專利名稱：異平面載藥微針陣列的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)療器材技術(shù)領(lǐng)域的方法，具體是一種異平面載藥微針陣列 的制備方法。
背景技術(shù)：
微針是直徑為幾十微米，長(zhǎng)度在100微米以上的針狀結(jié)構(gòu)。微針在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域 有廣泛的應(yīng)用。采用微針陣列給藥或采樣，不僅具有微量、無痛的特點(diǎn)，而且可以使生化檢 驗(yàn)的精度、可靠性和效率大幅度提高。載藥微針是指在實(shí)心微針表面包裹一層藥物，再將微針刺入皮膚使其持續(xù)釋藥的 微針給藥技術(shù)，是目前微針給藥研究的重點(diǎn)。它具有制造容易(本質(zhì)上還是實(shí)心微針)，而 且藥物包裹于緩釋材料后給藥還具有緩釋給藥的優(yōu)勢(shì)。經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，2005年Yu Xie等人在Nanomedicine (納米醫(yī)學(xué)) (P184-190)發(fā)表了 “Controlled transdermal delivery of model drug compounds by MEMS microneedle array”(“模型藥物化合物借助微機(jī)電系統(tǒng)微針陣列的可控經(jīng)皮傳輸”)。 該方法利用光刻，薄膜沉積和反應(yīng)離子刻蝕技術(shù)制作出了硅載藥微針，并在微針的表面進(jìn) 行了載藥。該方法的不足在于一方面微針的傾角和高度可調(diào)范圍不夠大，另一方面制作微 針的材料單一。2008 年英國(guó) Bath 大學(xué)的 Adam Davidson、牛津大學(xué)的 Barrak Al-Qallaf 以及拉夫堡大學(xué)的 Diganta Bhusan Das 在 Chemical Engineering Research and Design(化學(xué)工程研究和設(shè)計(jì))(P1196-1206)發(fā)表了 “Transdermal drug delivery by coated microneedles :Geometry effects on effective skin thickness and drug permeability"( “載藥微針經(jīng)皮給藥幾何結(jié)構(gòu)對(duì)有效皮膚厚度和藥物滲透性的影響”)。 他們聯(lián)合開展了載藥微針的經(jīng)皮給藥研究，模擬了微針幾何結(jié)構(gòu)對(duì)藥物滲透性能的影響， 經(jīng)過計(jì)算得出微針的刺入深度是決定藥物滲透性最重要的參數(shù)。檢索中還發(fā)現(xiàn)，佐治亞理工學(xué)院Harvinder S. Gill等人在Pharmaceutical Research ( M 藥 fF % ) (P1369-1380) U ^ 7 "Coating Formulations for Microneedles"(用于微針的載藥配方)。開展了微針的載藥方法研究，利用激光加工金屬 同平面微針，在針上切割形成不同形狀、不同尺寸以及數(shù)量的通孔。利用液體在孔中的表面 張力載藥，系統(tǒng)研究了微尺度的浸涂載藥能力、載藥微針經(jīng)皮給藥的體外滲透特性。但其制 作的微針是二維的，載藥量有限，而且同樣存在微針制作材料比較單一的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種異平面載藥微針陣列的制備方 法，利用傾斜旋轉(zhuǎn)背面曝光技術(shù)和傳統(tǒng)平面曝光技術(shù)相結(jié)合的方式，利用PDMS的良好圖形 復(fù)制性制作載藥金屬微針陣列。不僅可以降低微針制備成本，而且所制備的微針具有載藥 能力。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明包括如下步驟第一步，在玻璃基片上濺射Cr，并用第一掩膜版對(duì)其曝光、刻蝕，進(jìn)行圖形化，然后 在Cr上旋涂第一層SU8光刻膠，傾斜基片并進(jìn)行旋轉(zhuǎn)背面曝光，獲得SU8光刻膠凹錐陣列；所述的旋轉(zhuǎn)背面曝光是指基片固定在位于傾斜平臺(tái)上的可旋轉(zhuǎn)的電機(jī)上，金屬 Cr朝向曝光光源，SU8光刻膠在下面，曝光時(shí)基片隨電機(jī)一起旋轉(zhuǎn)。