專利名稱：大山楂泡騰片及其制備、檢測(cè)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大山楂泡騰片及其制備方法和質(zhì)量控制、檢測(cè)方法。
背景技術(shù)：
消化不良是一個(gè)比較籠統(tǒng)的概念，多種疾病都能引起消化不良和食欲不振的癥狀，每個(gè)病人的主訴有不同的內(nèi)涵。包括食欲不振，進(jìn)食后腹脹，鈍痛或不適，伴惡心及噯氣，體檢常有舌苔厚膩及上腹深壓痛或不適。這些非特異性癥狀及體征既可以是某些器質(zhì)性病變的表現(xiàn)，也可以是神經(jīng)性消化不良，因此發(fā)病率高。
目前，用于治療消化不良的中藥制劑，如大山楂沖劑，采用的輔料之一為蔗糖，對(duì)于患有某些疾病如糖尿病患者的使用，受到了一定的局限，適應(yīng)人群窄。同時(shí)，也沒(méi)有合適的檢測(cè)方法，使該藥物的質(zhì)量控制受到了一定的局限。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)一種大山楂泡騰片及其制備方法和檢測(cè)方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。
本發(fā)明的大山楂泡騰片，包括治療有效量的活性成分和輔料，優(yōu)選的活性成分的重量含量為0.1～99％；所說(shuō)的活性成分是由如下重量份數(shù)比例的原料制備的山楂5-8份、麥芽(炒)1-2份、神曲1-2份；每1g含總黃酮以蘆丁(C27H30O16)計(jì)，不得少于2.5mg。
麥芽(炒)指的是按《中國(guó)藥典》的規(guī)定，取凈麥芽置熱鍋內(nèi)，不斷翻動(dòng)，用文火炒至棕黃色。
所說(shuō)的輔料包括酸劑、堿劑、矯味劑和潤(rùn)滑劑；所說(shuō)的酸劑選自無(wú)水檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸或己二酸，優(yōu)選蘋果酸；所說(shuō)的堿劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、無(wú)水碳酸鈉或無(wú)水碳酸鉀，優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸鈉；所說(shuō)的矯味劑選自安賽蜜(乙?；前匪徕?、阿斯巴甜或甜蜜素等，優(yōu)選乙?；前匪徕浕蛱鹈鬯兀凰f(shuō)的潤(rùn)滑劑選自聚乙二醇6000、亮氨酸、硬脂酸鎂或微粉硅膠等，優(yōu)選聚乙二醇6000或亮氨酸。
方中山楂味酸甘，性微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，能消食化積，善于消化油膩肉食；麥芽味甘，性平，消食健胃，善于消化米面薯蕷等淀粉性食物；六神曲味甘辛，性溫，功能消食和胃，其味辛亦有些許解表之效，可用于外感引起的食積消化不良。三藥皆有消食化積之功效，又可兼顧肉食、米面和外感三種不同原因所造成的食積。
本發(fā)明大山楂泡騰片的制備方法，包括如下步驟將原料山楂、麥芽(炒)、神曲加10～20倍重量的水煎煮1～3小時(shí)，進(jìn)行提取，提取液濃縮至相對(duì)密度為1.04～1.10(20℃)的清膏，然后加入輔料，噴霧干燥，再采用本領(lǐng)域共知的方法，制粒后壓片，即獲得大山楂泡騰片。
為了便于質(zhì)量的控制，本發(fā)明提供如下的檢測(cè)方法
定性鑒別取本發(fā)明大山楂泡騰片5-10g，研細(xì)，加水30-50ml使溶解，用30-50ml氯仿萃取，分取氯仿層，水浴蒸干，加丙酮0.2-0.5ml使溶解作為供試品溶液。取2-5克山楂藥材，加50-100ml水煮1小時(shí)，用50-100ml氯仿萃取，同法制成對(duì)照藥材溶液。
分別吸取上述兩種溶液10μl，點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以氯仿-甲醇(35∶1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主斑點(diǎn)。
含量測(cè)定對(duì)照品溶液的制備 精密稱取120℃干燥5小時(shí)的蘆丁對(duì)照品20mg，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，微熱使溶解，放冷，加60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得(0.2mg/ml)。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密量取對(duì)照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分別置25ml量瓶中，各加水至10ml，加5％亞硝酸鈉溶液1ml，混勻，放置6分鐘，加10％硝酸鋁溶液1ml，搖勻放置6分鐘，加氫氧化鈉試液10ml，再加水至刻度，搖勻，放置15分鐘，以相應(yīng)的試劑為空白。照分光光度法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄)在500nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，以吸收度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。
