微針貼片、系統(tǒng)和方法
【專利說明】微針貼片、系統(tǒng)和方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2013年9月30日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/884，396、2014年7月14日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/024,062和2014年7月25日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/029，202的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用并入本文。
[0003]關(guān)于聯(lián)邦資助研究或開發(fā)的聲明
[0004]本申請在國立衛(wèi)生研究院授予的合同號U01EB012495的美國政府支持下完成。
技術(shù)領域
[0005]本申請一般屬于將治療分子或生物分子運輸進皮膚中或穿過組織屏障的微針貼片的領域。
【背景技術(shù)】
[0006]與將藥物制劑施用給患者的其它途徑相比，透皮藥物遞送會提供幾個優(yōu)點。一種用于透皮藥物遞送的方法包括使用微針陣列來繞過角質(zhì)層的屏障性能。盡管在超過15年以前首次報道了微針陣列，但是眾多障礙已經(jīng)拖延了微針陣列的開發(fā)并且延遲了它的商品化。例如，小尺寸的微針使得難以驗證治療劑的有效施用。許多小組已經(jīng)尋求使用施用器和其它類型的專門插入裝置，它們被用于施加預設的力，該力將確保所述微針穿透角質(zhì)層。但是，這些施用器和其它插入裝置可能使用起來麻煩，并且不必要地增加使用微針陣列的成本。
[0007]例如，在開發(fā)中的大多數(shù)微針系統(tǒng)具有單獨的、復雜的施用器或集成的施用器。所述單獨的、復雜的施用器用于操作微針貼片并將其施加于患者，并且可能對于使用者而言是麻煩的，龐大的，對于單次使用而言是昂貴的，和/或由于交叉污染問題對于多人施用(例如，群體疫苗接種)而言是不理想的。所述集成的施用器被集成在微針裝置本身中且變成可佩戴的系統(tǒng)，該系統(tǒng)必須在要求的佩戴時間的持續(xù)期間佩戴，這會增加可佩戴的貼片/裝置的不希望的3-維度水平。
[0008]已經(jīng)難以克服的其它問題包括一致的和可靠的制造微針陣列的方法的放大，使用微針陣列可以有效地施用的高度濃縮的且穩(wěn)定的治療劑的開發(fā)，和用于在制造以后直到它們使用之前保護微針的有成本效益的系統(tǒng)。
[0009]因而，仍然需要簡單的、有效的和經(jīng)濟上合乎需要的將多種藥物類型透皮施用給患者的裝置。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]已經(jīng)開發(fā)了改進的微針貼片和系統(tǒng)及其使用方法，它們解決了上述需要中的一個或多個。
[0011]在一個方面，提供了用于將活性藥物成分(API)或其它目標物質(zhì)施用進生物組織中的微針貼片。例如，所述生物組織可以是需要治療或預防的人或其它哺乳動物的皮膚或粘膜組織。所述貼片包括具有微針側(cè)和相對背側(cè)的基礎襯底，從所述基礎襯底的微針側(cè)延伸一個或多個固體微針，所述一個或多個固體微針包括目標物質(zhì)，諸如API。所述貼片還包括粘附層和附連到所述基礎襯底的背側(cè)的手柄層，所述手柄層包括垂片部分，所述垂片部分從一個或多個固體微針(例如，側(cè)向地)延伸離開并允許人用手保持所述垂片部分(例如，在拇指和手指之間)以在不接觸一個或多個固體微針的情況下操作貼片。
[0012]在另一個方面，提供了用于儲存和運輸一個或多個微針貼片的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括一個或多個微針貼片和一個托盤，所述托盤具有包圍一個或多個凹陷區(qū)域的上表面區(qū)域。所述一個或多個凹陷區(qū)域中的每一個的尺寸形成為以非接觸方式容納對應微針貼片的一個或多個固體微針，所述微針貼片的粘附層的一部分可釋放地固定至所述托盤的上表面區(qū)域。
[0013]在另一個方面，提供了用于將API或其它目標物質(zhì)施用進患者的皮膚(或另一種生物組織)中的微針貼片，其包括一個或多個反饋指示器。所述貼片包括具有微針側(cè)和相對背側(cè)的基礎襯底，從所述基礎襯底的微針側(cè)延伸一個或多個固體微針，其中所述一個或多個微針包括目標物質(zhì)，例如作為所述微針結(jié)構(gòu)的一部分和/或作為所述微針結(jié)構(gòu)上的涂層。
