式(Ih)化合物。
在以下反應路線15中，描述了作為本發(fā)明化合物的式(Ii)化合物的制備，其中X是O或NH；A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分別是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；而各R7分別是氫、烷基、芳基或芳烷基。
反應路線15 式(Ih)的化合物是根據本發(fā)明中公開的方法制備的。
通常情況下，式(Ii)的化合物是按照類似于上述式(Ig)化合物的方法制備的。
在以下反應路線16中，描述了作為本發(fā)明化合物的式(Ij)化合物的制備，其中X是O或NH；A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分別是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；而各R7分別是氫、烷基、芳基或芳烷基。
反應路線16 式(Ii)的化合物是根據本發(fā)明中公開的方法制備的。
通常情況下，式(Ij)的化合物是通過標準的氫化條件制備的?；蛘撸娲脽o水氨(氣體)處理上述式(AA)或者式(II)的化合物，這些化合物可用式NH2OR9的化合物處理，形成其中R3為-C(NH)N(H)OR9的相應化合物。
包含烷氧基羰基的本發(fā)明化合物可由相應的活化酸如酰鹵通過本領域技術人員已知的方法制得。
包含氨基羰基、單烷基氨基羰基或者二烷基氨基羰基的本發(fā)明化合物也可在酸性條件下水解，制得包含-C(O)OH基團的相應本發(fā)明化合物。
包含羧基或者烷氧基羰基的本發(fā)明化合物也可在標準的酰胺化條件下酰胺化，形成包含氨基羰基、單烷基氨基羰基或者二烷基氨基羰基的相應本發(fā)明化合物。
包含硝基的本發(fā)明化合物可在標準條件下進行還原，形成相應包含氨基的本發(fā)明化合物，其還可用合適的烷基化劑或?；瘎┨幚?，得到包含單烷基氨基或二烷基氨基的相應本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的化合物也可進一步用合適的酰鹵、優(yōu)選酰氯或者用合適的酸酐或等價物處理，形成其中R3是-C(NH)N(H)C(O)R7而R7是氫、烷基、芳基或芳烷基的本發(fā)明化合物。
或者，本發(fā)明的化合物進-步用式Cl-C(O)-OR9的化合物或其官能等價物處理，產生其中R3是-C(NH)N(H)C(O)OR9的本發(fā)明化合物。
或者，本發(fā)明的化合物也可進一步在極性溶劑如二氯甲烷中于室溫下用式R9-S(O)2-咪唑的化合物(其中R9如發(fā)明簡述中所定義)處理，制得其中R3是-C(NH)N(H)S(O)2R9而R9如發(fā)明簡述中所定義的本發(fā)明化合物。
或者，本發(fā)明的化合物可在極性溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中于室溫下進-步用合適N-R7取代的氨基甲酸苯基酯處理6-24小時、優(yōu)選12小時，制得其中R3是-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7而R7如發(fā)明簡述中所定義的本發(fā)明化合物。
如上制得的以游離酸或堿的形式存在的本發(fā)明化合物都可通過用合適的無機或有機堿或酸處理而轉化為藥物學上可接受的鹽。如上制得的化合物的鹽可通過標準方法轉化為游離堿或酸。
*****以下具體的制備例和實施例是用于更好地實施本發(fā)明，而絕不是對本發(fā)明范圍的限制。
制備例1式(D)的化合物A、在室溫下將氫化鈉(2.2g)添加至4-羥基-N-(叔丁氧基羰基)哌啶(10.0g)在DMF中的溶液內。反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加4-氟-3-三氟甲基-1-硝基苯(5.3ml)，然后在室溫下攪拌反應混合物過夜。反應混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉水溶液和鹽酸水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮，然后在硅膠柱上進行純制(己烷/乙酸乙酯，梯度)，得到式(C)的化合物，4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-1-硝基苯，產率為80％。
B、按照類似的方法制備(C)的其他化合物。
C、4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-1-硝基苯溶解在甲醇中，其中存在Pd/C。溶液在50psi下氫化1小時，直至氫氣吸收完成。過濾出催化劑，濃縮濾液，得到4-[(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基]-3-三氟甲基苯胺，產率大于95％。
D、按照類似的方法可制備其他的式(D)化合物。
制備例2式(H)的化合物A、在氬氣氛圍下將3-溴苯腈(910mg)、Pd(Ph3P)4(290mg)、(Me3Sn)2(1.64g)和二氧六環(huán)(20ml)密封在壓力管中。在100-110℃下加熱該管3小時，同時進行攪拌，然后在80℃下再攪拌15小時。于氬氣下，在反應混合物中添加1-溴-3-甲基苯(940mg)、Pd(Ph3P)4(290mg)和二氧六環(huán)(5ml)。在135-140℃下加熱密封管2天，同時攪拌。過濾出催化劑，然后將濾液傾倒在水中，并用乙酸乙酯萃取(3次)。有機層用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，濃縮，然后在硅膠柱上純制(乙酸乙酯/己烷，1∶3)，得到0.64g的3-(3-氰基苯基)-1-甲基苯。
B、按照類似的方法制備其他的式(C)化合物。
C、使3-(3-氰基苯基)-1-甲基苯(0.73g)、NBS(0.712g)和過氧化苯甲酰(92mg)在四氯化碳中的混合物在回流下加熱15小時。除去溶劑后，粗產物在硅膠柱上進行分離(乙酸乙酯/己烷＝1∶3)，得到3-(3-氰基苯基)-1-(溴甲基)苯(0.6g)。
D、按照類似的方法制備其他的式(D)化合物。
制備例3式(M)的化合物A、在室溫下將氫化鈉(4.2g)添加至4-羥基-N-甲基哌啶(13.0g)在DMF中的溶液內。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在-10℃下添加4-氟-3-三氟甲基-1-硝基苯(22g)，并在室溫攪拌反應物過夜。反應混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮，然后在硅膠柱上純制(己烷/乙酸乙酯)。
B、按照類似的方法制備其他的式(L)化合物。
C、將4-(N-甲基哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-1-硝基苯溶解在甲醇中，其中存在Pd/C。溶液在50psi下氫化1小時，直至氫吸收完全。過濾出催化劑，然后濃縮濾液，得到4-(N-甲基哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基苯胺，產率大于95％。
D、按照類似的方法，可制備其他的式(M)化合物。
制備例4式(Q)的化合物A、在回流下攪拌3-氰基苯甲醛(2.0g)和(三苯基亞膦基)乙醛(5.0g)在100ml二氯甲烷中的混合物16小時。冷卻反應混合物，濃縮，然后在硅膠柱上純制(乙酸乙酯/己烷＝3∶7)，得到2.2g黃色油狀的3-氰基-1-(2-甲酰基乙烯基)苯。