第二步，經(jīng)中烘后在第一層光刻膠上旋涂第二層SU8光刻膠，用第二掩膜版套刻 曝光，經(jīng)中烘和顯影后，得到載藥微針SU8光刻膠凹錐陣列；所述的載藥微針陣列是指把PDMS填充在凹錐陣列上后，整體置于真空箱中除氣 泡，然后通過在烘箱中固化或自然固化后脫模，得到圓錐微針陣列。第三步，在凹錐陣列上填充PDMS制備載藥微針陣列；第四步，在圓錐載藥微針陣列上沉積薄膜、二次填充PDMS并經(jīng)脫模后得到微針模具。第五步，在微針模具上沉積金屬種子層，并在其上電鍍金屬，經(jīng)二次脫模后得到異 平面載藥金屬微針陣列。所述的電鍍金屬是指Ni、Cu或FeNi合金。所述的二次脫模是指剝離PDMS后置于金屬種子層腐蝕液中腐蝕。利用PDMS剝 離與種子層金屬腐蝕的共同作用來脫模，該方法具有簡(jiǎn)便易行、對(duì)金屬結(jié)構(gòu)完全無損害的 技術(shù)特點(diǎn)。所述的金屬種子層為Cr、Cu或Au的金屬薄膜。金屬種子層和電鍍金屬為不相同的金屬或合金。所述的異平面載藥金屬微針陣列中的微針的頂角為第一步中基片傾斜角度的兩倍。本發(fā)明利用傾斜旋轉(zhuǎn)背面曝光技術(shù)和傳統(tǒng)平面曝光技術(shù)相結(jié)合的方式，利用PDMS 的良好圖形復(fù)制性制作載藥金屬微針陣列。具有批量化制備錐形良好金屬載藥微針陣列的 技術(shù)特點(diǎn)。


圖1為實(shí)施例布置圖。圖2為實(shí)施例工藝流程圖；圖2中(a)為傾斜旋轉(zhuǎn)背面光刻示意圖，(b)為SU-8凹圓錐未見光結(jié)構(gòu)示意圖， (c)為第二次甩SU8膠，用第二掩膜版光刻并顯影后得到的光刻膠結(jié)構(gòu)，(d)以光刻膠結(jié)構(gòu) 為模具，在SU8模具中填充PDMS，(e)為脫模后得到的PDMS微針結(jié)構(gòu)，(f)為以PDMS微針 結(jié)構(gòu)為模具沉積薄膜后填充PDMS，脫模后得到的PDMS結(jié)構(gòu)，(g)在(f)所示的PDMS結(jié)構(gòu)上 沉積金屬種子層并電鍍金屬，(h)脫模后得到異平面載藥金屬微針陣列結(jié)構(gòu)。
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行 實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施 例。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1如圖1和圖2所示，實(shí)施例1包括以下步驟第一步、在1毫米厚的玻璃片上沉積薄膜Cr，并對(duì)Cr進(jìn)行圖形化，然后在Cr上旋 涂500微米的SU8光刻膠。如圖1所示，其中1為傾斜基板，2為見光的SU8膠，3為準(zhǔn)直紫 外光，4為Cr掩膜層，5為未見光的SU8膠，6為玻璃基底，7為電機(jī)，8為調(diào)高支架，調(diào)整基片 的傾斜角度為25°，然后采用8. 5mff/cm2功率的紫外光，對(duì)基片進(jìn)行12分鐘的傾斜旋轉(zhuǎn)曝 光。如圖1所示，其中9是一塊始終不見光的三角形，傾斜旋轉(zhuǎn)曝光后就能得到凹錐結(jié)構(gòu)， 如圖2b所示，其中11為見光后的SU8膠。圖2a中10為玻璃基底，防止SU8膠直接接觸 電機(jī)，受到污染。第二步、在圖2b結(jié)構(gòu)的上甩第二層SU8膠，厚度為250微米，第二次曝光背面套刻 曝光，曝光紫外線的功率為lOmW/cm2，曝光時(shí)間為120秒。得到的光刻膠結(jié)構(gòu)如圖2c所示。第三步、將圖2c中的結(jié)構(gòu)在SU8膠顯影液中顯影。第四步、在圖2d所示SU8膠結(jié)構(gòu)中填充PDMS，(其中12為PDMS)，脫模后得到圖 2e所示的PDMS結(jié)構(gòu)。第五步、在圖2e所示的PDMS結(jié)構(gòu)上沉積薄膜Cr，并以此結(jié)構(gòu)為模具再次填充 PDMS,脫模后得到圖2f所示的PDMS結(jié)構(gòu)。第六步、在圖2f所示的PDMS結(jié)構(gòu)中再次沉積Cr，并以此Cr層為種子層電鍍金屬Ni。第七步、將圖2g所示結(jié)構(gòu)剝離PDMS后在Cr刻蝕液中腐蝕，去除Cr種子層后脫模 得到金屬Ni載藥微針。本實(shí)施例制備出的是載藥微針傾角為65°，圓錐形微針的良好錐形使微針整個(gè)作 用過程保持良好漸進(jìn)與均勻受力狀態(tài)，有利于提高微針應(yīng)用的可靠性與無痛性，且微針柱 體部分有凹槽，可以進(jìn)行載藥。