測(cè)定法取本發(fā)明大山楂泡騰片10-20g，研細(xì)，取0.5-1.0g，精密稱定，加40-60％乙醇回流1小時(shí)，濾過(guò)，用40-60％乙醇清洗濾渣及濾器，合并后置于水浴上濃縮至2-5ml，定量轉(zhuǎn)移至已處理的聚酰胺柱(2g，100～200目，柱內(nèi)徑1.6cm，濕法裝柱，預(yù)先用水50ml洗脫)上，放置15分鐘，用水50-100ml洗脫，棄去水液，再用40-60％乙醇100ml洗脫，收集洗脫液置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻。精密量取10ml，置25ml量瓶中，照標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備項(xiàng)下的方法，自“加5％亞硝酸鈉溶液1ml”起，依法測(cè)定吸收度，測(cè)定前過(guò)濾，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中蘆丁的重量，計(jì)算，即得。
動(dòng)物試驗(yàn)證明，本發(fā)明的大山楂泡騰片能降低大鼠胃液PH值，增加胃液分泌量，提高游離酸度，明顯增加大鼠胃液消化蛋白質(zhì)的能力，表明其助消化、開(kāi)胃功能顯著。一般的劑量為5～15.5克原生藥/天/人，具體可根據(jù)病人的病情等具體情況由醫(yī)師決定。
本發(fā)明的大山楂泡騰片在保留大山楂沖劑原工藝的基礎(chǔ)上，采用先進(jìn)的噴霧干燥工藝，干法制粒、壓片而成。工藝制備過(guò)程中減去了輔料蔗糖，采用無(wú)糖型輔料，同時(shí)，由于泡騰片泡騰溶解趣味性強(qiáng)，劑型新穎，也適用于高檔白領(lǐng)人群、時(shí)尚青年和兒童等，擴(kuò)大了適用人群。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(1)配料 稱取山楂500kg、麥芽100kg、神曲100kg份、麥芽糊精100kg、檸檬酸100kg、碳酸鈉20kg、碳酸氫鈉10kg、聚乙二醇6000 20kg份、乙?；前匪徕?kg、甜蜜素5kg、亮氨酸20kg。
(2)提取、濃縮 取稱量后的山楂、麥芽(炒)、神曲加水進(jìn)行提取兩次，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，每次煎煮1小時(shí)，提取液濃縮至相對(duì)密度為1.05(20℃)。
(3)噴霧干燥 取濃縮后的清膏，加入麥芽糊精100kg噴霧干燥。
(4)制粒將噴霧干燥粉與檸檬酸100kg、碳酸鈉20kg、碳酸氫鈉10kg、聚乙二醇6000 20kg份、乙酰磺胺酸鉀2kg、甜蜜素5kg混合，干法制粒。
(5)壓片顆粒中加入亮氨酸20kg混合后壓片。
實(shí)施例2稱取山楂800kg、麥芽(炒)200kg、神曲200kg、麥芽糊精200kg、檸檬酸20kg、碳酸鈉40kg、碳酸氫鈉20kg、聚乙二醇6000 40kg、乙酰磺胺酸鉀4kg、甜蜜素10kg、亮氨酸40kg。
取稱量后的山楂、麥芽(炒)、神曲加水進(jìn)行提取兩次，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，每次1小時(shí)，提取液濃縮至相對(duì)密度為1.10。
取濃縮后的清膏，加入麥芽糊精噴霧干燥。
將噴霧干燥粉與檸檬酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、聚乙二醇6000、乙?；前匪徕洝⑻鹈鬯鼗旌?，干法制粒。
顆粒中加入亮氨酸混合后壓片。
實(shí)施例3大山楂泡騰片的定性鑒別取實(shí)施例1的產(chǎn)物8g，研細(xì)，加水50ml使溶解，用50ml氯仿萃取，分取氯仿層，水浴蒸干，加丙酮0.5ml使溶解作為供試品溶液。
取5克山楂藥材，加100ml水煮1小時(shí)，用100ml氯仿萃取，同法制成對(duì)照藥材溶液。
分別吸取上述兩種溶液10μl，點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以氯仿-甲醇(35∶1，體積比)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主斑點(diǎn)。