B、按照類似的方法，制備其他的式(O)化合物。
C、將CeCl3(1.88g)添加至3-氰基-1-(2-甲?；蚁┗?苯(1g)在30ml甲醇中的溶液內，攪拌所得溶液30分鐘，然后冷卻至0℃。在該溶液中添加硼氫化鈉(0.29g)。所得溶液在0℃下攪拌1小時，然后濃縮。殘留物溶入100ml飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥有機層，濃縮，然后在硅膠柱上純制(乙酸乙酯/己烷，1∶4)，得到0.73g的3-氰基-(3-羥基丙-2-烯-1-基)苯。
D、按照與上述類似的方法，制備其他的式(P)化合物。
E、在0℃下將0.6g的溴添加至Ph3P(1.0g)在40ml MeCN中的溶液內，在0℃攪拌該混合物15分鐘，然后溫熱至室溫。在Br2PPh3的懸浮液中滴加3-氰基-(3-羥基丙-2-烯-1-基)苯(0.5g)在10ml MeCN中的溶液。所得溶液在60℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，然后濃縮。殘留物用10％的己烷乙酸乙酯溶液研磨。在硅膠墊上過濾混合物，然后濃縮濾液，得到0.71g黃色油狀的3-氰基-1-(3-溴丙-2-烯-1-基)苯。
F、按照與上述類似的方法，可制備其他的式(Q)化合物。
制備例5式(W)的化合物A、將氫化鈉(1.0g)添加至3-溴-6-羥基苯甲醛(5g)在100ml二氯甲烷中的溶液內，然后在室溫下攪拌30分鐘。在上述溶液內添加4-甲氧基芐基氯(4.29g)，并在室溫下繼續(xù)攪拌16小時。反應混合物用100ml水稀釋，含水層用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥有機層，濃縮，然后在硅膠柱上純制(乙酸乙酯/己烷，3∶7)，得到3-溴-6-((4-甲氧基芐基)氧基)苯甲醛(6.7g)，其為白色固體。
B、3-溴-6-((4-甲氧基芐基)氧基)苯甲醛(4g)、Zn(CN)2(1g)、和Pd(PPh3)4(4.32g)在40ml DMF中的混合物在90℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，然后用100ml的50％氨水稀釋。含水層用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥有機層，濃縮，然后在硅膠柱上純制(乙酸乙酯/己烷，1∶4)，得到2.8g的3-氰基-6-((4-甲氧基芐基)氧基)苯甲醛，其為黃色固體。
C、3-氰基-6-((4-甲氧基芐基)氧基)苯甲醛(2.8g)和(三苯基亞膦基)乙醛(3.5g)在40ml二氯甲烷中的混合物在回流下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫，濃縮，然后在硅膠柱上純制(乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷，1∶8∶3)，得到3-氰基-6-((4-甲氧基芐基)氧基)-1-(2-甲?；蚁┗?苯(2.8g)，其為黃色固體。
D、在0℃下將硼氫化鈉(0.29g)添加至3-氰基-6-((4-甲氧基芐基)氧基)-1-(2-甲?；蚁┗?苯(2.30g)在100ml二氯甲烷/甲醇/水(2∶7∶1)中的溶液內。所得溶液在0℃下攪拌1小時，然后濃縮。所得殘留物用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥有機層，濃縮，得到3-氰基-6-((4-甲氧基芐基)氧基)-1-(3-羥基丙-2-烯-1-基)苯(92.3g)，其為黃色固體。
E、將溴(1.5g)添加至Ph3P(2.4g)在30ml MeCN中的懸浮液內，混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后溫熱至室溫。在Br2PPh3的懸浮液中滴加3-氰基-6-((4-甲氧基芐基)氧基)-1-(3-羥基丙-2-烯-1-基)苯(2.3g)在20ml MeCN中的溶液。所得溶液在室溫下攪拌1小時，冷卻至室溫，然后濃縮。在硅膠柱上純制殘留物(乙酸乙酯/己烷，1∶9)，得到3-氰基-6-((4-甲氧基芐基)氧基)-1-(3-溴丙-2-烯-1-基)苯(0.81g)，其為黃色油狀物。
制備例6式(Y)的化合物A、將溴乙酸甲酯添加至4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(0.39g)和碳酸鉀(0.56g)在DMF中的溶液內。反應混合物在55℃下攪拌6小時。冷卻反應混合物，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取(3次)。濃縮有機層，在硅膠柱上純制，得到4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(0.15g)。
B、按照類似的方式，制備其他的式(Y)化合物。
制備例6a式(Yd)的化合物A、在0℃下將三乙胺(27ml)和三氟乙酸酐(10.9ml)添加至4-羥基-3-硝基苯胺(10.0g)在二氯甲烷(60ml)中的溶液內。在0℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水稀釋，酸化，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥，濃縮，然后在硅膠柱上純制(乙酸乙酯/己烷，1∶1)，得到4-羥基-3-硝基-N-(三氟甲基羰基)苯胺(10.0g)。
B、按照類似的方式，制備其他的式(Yb)化合物。
C、將DEAD(13.5ml)滴加至4-羥基-3-硝基-N-(三氟甲基羰基)苯胺(10.0g)、三苯基膦(22.1g)和4-羥基-N-(叔丁氧基羰基)哌啶(17.0g)在THF(30ml)中的溶液內。在室溫下攪拌反應混合物1小時，濃縮，然后在硅膠柱上純制(乙酸乙酯/己烷，梯度)，得到4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(三氟甲基羰基)苯胺。
D、按照類似的方式，制備其他的式(Yc)化合物。
E、將碳酸鉀(6.0g)添加至4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(三氟甲基羰基)苯胺在甲醇(150ml)和水(150ml)中的溶液內，然后加熱至50℃過夜。反應混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物干燥，濃縮，然后在硅膠柱上純制(乙酸乙酯/己烷)，得到4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基苯胺(11.0g)。
F、按照類似的方式，制備其他的式(Yd)化合物。
制備例6b式(Yf)的化合物A、在室溫下將DEAD(9.51g)滴加至4-羥基-2-(甲氧基羰基)苯胺(6.8g)、三苯基膦(14.2g)和4-羥基-N-(叔丁氧基羰基)哌啶(9.06g)在THF(200ml)中的溶液內。反應混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，然后重新溶解在醚中。醚層用0.5 N氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌。濃縮，在硅膠柱上純制(乙酸乙酯/己烷，梯度)，得到4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-2-(甲氧基羰基)苯胺(7.31g)。