[0014]在一個實施方案中，所述微針貼片包括機械力指示器，其被構(gòu)造成，在將所述貼片施加于患者的皮膚(或另一種生物組織)以在其中插入一個或多個微針的過程中當使用者向所述貼片施加的力滿足或超過預定的閾值時，提供聽覺的、觸覺的和/或視覺的信號。所述機械力指示器可以與所述基礎襯底的相對背側(cè)上的微針對齊且通常位于其中心。
[0015]在另一個實施方案中，所述一個或多個固體微針是可溶解的微針，且所述貼片包括用于提供聽覺的、觸覺的或視覺的信號的指示器，所述信號指示在向患者的皮膚施加貼片以后穿刺患者的皮膚的一個或多個微針和/或目標物質(zhì)從一個或多個固體微針的體內(nèi)遞送的完成。
[0016]還提供了用微針貼片向患者施用API或其它目標物質(zhì)的方法。所述方法包括:通過用手(例如，在拇指和手指之間)抓住微針貼片的垂片部分，從在其中可釋放地固定了微針貼片的托盤取出微針貼片;將所述微針貼片施加于患者的皮膚;用手(例如，用手指、拇指或手掌跟)按壓所述微針貼片，以施加足以將一個或多個微針插入患者的皮膚中的壓力，和通過在拇指和手指之間抓住微針貼片的垂片部分，從患者的皮膚取下所述微針貼片。類似的步驟也可以用于將所述貼片施加于除了皮膚以外的生物組織。
[0017]另外方面將在下面的描述中部分地予以闡述，且部分地從所述描述中顯而易見，或可以通過下面描述的方面的實踐來獲知。下面描述的優(yōu)點將借助于在所附權(quán)利要求書中特別指出的元件和組合來實現(xiàn)和達到。應當理解，前述一般描述和下述詳細描述都僅僅是示例性的和解釋性的，且不是限制性的。
【附圖說明】
[0018]圖1A、1B和IC是根據(jù)本公開內(nèi)容的一些實施方案的微針貼片和系統(tǒng)的橫截面視圖。
[0019]圖2A是根據(jù)本公開內(nèi)容的一個實施方案的微針貼片的分解透視圖，且圖2B是所述微針貼片的裝配透視圖。
[0020]圖3A是根據(jù)本公開內(nèi)容的一個實施方案的微針系統(tǒng)的分解透視圖，且圖3B是所述微針系統(tǒng)的裝配透視圖。
[0021]圖4A是根據(jù)本公開內(nèi)容的另一個實施方案的微針系統(tǒng)的分解透視圖，且圖4B是所述微針系統(tǒng)的裝配透視圖。
[0022]圖5A是根據(jù)本公開內(nèi)容的再一個實施方案的微針系統(tǒng)的分解透視圖，且圖5B是所述微針系統(tǒng)的裝配透視圖。
[0023]圖6A是根據(jù)本公開內(nèi)容的一個實施方案的機械力指示器的分解透視圖，且圖6B是所述機械力指示器的裝配透視圖。圖6C是根據(jù)本公開內(nèi)容的一個實施方案附連到微針貼片的機械力指示器的透視頂視圖。
[0024]圖7-12的示意圖解釋了根據(jù)本公開內(nèi)容的幾個不同實施方案與微針貼片結(jié)合的不同反饋指示器的操作和應用。
[0025]圖13的示意圖解釋了使用根據(jù)本公開內(nèi)容的一個實施方案的微針系統(tǒng)將微針貼片施用給患者的方法。
[0026]圖14A是未經(jīng)涂布的微針的部分橫截面視圖。圖14B是經(jīng)涂布的微針的部分橫截面視圖。
【具體實施方式】
[0027]已經(jīng)開發(fā)了改進的微針貼片和系統(tǒng)。在實施方案中，所述系統(tǒng)會提供在設計上更簡單且易于使用的微針貼片。以無需求助于復雜施用器系統(tǒng)而確保適當微針插入的方式，所述系統(tǒng)會提供改進的微針貼片操作且容易將微針貼片應用于例如患者的皮膚。
[0028]除非在本文中或在下面在說明書的其它部分中另外定義，否則在本文中使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有本發(fā)明所屬領域的普通技術(shù)人員通常理解的含義。還應該理解，本文中使用的術(shù)語僅用于描述特定實施方案的目的，且無意進行限制。在描述和聲明本發(fā)明時，將根據(jù)下面闡述的定義使用下述術(shù)語。
[0029]在本說明書和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一個”、“一種”和“所述/該”包括復數(shù)指示物，除非上下文另外清楚地指示。因而，例如，對“一種組分”的提及可以包括兩種或更多種組分的組合;對“一種緩沖液”的提及可以包括緩沖液的混合物等。
[0030]本文中使用的術(shù)語“約”指示，給定數(shù)量的值可以包括在所述值的10%范圍內(nèi)、或任選地在所述值的5%范圍內(nèi)、或在一些實施方案中在所述值的I %范圍內(nèi)的數(shù)量。