實(shí)施例4大山楂泡騰片的含量測(cè)定對(duì)照品溶液的制備 精密稱取120℃干燥5小時(shí)的蘆丁對(duì)照品20mg，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，微熱使溶解，放冷，加60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得(0.2mg/ml)。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密量取對(duì)照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分別置25ml量瓶中，各加水至10ml，加5％亞硝酸鈉溶液1ml，混勻，放置6分鐘，加10％硝酸鋁溶液1ml，搖勻放置6分鐘，加氫氧化鈉試液10ml，再加水至刻度，搖勻，放置15分鐘，以相應(yīng)的試劑為空白。照分光光度法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄)在500nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，以吸收度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。
測(cè)定法 取實(shí)施例1的產(chǎn)物20g，研細(xì)，取0.8g，精密稱定，加體積濃度為60％的乙醇回流1小時(shí)，濾過(guò)，用體積濃度為60％乙醇清洗濾渣及濾器，合并后置于水浴上濃縮至5ml，定量轉(zhuǎn)移至已處理的聚酰胺柱(2g，100～200目，柱內(nèi)徑1.6cm，濕法裝柱，預(yù)先用水50ml洗脫)上，放置15分鐘，用水100ml洗脫，棄去水液，再用體積濃度為60％乙醇100ml洗脫，收集洗脫液置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻。精密量取10ml，置25ml量瓶中，照標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備項(xiàng)下的方法，自“加5％亞硝酸鈉溶液1ml”起，依法測(cè)定吸收度，測(cè)定前過(guò)濾，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中蘆丁的重量，計(jì)算，即得。
本品每1g含總黃酮以蘆丁(C27H30O16)計(jì)，為3.3mg。
實(shí)施例5藥效學(xué)試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料一、動(dòng)物Wistar大鼠，180-250g。
二、藥物與試劑實(shí)施例1的大山楂泡騰片大山楂沖劑上海復(fù)星臨西藥業(yè)有限公司提供。批號(hào)051001配制方法稱取適量大山楂泡騰片、大山楂沖劑溶于蒸餾水中，濃縮至需用濃度。
乙醚、0.01mol/L NaOH溶液、0.05mol/L鹽酸溶液等。
方法與結(jié)果一、對(duì)大鼠胃液分泌的影響取大鼠隨機(jī)分為大山楂泡騰片組、大山楂沖劑組和對(duì)照組。大山楂泡騰片、大山楂沖劑組，ig給藥0.5g/kg(原生藥量，以下均按原生藥量計(jì))，每日一次，共三天；對(duì)照組給予等容量的生理鹽水。末次給藥后均禁食24小時(shí)，不禁水。在乙醚麻醉下，采用幽門結(jié)扎法收集胃液。手術(shù)結(jié)扎幽門后，再在十二指腸給藥一次，禁食禁水3小時(shí)后摘取全胃，用濾紙擦凈血跡，沿大灣側(cè)剪開(kāi)胃腔，頃出胃內(nèi)容物，收集于刻度離心管中，記錄胃液量。以精密PH試紙測(cè)胃內(nèi)容物PH值，再以2000r/min速度離心10分鐘，精確記錄胃液量，取上清液1ml，采用酸堿滴定法，用0.02mol/L NaOH滴定至出現(xiàn)橙黃色為游離酸終點(diǎn)所用去的NaOH溶液量，繼續(xù)滴定至出現(xiàn)櫻桃紅色，記錄用去的NaOH總量，即為總酸度終點(diǎn)。
游離酸(mol/L)＝0.02×游離酸終點(diǎn)量(ml)/滴定所取胃液量(ml)×1000總酸度(mol/L)＝0.02×總酸終點(diǎn)量(ml)/滴定所取胃液量(ml)×1000結(jié)果大山楂泡騰片、大山楂沖劑均能降低大鼠胃液PH值，增加胃液分泌量，并提高游離酸度(見(jiàn)表1)。
二、對(duì)大鼠胃蛋白酶的影響動(dòng)物分組、給藥和胃液收集方法同實(shí)驗(yàn)一。采取麥特氏法測(cè)胃蛋白酶的活性。取待測(cè)的胃液1ml放入盛有0.05mol/L的鹽酸15ml的三角燒瓶中，搖勻后，放入預(yù)先制備的蛋白玻璃毛細(xì)管2根，加塞，370C孵育24小時(shí)，測(cè)破管兩側(cè)透明部分的長(zhǎng)度，以四端的平均值2×16表示胃蛋白酶的單位。由表1看出大山楂泡騰片、大山楂沖劑能明顯增加大鼠胃液消化蛋白質(zhì)的能力。