B、按照類似的方式，制備其他的式(Yf)化合物。
制備例7式(EE)的化合物A、攪拌3-硝基-4-羥基苯腈(10g，61mmol)在40ml二甲基甲酰胺和100ml乙腈混合物中的溶液，同時添加無水碳酸鉀(10.1g，73.2mmol)和芐基溴(10.4g，61mmol)。反應混合物在60℃下加熱4小時。過濾反應物，固體用乙酸乙酯洗滌。濾液用水洗滌。有機層用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。固體用丙酮/己烷重結晶，得到14g(90％)的的3-硝基-4-(芐氧基)苯腈，其為白色固體。
B、攪拌3-硝基-4-(芐氧基)苯腈(14g，55mmol)在300ml乙酸乙酯中的溶液，同時添加氯化亞錫(61g，270mmol)。反應混合物在回流下攪拌總共5小時。使反應混合物冷卻，然后傾倒在包含68g碳酸氫鈉的冰水中。用celite過濾反應混合物。含水層用乙酸乙酯洗滌(2次)。合并的有機層用水(2次)和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到12.5g的產物。產物通過快速色譜在硅膠柱上純制，其中使用20、40和50％乙酸乙酯己烷溶液進行梯度洗脫，得到7.3g的3-氨基-4-(芐氧基)苯腈；NMR(CDCl3，TMS)δ5.16(s，2)，6.84(d，1)，6.91(s，1)，7.04(d，1)，7.43(m，5)ppm。
C、在氮氣下攪拌3-氨基-4-(芐氧基)苯腈(7g，31.2mmol)和無水碳酸鉀(8.6g，62.4mmol)在50ml丙酮中的漿液，同時分批添加氯乙酰氯(2.6ml，33mmol)。攪拌反應混合物過夜。將反應混合物傾倒在冰水中，用6 N乙酸中和該液體。過濾分離所得的固體，用水洗滌，然后減壓干燥，得到3-((氯甲基)羰基氨基)-4-(芐氧基)苯腈8.3g，其為白色固體；NMR(CDCl3，TMS)δ4.22(s，2)，5.23(s，2)，7.03(d，1)，7.43(m，7)，8.73(d，1)。
制備例8式(HH)的化合物A、攪拌經過新洗滌的氫化鈉(3g，75mmol)在二甲基甲酰胺(80ml)中的漿液，同時滴加N-(叔丁氧基羰基)-4-羥基哌啶(10g，50mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。略微加熱以引發(fā)反應，但反應物需要在冰浴中冷卻以控制反應速度。添加完成后約30分鐘，一次性添加固體的4-氟-1-硝基苯(7.4g，52mmol)。反應混合物攪拌3小時。將反應物傾倒在冰水中。所得液體的pH用1 N鹽酸調節(jié)至中性。過濾分離所得固體，用水洗滌，然后減壓干燥，得到16g的4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-1-硝基苯，NMR(CDCl3，TMS)δ1.45(s，9)，1.72(m，2)，1.98(m，2)，3.38(m，2)，3.68(m，2)，4.62(m，1)，6.98(m，2)，8.19(m，2)。
B、按照類似的方式，制備其他的式(GG)化合物。
C、4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-1-硝基苯(15.1g，46.8mmol)在無水乙醇(500ml)和甲醇(200ml)中的漿液用氮氣沖洗，用10％鈀/炭(1.2g，50重量％水)處理，然后放置在Parr氫化器中，其中氫氣壓力為43psi。過濾除去催化劑。減壓除去溶劑，在干燥后得到固體。在硅膠上進行快速色譜純制，其中使用50-85％乙酸乙酯己烷溶液進行梯度洗脫，得到11.7g的4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基苯胺，NMR(CDCl3，TMS)δ1.45(s，9)，1.7(m，2)，1.86(m，2)，3.25(m，2)，3.68(m，2)，4.25(m，1)，6.63(m，2)，6.76(m，2)。
D、按照類似的方式，制備其他的式(HH)化合物。
實施例1式(Ie)的化合物A、將乙酸(0.73g)添加至4-[(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基]-3-三氟甲基-苯胺(4.9g)和3-氰基-6-((4-甲氧基芐基)氧基)-1-(2-甲?；蚁┗?苯(4g)在甲醇(80ml)中的混合物內。所得溶液在室溫下攪拌15分鐘，然后添加NaCNBH3。所得溶液在室溫下攪拌1小時，然后濃縮。殘留物溶解在100ml碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取(3次)。有機層干燥、濃縮并在硅膠柱上純制(乙酸乙酯/己烷，3∶7)，得到5.7g的4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-((4-甲氧基芐基)氧基-3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺，其為黃色油狀物。
B、按照類似的方法，制備其他的式(Z)化合物。
C、在0℃下將4-氯-4-氧代丁酸乙酯(0.43g)和吡啶(1ml)添加至4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-((4-甲氧基芐基)氧基-3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(1.39g)在20ml二氯甲烷中的溶液內。所得溶液溫熱至室溫30分鐘，然后用100ml二氯甲烷稀釋。有機層用飽和硫酸銅溶液洗滌，干燥，然后濃縮，得到4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-((4-甲氧基芐基)氧基-3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺，其為藍色固體。
D、按照類似的方法，制備其他的式(AA)化合物。
E、在-78℃下向4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-((4-甲氧基芐基)氧基-3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(5.2g)在80ml乙醇中的溶液內吹入氯化氫氣體，直至溶液飽和。使溶液溫熱至室溫，然后攪拌16小時。減壓除去溶劑，并將殘留物溶解在80ml乙醇中。在-78℃下向溶液中吹入氨氣4小時。所得溶液在60℃下攪拌1.5小時，然后濃縮。所得殘留物在HPLC上分離(MeCN/H2O，梯度)，濃縮后得到4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-(羥基)-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
F、按照類似的方法，制備其他的式(Ie)化合物。
實施例2式(If)的化合物A、在室溫下將氫氧化鋰(0.56g)添加至4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-(羥基)-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(2.0g)在100ml乙醇/水(50/50)中的溶液內，并在室溫下攪拌所得溶液4小時。反應混合物用三氟乙酸酸化，濃縮，在HPLC上分離(CH3CN/H2O，梯度)，然后凍干，得到4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-(羥基)-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