[0031]本申請的實施方案包括具有改進微針貼片的操作和用途的特征的微針貼片和系統(tǒng)。一般而言，微針貼片包括基礎襯底，從所述基礎襯底延伸一個或多個微針。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述微針貼片包括幾個微針(例如，10-1000個微針)的陣列。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述微針是包括目標物質(zhì)(諸如活性藥物成分(API))的固體微針，所述目標物質(zhì)在將所述微針插入生物組織(例如，患者的皮膚)中以后在體內(nèi)溶解。例如，可以將目標物質(zhì)混合進水溶性基體材料中，所述水溶性基體材料形成從基礎襯底1400延伸的固體微針1410(圖14A)，或目標物質(zhì)可以呈從基礎襯底1400延伸的微針亞結(jié)構(gòu)1420上的涂層1430的形式(圖14B)。在任一種情況下，將目標物質(zhì)提供在本文中稱作“可溶解的”制劑中。在其中目標物質(zhì)和基體材料(目標物質(zhì)分散在其中)形成微針的結(jié)構(gòu)的實施方案中，所述基體材料也優(yōu)選地是體內(nèi)可溶解的，使得插入生物組織中的微針的整個部分在體內(nèi)溶解(例如，微針的總長度的約90至約95% )。在其中目標物質(zhì)是微針亞結(jié)構(gòu)上的涂層的一部分的實施方案中，所述亞結(jié)構(gòu)也可以是體內(nèi)可溶解的，但是不要求這樣。
[0032]在實施方案中，所述一個或多個微針具有約ΙΟΟμ??至約2000μπι、約ΙΟΟμ??至約1500μm、約ΙΟΟμπι至約ΙΟΟΟμηι、或約500μηι至約ΙΟΟΟμηι的高度。所述一個或多個微針可以以任意合適的密度布置在基礎襯底上。例如，多個微針可以以均勻的或交錯的行布置在陣列中，其中每個微針與它的最近相鄰微針隔開微針高度的約50 %至約200% (例如，微針高度的約75 %至約150%，或約等于微針高度)的距離?？梢允褂萌我夂线m數(shù)目的微針。在一個實施方案中，多個微針可以包括5-10，000個微針，諸如50-1000個微針或50-200個微針。
[0033]微針貼片
[0034]在圖1中解釋了一個示例性的具有多個固體微針的微針貼片。貼片100包括具有多個微針114的基礎襯底116。所述多個微針114可以通過粘附層118附連到背襯層110，所述粘附層118設置在背襯層110和基礎襯底116的背側(cè)之間。在一些實施方案中，所述背襯層110可以包括從所述多個微針114延伸離開的垂片部分112?？商鎿Q地，所述垂片部分可以設置在單獨層(未顯示)中。因而，所述垂片部分可以是在背襯層的相同平面或不同平面中。例如，在圖1中，垂片部分112從所述多個微針114側(cè)向延伸離開?！氨骋r層”和“手柄層”在本公開內(nèi)容中可以互換使用，除非另外明顯提供。
[0035]垂片部分112有利地使患者或護理人員能夠在不接觸由基礎襯底116和多個微針114限定的貼片的“本體部分”的情況下操作貼片，由此有益地減小污染或破壞所述多個微針114的可能性和消除不希望的與粘附層的接觸。例如，垂片部分112的尺寸和形狀可以形成為允許人員用手保持(例如，在拇指和手指之間)垂片部分112。盡管垂片部分112在圖1中解釋為從本體部分側(cè)向不對稱地延伸，也預見到其它形狀和尺寸。例如，所述垂片部分可以具有與本體部分大約相同的尺寸，比本體部分更大，或比本體部分更小。在一些實施方案中，所述垂片部分可以從本體部分的所有側(cè)面而側(cè)向延伸。所述垂片部分的尺寸可以至少部分地取決于用于制作垂片部分的材料(例如，取決于它的剛度等)。
[0036]所述背襯層可以由多種材料制成，且可以與所述垂片部分相同或不同。在一些實施方案中，所述背襯層可以是復合材料或多層材料，其包括具有多種性能以提供期望的性能和功能的材料。例如，所述背襯材料可以是柔性的、半剛性的或剛性的，取決于特定用途。作為另一個例子，所述背襯層可以是基本上不可滲透的，從而保護一個或多個微針(或其它組分)免于水分、氣體和污染物。可替換地，基于想要的期望保護水平，所述背襯層可以具有其它滲透性和/或孔隙率程度?？梢杂糜诒骋r層的材料的非限制性例子包括各種聚合物、彈性體、泡沫、基于紙的材料、基于箔的材料、鍍金屬的膜以及無紡材料和紡織材料。
[0037]背襯層110可以被粘附層118暫時地或永久地附連到基礎襯底116。在一些實施方案中，所述粘附層可以主要設置在貼片的本體部分中在基礎襯底116和背襯層110之間。例如，粘附層118可以設置在基礎襯底116和背襯層110之間，且可以延伸超過基礎襯底116以在施用過程中幫助將所述貼片粘附至患者的皮膚。所述粘附層的延伸超過基礎襯底的部分也可以起將所述貼片粘附至托盤或容器的功能，所述托盤或容器在運輸和貯存過程中覆蓋所述多個微針以及用于它在使用以后的處置。
[0038]在一個優(yōu)選的實施方