微針插入皮膚后可以進(jìn)行微量緩釋給藥。實(shí)施例2如圖1和圖2所示，實(shí)施例2包括以下步驟第一步、在1毫米厚的玻璃片上沉積薄膜Cr，并對(duì)Cr進(jìn)行圖形化，然后在Cr上旋 涂550微米的SU8光刻膠。如圖1所示，其中1為傾斜基板，2為見光的SU8膠，3為準(zhǔn)直紫 外光，4為Cr掩膜層，5為未見光的SU8膠，6為玻璃基底，7為電機(jī)，8為調(diào)高支架，調(diào)整基片 和掩模版的傾斜角度為21. 8°，然后采用8. 5mW/cm2功率的紫外光，傾斜旋轉(zhuǎn)曝光14分鐘。 如圖1所示，其中9是一塊始終不見光的三角形，傾斜旋轉(zhuǎn)曝光后就能得到凹錐結(jié)構(gòu)，如圖 2b所示，其中11為見光后的SU8膠。圖2a中10為玻璃基底，防止SU8膠直接接觸電機(jī)， 受到污染。第二步、在圖2b結(jié)構(gòu)的上甩第二層SU8膠，厚度為260微米，第二次曝光為背面對(duì) 準(zhǔn)套刻曝光，曝光紫外線的功率為9. 5mff/cm2,曝光時(shí)間為130秒。得到所需的光刻膠結(jié)構(gòu) 如圖2c所示。第三步、將圖2c中的結(jié)構(gòu)在SU8膠顯影液中顯影。第四步、在圖2d所示SU8膠結(jié)構(gòu)中填充PDMS，(其中12為PDMS)，脫模后得到圖 2e所示的PDMS結(jié)構(gòu)。
第五步、在圖2e所示的PDMS結(jié)構(gòu)上沉積Cu，并以此結(jié)構(gòu)為模具再次填充PDMS，脫 模后得到圖2f所示的PDMS結(jié)構(gòu)。第六步、在圖2f所示的PDMS結(jié)構(gòu)中沉積Cr，并以此Cr層為種子層電鍍金屬Ni， 如圖2g所示。第七步、將圖2g所示結(jié)構(gòu)中的PDMS剝離后在Cr腐蝕液中腐蝕，去除Cr種子層后 脫模得到金屬Ni空心微針陣列。本實(shí)施例制備出的是載藥微針傾角為68. 2。，圓錐形微針的良好錐形使微針整個(gè) 作用過程保持良好漸進(jìn)與均勻受力狀態(tài)，有利于提高微針應(yīng)用的可靠性與無痛性，且微針 柱體部分有凹槽，可以進(jìn)行載藥。微針插入皮膚后可以進(jìn)行微量緩釋給藥。實(shí)施例3如圖1和圖2所示，實(shí)施例3包括以下步驟第一步、在1毫米厚的玻璃片上沉積薄膜Cr，并對(duì)Cr進(jìn)行圖形化，然后在Cr上旋 涂500微米的SU8光刻膠。如圖1所示，其中1為傾斜基板，2為見光的SU8膠，3為準(zhǔn)直紫 外光，4為Cr掩膜層，5為未見光的SU8膠，6為玻璃基底，7為電機(jī)，8為調(diào)高支架，調(diào)整基片 和掩模版的傾斜角度為23°，然后采用8mW/cm2功率的紫外光，傾斜旋轉(zhuǎn)曝光13分鐘。如 圖1所示，其中9是一塊始終不見光的三角形，傾斜旋轉(zhuǎn)曝光后就能得到凹錐結(jié)構(gòu)，如圖2b 所示，其中11為見光后的SU8膠。圖2a中10為玻璃基底，防止SU8膠直接接觸電機(jī)，受 到污染。第二步、在圖2b結(jié)構(gòu)的上甩第二層SU8膠，厚度為200微米，第二次曝光為背面對(duì) 準(zhǔn)套刻曝光，曝光紫外線的功率為9mW/cm2，曝光時(shí)間為100秒。得到的光刻膠結(jié)構(gòu)如圖2c 所示。第三步、將圖2c結(jié)構(gòu)置于SU8膠顯影液中顯影。第四步、在圖2d所示SU8膠結(jié)構(gòu)中填充PDMS，(其中12為PDMS)，脫模后得到圖 2e所示的PDMS結(jié)構(gòu)。第五步、在圖2e所示的PDMS結(jié)構(gòu)上沉積Cu，并以此結(jié)構(gòu)為模具再次填充PDMS，脫 模后得到圖2e所示的PDMS結(jié)構(gòu)。第六步、在圖2f所示的PDMS結(jié)構(gòu)中沉積Cu，并以此Cu層為種子層電鍍金屬Ni， 如圖2g所示。第七步、將圖2g所示結(jié)構(gòu)中的PDMS剝離后置于Cu腐蝕液中腐蝕，去除Cu種子層 后脫模得到金屬Ni空心微針。本實(shí)施例制備出的是空心微針傾角為67°，圓錐形微針的良好錐形使微針整個(gè)作 用過程保持良好漸進(jìn)與均勻受力狀態(tài)，有利于提高微針應(yīng)用的可靠性與無痛性，且微針柱 體部分有凹槽，可以進(jìn)行載藥。微針插入皮膚后可以進(jìn)行微量緩釋給藥。本發(fā)明利用PDMS的優(yōu)良圖形復(fù)制能力，通過兩次PDMS澆鑄，在PDMS結(jié)構(gòu)上沉積 金屬并電鍍得到錐形良好的金屬微針陣列，避免了直接在SU8結(jié)構(gòu)上沉積金屬并電鍍金屬 微針的方法在去膠過程中所存在的微針尖端結(jié)構(gòu)受損傷的問題。本發(fā)明創(chuàng)造性地將傾斜 旋轉(zhuǎn)曝光和背面曝光技術(shù)結(jié)合起來，成功的解決了多次曝光工藝中的對(duì)準(zhǔn)問題。同時(shí)采用 PDMS手工剝離和金屬腐蝕lift-off去除共同作用的方法來脫模，不僅簡(jiǎn)便易行，而且對(duì)金 屬微針結(jié)構(gòu)無任何損傷。