B、按照類似的方法，制備其他的式(If)化合物。
實施例3式(Ig)的化合物A、將三乙胺添加至4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-(羥基)-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(2.5g)和乙酰亞氨基酸乙酯(2g)在乙醇(100ml)中的溶液內，并在室溫下攪拌所得溶液4小時。溶液用三氟乙酸酸化，濃縮，在HPLC上分離(CH3CN/H2O，梯度)，然后凍干，得到4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-(羥基)-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
B、按照類似的方法，制備其他的式(Ig)化合物。
實施例4式(Ib)的化合物A、將氨基甲酸苯酯(37mg)和三乙胺(0.073ml)添加至4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(75mg)在甲醇中的溶液內。反應混合物在室溫下攪拌3小時，用三氟乙酸酸化，然后在HPLC上分離(10-40％乙腈水溶液，其中含有0.1％三氟乙酸)。收集相應的峰，然后凍干，得到4-(N′-(氨基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
B、按照類似的方法，制備其他的式(Ib)化合物。
實施例5式(Id)的化合物A、在室溫下將乙酰氯(500mg)和三乙胺(1.28g)添加至4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(400mg)在100ml CH3CN中的溶液內。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在反應混合物中添加氫氧化鋰(500mg)在水(1.0ml)中的溶液，并在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。反應混合物用三氟乙酸酸化，濃縮，在HPLC上分離(CH3CN/H2O，梯度)，然后凍干，得到4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
B、按照類似的方法，制備其他的式(Id)化合物。
實施例6式(Ih)的化合物A、4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基苯胺(0.6g，2.0mmol)在二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液用無水碳酸鉀(0.56g，4.1mmol)、碘化鈉(0.61g，4.1mmol)和3-((氯甲基)羰基氨基)-4-(芐氧基)苯腈(0.65g，4.1mmol)處理，然后在80℃下加熱5.5小時。使反應混合物冷卻，然后傾倒在冰水中。漿液用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有機層用水(2次)和鹽水洗滌，干燥并濃縮。在硅膠上進行快速色譜純制，其中使用20-50％的乙酸乙酯己烷溶液進行梯度洗脫，濃縮后得到1g的4-(N″-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-芐氧基-3-氰基苯基)氨基羰基)甲基苯胺，NMR(CDCl3，TMS)δ1.45(s，9)，1.66(m，2)，1.82(m，2)，3.25(m，2)，3.68(m，2)，3.82(d，2)，4.25(m，1)，4.35(m，1)，5.02(s，2)，6.53(m，2)，6.8(m，2)，6.9(d，1)，7.12(m，2)，7.28(m，4)，8.02(s，1)，9.58(s，1)。
B、按照類似的方法，制備其他的式(Il)化合物。
C、將4-(N″-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-芐氧基-3-氰基苯基)氨基羰基)甲基苯胺(1g，1.8mmol)在無水乙醇(120ml)和二氯甲烷(20ml)中的溶液放置在氮氣中，在干冰/2-丙醇浴中冷卻，然后用氯化氫氣體處理，直至得到飽和溶液。用塞子密封燒瓶，然后過夜溫熱至室溫。減壓除去溶劑。殘留物溶解在無水乙醇中，用氨氣處理，然后在回流下加熱4小時。減壓除去溶劑。在制備性HPLC上進行純制，其中使用15-55％的乙腈(0.1％三氟乙酸)在水(0.1％三氟乙酸)中的溶液進行梯度洗脫，得到約0.3g的4-(哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-芐氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺，NMR(DMSO，TMS)δ1.76(m，2H)，1.95(m，2H)，3.05(m，2H)，3.22(m，2H)，3.82(s，2H)，4.41(m，1H)，5.22(s，2H)，6.53(d，2H)，6.82(d，2H)，7.1(m，2H)，7.32(m，5H)，7.52(m，1H)，8.60(s，1H)，9.02(s，1H)，9.21(s，1H)。
D、按照類似的方法，制備其他的式(Ih)化合物。
實施例7式(Ii)的化合物A、4-(哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-芐氧基-3-氰基苯基)氨基羰基)-甲基苯胺(0.3g，6.3mmol)在乙醇(100ml)和三乙胺(5ml)中的溶液用鹽酸乙酰亞氨基乙酯(2g，16mmol)處理，然后在室溫下攪拌過夜。反應通過HPLC監(jiān)測(15-55％梯度的乙腈(0.1％三氟乙酸)和水(0.1％三氟乙酸))。減壓除去溶劑。添加甲醇，然后除去，得到式(Ii)化合物4-(N″-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-芐氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺和4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-芐氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺的混合物。
B、按照類似的方法，制備其他的式(Ii)化合物。
實施例8式(Ij)的化合物A、向式(Ii)化合物4-(N″-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-芐氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺和4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-芐氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺的混合物(0.3g，5.8mmol)在無水乙醇(100ml)和乙酸(5ml)混合物中的溶液內充入氮氣，然后用10％鈀/炭(0.3g，50重量％水)處理。反應物放置在43psi氫氣壓力的Parr氫化器中約2小時。過濾除去催化劑，然后減壓除去溶劑。在制備性HPLC上進行純制，其中使用15-55％梯度的乙腈(0.1％三氟乙酸)和水(0.1％三氟乙酸)，得到其中X是NH的式(Ij)化合物，即、4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺，NMR(DMSO，TMS)δ1.68(m，2)，1.95(m，2)，2.23(s，3)，3.5(m，2)，3.72(m，2)，3.82(s，2)，4.41(m，1)，6.57(d，2)，6.82(d，2)，7.02(d，1)，7.38(d，1)，8.56(s，1)，8.60(s，1)，8.8(m，2)，9.12(s，3)，9.21(s，1)，11.3(m，1)ppm，分析(C22H28N6O3-H2O-3.5C2HF3O2)，以及0.04g其中X是O的式(Ij)化合物，即、4-(N″-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺，NMR(DMSO，TMS)δ1.48(m，2)，1.82(m，2)，2.01(s，3)，3.2(m，2)，3.65(m，4)，4.38(m，1)，6.57(d，2)，6.82(d，2)，7.02(d，1)，7.38(d，1)，8.60(m，4)，9.1(s，3)，9.42(s，1)，9.21(s，1)，11.2(s，1)ppm，分析(C22H27N5O4-1.5H2O-2.1C2HF3O2)。
B、按照類似的方法，制備其他的式(Ij)化合物。
實施例9按照類似于上述實施例1-8的方法，制備以下的本發(fā)明化合物4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(氨基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)-乙基)苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；
4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-芐氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；
4-(N′-甲基哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(羧甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(乙氧基羰基)丙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-乙酰基哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙?；?N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(芐基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(芐基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙?；?N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙?；?N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；
4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(芐基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(氨基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(甲氧基羰基)-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(氨基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羰基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；
4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(羧甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；
4-(四氫吡喃-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(thian-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
實施例10本實施例說明代表性口服藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
A、成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 20.0％乳糖79.5％硬脂酸鎂 0.5％將上述成分混合，并充入硬殼明膠膠囊中，每一粒膠囊包含100mg，每一粒膠囊大約是一天的總劑量。
B、成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 20.0％硬脂酸鎂 0.9％淀粉8.6％乳糖69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％
將除硬脂酸鎂外的其它成分混合，用水作制粒液體進行制粒。然后將其干燥，再與硬脂酸鎂混合，用適宜的壓片機形成片劑。
C、成分本發(fā)明的化合物0.1g丙二醇20.0g聚乙二醇400 20.0gPolysorbate 801.0g水至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于丙二醇、乙二醇400和Polysorbate 80中。然后在攪拌下加入足量的水，得到100mL的溶液，將其過濾，裝瓶。
D、成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物20.0％花生油78.0％司盤602.0％將上述成分熔化，混合，然后裝入軟彈性膠囊中。
E、成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物1.0％甲基纖維素或 2.0％羧甲基纖維素0.9％鹽水至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于纖維素/生理鹽水溶液中，過濾，裝瓶備用。
實施例11本實施例說明代表性非胃腸道給藥的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
成分本發(fā)明的化合物0.02g丙二醇20.0g聚乙二醇400 20.0gPolysorbate 801.0g0.9％鹽水溶液至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和Polysorbate 80中。然后在攪拌下加入足量的0.9％鹽水溶液，得到100mL的靜脈內溶液，將其通過0.2μ的膜過濾材料過濾，在無菌條件下包裝。
實施例12本實施例說明代表性栓劑形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％在蒸汽浴中，將各種成分熔化在一起并混合，然后倒入包含2.5g總重量的模子中。
實施例13本實施例說明代表性吹入劑形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
成分 ％wt./wt.