權(quán)利要求
一種異平面載藥微針陣列的制備方法，其特征在于，包括如下步驟第一步，在玻璃基片上濺射Cr，并用第一掩膜版對(duì)其曝光、刻蝕，進(jìn)行圖形化，然后在Cr上旋涂第一層SU8光刻膠，傾斜基片并進(jìn)行旋轉(zhuǎn)背面曝光，獲得SU8光刻膠凹錐陣列；第二步，經(jīng)中烘后在第一層光刻膠上旋涂第二層SU8光刻膠，用第二掩膜版套刻曝光，經(jīng)中烘和顯影后，得到載藥微針SU8光刻膠凹錐陣列；第三步，在凹錐陣列上填充PDMS制備載藥微針陣列；第四步，在圓錐載藥微針陣列上沉積薄膜、二次填充PDMS并經(jīng)脫模后得到微針模具。第五步，在微針模具上沉積金屬種子層，并在其上電鍍金屬，經(jīng)二次脫模后得到異平面載藥金屬微針陣列。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異平面載藥微針陣列的制備方法，其特征是，所述的旋轉(zhuǎn)背 面曝光是指基片固定在位于傾斜平臺(tái)上的可旋轉(zhuǎn)的電機(jī)上，金屬Cr朝向曝光光源，SU8光 刻膠在下面，曝光時(shí)基片隨電機(jī)一起旋轉(zhuǎn)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異平面載藥微針陣列的制備方法，其特征是，所述的載藥微 針陣列是指把PDMS填充在凹錐陣列上后，整體置于真空箱中除氣泡，然后通過在烘箱中 固化或自然固化后脫模，得到圓錐微針陣列。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異平面載藥微針陣列的制備方法，其特征是，所述的電鍍金 屬是指Ni、Cu或FeNi合金。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異平面載藥微針陣列的制備方法，其特征是，所述的二次脫 模是指剝離PDMS后置于金屬種子層腐蝕液中腐蝕。利用PDMS剝離與種子層金屬腐蝕的 共同作用來脫模，該方法具有簡(jiǎn)便易行、對(duì)金屬結(jié)構(gòu)完全無損害的技術(shù)特點(diǎn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的異平面載藥微針陣列的制備方法，其特征是，所述的金屬 種子層為Cr、Cu或Au的金屬薄膜。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異平面載藥微針陣列的制備方法，其特征是，金屬種子層和 電鍍金屬為不相同的金屬或合金。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異平面載藥微針陣列的制備方法，其特征是，所述的異平面 載藥金屬微針陣列中的微針的頂角為第一步中基片傾斜角度的兩倍。
全文摘要
一種醫(yī)療儀器技術(shù)領(lǐng)域的異平面載藥微針陣列的制備方法，通過背面傾斜旋轉(zhuǎn)曝光與傳統(tǒng)曝光組合運(yùn)用獲得SU8光刻膠模具。利用PDMS的優(yōu)良圖形復(fù)制能力，通過兩次PDMS轉(zhuǎn)模得到PDMS模具，然后在PDMS模具上沉積金屬種子層后電鍍來制備金屬微針陣列，最后采用PDMS剝離與種子層腐蝕的共同作用脫模獲得異平面載藥金屬微針陣列，該方法具有批量化制備、簡(jiǎn)便易行、對(duì)金屬結(jié)構(gòu)完全無損害的技術(shù)特點(diǎn)。
文檔編號(hào)B81C1/00GK101935011SQ20101028290
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2010年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月16日
發(fā)明者朱軍, 楊君, 陳翔 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)