微粉化的本發(fā)明化合物1.0％微粉化的乳糖99.0％將兩種成分磨碎，混合，包裝在備有劑量泵的吹入器中。
實施例14本實施例說明代表性噴霧劑形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物0.005％水89.995％乙醇 10.000％將本發(fā)明的化合物溶解于乙醇中，摻入水。然后將制劑包裝在備有劑量泵的噴霧器中。
實施例15本實施例說明代表性氣霧劑形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 0.10％拋射劑11/12 98.90％油酸1.00％將本發(fā)明的化合物分散于油酸和拋射劑中。然后將形成的混合物倒入備有計量閥的氣霧劑容器中。
實施例16(對因子Xa和凝血酶的體外實驗)該實驗說明了本發(fā)明的化合物對因子Xa、凝血酶和組織纖溶酶原激活物的活性。該活性是由酶使肽對硝基酰苯胺裂解的初始速度確定的。裂解產物對硝基苯胺在405nm處吸收，其摩爾消光系數為9920M-1cm-1。試劑和溶液二甲亞砜(DMSO)(Baker分析級)。實驗緩沖液50mM TrisHCl，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，和0.1％聚乙二醇6000，pH7.5。酶(Enzyme Research Lab.)1、人因子Xa儲液0.281mg/mL在實驗緩沖液中，在-80℃下貯藏(工作液(2×)106mg/mL或2nM在實驗緩沖液中，使用前制備)。
2、人凝血酶儲液由供應商限定濃度，在-80℃下貯藏(工作液(2×)1200ng/mL或32nM在實驗緩沖液中，使用前制備)。
3、人組織纖溶酶原激活物(tPA)(Two chains，Sigma或AmericanDiagnostica Inc.)儲液用供應商限定濃度，在-80℃下貯藏(工作液(2×)1361ng/mL或20nM在實驗緩沖液中，使用前制備)。顯色底物(Pharmacia Hepar Inc.)1、S2222(FXa實驗)儲液6mM在去離子水中，在4℃下貯藏(工作液(4×)656μM在實驗緩沖液中)。
2、S2302(凝血酶實驗)儲液10mM在去離子水中，在4℃下貯藏(工作液(4×)1200μM在實驗緩沖液中)。
3、S2288(tPA實驗)儲液10mM在去離子水中，在4℃下貯藏(工作液(4×)1484μM在實驗緩沖液中(對于Sigma tPA)，或1120μM(對于American Diagnostica tPA))。標準抑制劑化合物儲液5mM在DMSO中，在-20℃下貯藏。被測化合物(本發(fā)明的化合物)儲液10mM在DMSO中，在-20℃下貯藏。實驗過程；實驗是在總體積為200μL的96孔微量滴定板中進行。實驗組分的最后濃度為50mM TrisHCl、150mM NaCl、2.5mM CaCl2、0.1％聚乙二醇6000，pH7.5，不存在或者以下述濃度存在標準抑制劑或被測化合物及酶和底物(1)1nM因子Xa(對于具有低皮摩爾濃度范圍的KiXa的化合物，為0.1nM或0.2nM因子Xa)和164μM S2222；(2)16nM凝血酶和300μM S2302；及(3)10nM tPA和371μm或280μM S2228。在本實驗中，在1-3稀釋液中標準抑制劑化合物的濃度為5μM-0.021μM。在本實驗中，在1-3稀釋液中被測化合物的濃度通常為10μM-0.041μM。對于強效力被測化合物，在因子Xa實驗中采用的濃度須進一步稀釋100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.041nM)。在本實驗的實驗條件下，采用的所有底物濃度等于其Km值。實驗在室溫下進行。
實驗的第一步是用DMSO制備10mM被測化合物的儲液(對于因子Xa實驗，應將強效力化合物10mM的儲液進一步稀釋至0.1-0.01μM)，隨后，在96深孔板中按照如下所述采用Biomek 1000對10mM的儲液進行一系列的稀釋，制備被測化合物工作液(4×)(a)分兩步將10mM儲液進行1至250稀釋1至100和1至2.5，在實驗緩沖液中制得40μM的工作液；(b)制備另外五份40μM溶液的系列稀釋液(1∶3)(各濃度下各600μl)?？偣擦菹♂尩谋粶y化合物溶液用于本實驗中。按照如上所述對被測化合物相同的稀釋步驟，制備標準抑制劑化合物(5mM儲液)或DMSO(對照)。
實驗的第二步是用Biomek將50μl的被測化合物工作液(4×)(40μM-0.164μM)分配于微量滴定板上，同樣的過程重復進行一次。用Biomek向該溶液中加入100μl的酶工作液(2×)。將形成的溶液在室溫下培養(yǎng)10分鐘。
用Biomek向該溶液中加入50μl的底物工作液(4×)。
在室溫下，在THERMOmax板計數器中，以10秒為間隔測量在405nm處的酶動力學，共測量5分鐘。當在因子Xa實驗中需要較低濃度的因子Xa時，在室溫下酶動力學檢測15分鐘(0.2nM因子Xa)或30分鐘(0.1nM因子Xa)。計算被測化合物的Ki值以頭兩分鐘的讀數值為基礎計算酶速率，單位為mOD/min。采用EXCEL的擴展頁(spread-sheet)，通過擬合數據成對數-對數方程(線性)或Morrison方程(非線性)確定IC50值。然后，將IC50值除以2得到Ki值。并從Morrison方程常規(guī)計算3nM外的Ki值(因子Xa)。
本發(fā)明的化合物在該實驗中進行測試的結果表明，其具有抑制人因子Xa和人凝血酶的選擇能力。
實施例17(人凝血酶原酶的體外實驗)該實驗說明本發(fā)明化合物抑制凝血酶原酶的能力。凝血酶原酶(PTase)可催化激活凝血酶原產生片斷1.2加上凝血酶，其中強凝血酶(meizothrombin)作為中間體。該實驗是一個終點實驗。由凝血酶(反應產物之一)的活性或由形成的凝血酶的數量/基于凝血酶標準曲線的時間(nM對mOD/min)測量凝血酶原酶的活性。為確定本發(fā)明化合物的IC50值(PTase)，PTase活性用凝血酶活性表示(mOD/min)。材料酶
1、人因子Va(Haematologic Technologies Inc.，Cat# HCVA-0110)工作液1.0mg/mL在50％甘油中，2mM CaCl2，在-20℃下貯藏。
2、人因子Xa(Enzyme Res.Lab.，Cat# HFXa1011)工作液0.281mg/mL在實驗緩沖液(無BSA)中，在-80℃下貯藏。
3、人凝血酶原(FII)(Enzyme Res.Lab.，Cat# HP1002)工作液在實驗緩沖液(無BSA)中稀釋FII至4.85mg/mL，在-80℃下貯藏。磷脂(PCPS)泡囊PCPS泡囊(80％PC，20％PS)按照下述方法的改進方法制備Barenholz等，Biochemistry(1977)，第16卷，2806-2810頁。磷脂酰絲氨酸(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 840032)10mg/mL在氯仿中，從腦純化得到，在氮氣或氬氣及-20℃下貯藏。磷脂酰膽堿(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 850457)50mg/mL在氯仿中，合成16∶0-18∶1棕櫚酰-油酰，在氮氣或氬氣及-20℃下貯藏。
Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.，Cat# 238L，50μmol，在室溫下貯藏)工作液溶解50μmol于10mL dH2O中。BAS(Sigma Chem Co.，Cat#A-7888，Fraction V，RIA級)。實驗緩沖液50mM TrisHCl，pH7.5，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％聚乙二醇6000(BDH)，0.05％ BSA(Sigma，Fr.V，RIA級)。對于單板實驗，制備下述工作液1、凝血酶原酶復合物(a)100μM PCPS(27.5μl的儲液(4.36mM)，用實驗緩沖液稀釋至最終1200μl。
(b)25nM人因子Xa5.08μl的Va儲液(1mg/ml)用實驗緩沖液稀釋至最終1200μl。
(c)5pM的人因子Xa用實驗緩沖液稀釋因子Xa儲液(0.281mg/mL)1∶1,220,000。制備至少1200μl。
按照PCPS、Va和Xa的順序合并等體積(1100μl)的每一種組分。立即使用或貯藏在冰中(使用前升溫至在室溫)。
2、6μM人凝血酶原(FII)用實驗緩沖液稀釋124μL FII儲液(4.85mg/mL)至最終1400μL。
3、20mM EDTA/實驗緩沖液0.8mL的0.5M EDTA(pH8.5)加上19.2mL實驗緩沖液。
4、0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA緩沖液0.44mL的SPTH儲液(5mM)加上10.56mL的20mM EDTA/實驗緩沖液。
5、被測化合物(本發(fā)明的化合物)從10mM儲液(DMSO)制備工作液(5×)，制備一系列1∶3的稀釋液。
在6種濃度下重復對化合物進行實驗。實驗條件和過程凝血酶原酶反應在包含PTase(20μM PCPS，5nM hFVa和1pMhFXa)、1.2μM人因子II及各種濃度被測化合物(5μM-0.021μM或更低濃度范圍)的最終50μl的混合物中進行。加入PTase開始反應，在室溫下溫育6分鐘。加入EDTA/緩沖液至最終10mM使反應停止。然后，在室溫下，在THEROmax微量滴定計數器中，在作為底物的0.1mMSpectrozyme-TH存在下，在405nm處測量凝血酶(產物)的活性，測量5分鐘(以10秒為間隔)。反應是在96孔的微量滴定板中進行的。
在實驗的第一步中，將10μl的稀釋后的被測化合物(5×)或緩沖液加入板中，重復操作一次。然后，將10μl的凝血酶原(hFII)(5×)加入每一個孔中。以后，將30μl的PTase加至每一個孔中，混合約30秒。然后，將滴定板在室溫下培養(yǎng)6分鐘。
第二步，將50μl的20mM EDTA(在實驗緩沖液中)加入每一個孔中以使反應停止。將形成的溶液混合約10秒。再向每一個孔中加入100μl的0.2mM的Spectrozyme。然后，在Molecular Devices微量滴定板計數器中，以10秒為間隔，在405nm處測量凝血酶的反應速率，測量5分鐘。計算凝血酶反應速率以mOD/min表示，使用來自5分鐘反應的OD讀數。采對數-對數曲線擬合程序計算IC50值。
本發(fā)明的化合物進行該實驗時，表明其具有抑制凝血酶原酶的能力。
實施例18(體內實驗)下述實驗說明本發(fā)明化合物作為抗凝劑的能力。
將雄性大鼠(250-330g)用戊巴比妥鈉麻醉(90mg/kg，i.p.)，準備進行手術。在大鼠的左頸動脈中插管以測量血壓，并且取血樣檢測凝塊變化(凝血酶原時間(PT)和激活部分促凝血酶原激酶時間(aPTT))。在其尾靜脈中插管以給藥被測化合物(即本發(fā)明的化合物和標準樣)，并且進行促凝血酶原激酶輸液。經正中切口開腹，將距腎靜脈2-3cm距離的腹大動脈剝離。所有在該腹大動脈上2-3cm段的靜脈分支進行結扎。完成手術后，在實驗之前將大鼠穩(wěn)定化。被測化合物以靜脈內快速濃注法給藥(t＝0)。3分鐘以后(t＝3)，開始5分鐘的促凝血酶原激酶輸液。在兩分鐘輸液后(t＝5)，將腹大動脈在近端和遠端結扎。將血管放置60分鐘，此后從大鼠上切除，將其切開，小心除去血塊(如果存在的活)，稱重。對結果的統計分析使用Wilcoxin配對排列檢驗法進行。
本發(fā)明的化合物當進行該實驗時，顯示出抑制血液凝集的能力。
******以上參考具體的實施方案對本發(fā)明進行了詳細描述，但本領域的技術人員可以理解，在不背離本發(fā)明的精神實質和范圍下可以進行各種變化，采用各種等同替換。此外，可以做出各種改進以適應目標特定的情形、材料、事物組成、過程、加工步驟。所有這些改進也均在本發(fā)明權利要求的保護范圍之內。
權利要求
1.單個立體異構體或其混合物形式的以下式的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中A是-O-或-N(R7)-；W是-N(R4)-、-S-或-O-；m分別獨立地是0、1、2、3或4；n是0或1；R1是氫、烷基、烷基羰基、苯基亞烯基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基選擇性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、芐基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、單[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、單[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、或者二烷基氨基磺?；籖2是-[C(R7)2)m-、-[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-、或-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；或者R2是 R3是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R4是氫、烷基、烷基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺?；?、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、或者-C(NH)CH3；各R5獨立地是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或者二烷基氨基羰基；R6是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基任選被烷基、鹵素或烷氧基取代)；各R7和R8獨立地是氫、烷基、芳基、或芳烷基；以及各R9分別是烷基或芳烷基。
2.如權利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分別獨立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-；以及R3是-C(NH)NH2。
3.如權利要求2所述的化合物，其選自于以下組中4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(氨基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-(N-′(3-脒基苯基)氨基羰基)-乙基)苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-芐氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；以及4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羥基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺。
4.如權利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分別獨立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-；以及R3是-C(NH)NH2。
5.如權利要求4所述的化合物，其選自于以下組中4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-甲基哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；以及4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺。
6.如權利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分別獨立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；R3是-C(NH)NH2，以及R8是氫。
7.如權利要求6所述的化合物，其選自于以下組中4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(羧基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(乙氧基羰基)丙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-乙?；哙?4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙?；?N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(芐基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(芐基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙酰基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙?；?N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(芐基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(氨基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(甲氧基羰基)-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(氨基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
8.如權利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分別獨立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；R3是-C(NH)NH2，以及R8是甲基。
9.如權利要求8所述的化合物，其選自于以下組中4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙?；?哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-芐氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
10.如權利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分別獨立地是0、1或2；n是1；R2是以下基團 R3是-C(NH)NH2。
11.如權利要求10所述的化合物，其選自于以下組中4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(羧甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺；以及4-(N′-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)-N-(3-(3-脒基苯基)芐基)苯胺。
12.如權利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-O-或-S-；m分別獨立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；以及R3是-C(NH)NH2。
13.如權利要求12所述的化合物，其選自于以下組中4-(四氫吡喃-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(thian-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羥基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
14.用于治療患有以血栓形成活性為特征的疾病的人的藥物組合物，該組合物含有治療有效量的單個立體異構體或其混合物形式的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥用賦形劑 其中A是-O-或-N(R7)-；W是-N(R4)-、-S-或-O-；m分別獨立地是0、1、2、3或4；n是0或1；R1是氫、烷基、烷基羰基、苯基亞烯基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基選擇性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、芐基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、單[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、單[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、或者二烷基氨基磺酰基；R2是-[C(R7)2)m-、-[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-、或-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；或者R2是 R3是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R4是氫、烷基、烷基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺?；⑼檠趸驶?、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、或者-C(NH)CH3；各R5獨立地是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或者二烷基氨基羰基；R6是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基任選被烷基、鹵素或烷氧基取代)；各R7和R8獨立地是氫、烷基、芳基、或芳烷基；以及各R9分別是烷基或芳烷基。
15.治療患有以血栓形成活性為特征的疾病的人的方法，該方法包括向需要治療的病人給藥治療有效量的單個立體異構體或其混合物形式的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中A是-O-或-N(R7)-；W是-N(R4)-、-S-或-O-；m分別獨立地是0、1、2、3或4；n是0或1；R1是氫、烷基、烷基羰基、苯基亞烯基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基選擇性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、芐基(其中苯基任選被以下基團取代烷基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、單[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、單[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒒蛘叨榛被酋；籖2是-[C(R7)2)m-、-[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-、或-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；或者R2是 R3是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R4是氫、烷基、烷基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、或者-C(NH)CH3；各R5獨立地是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或者二烷基氨基羰基；R6是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基任選被烷基、鹵素或烷氧基取代)；各R7和R8獨立地是氫、烷基、芳基、或芳烷基；以及各R9分別是烷基或芳烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的苯胺衍生物,其中A、W、m、n、R
文檔編號C07D335/02GK1367777SQ00811086
公開日2002年9月4日 申請日期2000年7月27日 優(yōu)先權日1999年7月30日
發(fā)明者威廉·J·吉爾福德, 史蒂文·T·薩卡塔, 肯尼思·J·肖, 武尚, 許威, 趙祖春 申請人:伯萊克斯實驗室公司