表1大鼠胃液及胃蛋白酶的影響(x±SD)

三、對(duì)大鼠血清胰淀粉酶(AMS)的影響動(dòng)物分組、給藥方法同實(shí)驗(yàn)一。在末次給藥后1小時(shí)，取血，離心取血清，測(cè)胰淀粉酶。
結(jié)果大山楂泡騰片、大山楂沖劑雖較對(duì)照組有所提高，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)明顯差異(見(jiàn)表2)。
表2對(duì)大鼠血清胰淀粉酶的影響(x±SD)

總結(jié)消化不良是一個(gè)比較籠統(tǒng)的概念，多種疾病都能引起消化不良和食欲不振的癥狀，因此發(fā)病率高。
本發(fā)明的大山楂泡騰片是在大山楂沖劑基礎(chǔ)上改劑型而得，由山楂、六神曲、麥芽組成。山楂味酸甘，性微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，能消食化積，善于消化油膩肉食；麥芽味甘，性平，消食健胃，善于消化米面薯蕷等淀粉性食物；六神曲味甘辛，性溫，功能消食和胃，其味辛亦有些許解表之效，可用于外感引起的食積消化不良。三藥皆有消食化積之功效，又可兼顧肉食、米面和外感三種不同原因所造成的食積，實(shí)為開(kāi)胃消食之良藥，可廣泛用于食欲不振，消化不良。
藥理實(shí)驗(yàn)表明，大山楂泡騰片能降低大鼠胃液PH值，增加胃液分泌量，提高游離酸度，明顯增加大鼠胃液消化蛋白質(zhì)的能力，表明其助消化、開(kāi)胃功能顯著，與臨床應(yīng)用相一致。
權(quán)利要求
1.一種大山楂泡騰片，其特征在于，包括治療有效量的活性成分和輔料，所說(shuō)的活性成分是由如下重量份數(shù)比例的原料制備的山楂5-8份、麥芽(炒)1-2份、神曲1-2份；所說(shuō)的輔料包括酸劑、堿劑、矯味劑和潤(rùn)滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大山楂泡騰片，其特征在于，每1g含總黃酮以蘆丁(C27H30O16)計(jì)，不得少于2.5mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大山楂泡騰片，其特征在于，所說(shuō)的酸劑選自無(wú)水檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸或己二酸；所說(shuō)的堿劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、無(wú)水碳酸鈉或無(wú)水碳酸鉀；所說(shuō)的矯味劑選自安賽蜜、阿斯巴甜或甜蜜素；所說(shuō)的潤(rùn)滑劑選自聚乙二醇6000、亮氨酸、硬脂酸鎂或微粉硅膠。
4.制備權(quán)利要求1所述的大山楂泡騰片的方法，其特征在于，包括如下步驟將原料山楂、麥芽(炒)、神曲加水進(jìn)行提取，提取液濃縮至相對(duì)密度為1.04～1.10(20℃)的清膏，然后加入輔料，噴霧干燥，再采用本領(lǐng)域共知的方法，制粒后壓片，即獲得口味適宜的大山楂泡騰片。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，將原料山楂、麥芽(炒)、神曲加10～20倍重量的水煎煮1～3小時(shí)，進(jìn)行提取。
6.檢測(cè)權(quán)利要求1所述的大山楂泡騰片的質(zhì)量控制、檢測(cè)方法，其特征在于，包括如下步驟定性鑒別取本發(fā)明大山楂泡騰片5-10g，研細(xì)，加水30-50ml使溶解，用30-50ml氯仿萃取，分取氯仿層，水浴蒸干，加丙酮0.2-0.5ml使溶解作為供試品溶液。取2-5克山楂藥材，加50-100ml水煮1小時(shí)，用50-100ml氯仿萃取，同法制成對(duì)照藥材溶液。分別吸取上述兩種溶液10μl，點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以氯仿-甲醇(35∶1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主斑點(diǎn)。含量測(cè)定對(duì)照品溶液的制備 精密稱取120℃干燥5小時(shí)的蘆丁對(duì)照品20mg，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，微熱使溶解，放冷，加60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得(0.2mg/ml)。標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密量取對(duì)照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分別置25ml量瓶中，各加水至10ml，加5％亞硝酸鈉溶液1ml，混勻，放置6分鐘，加10％硝酸鋁溶液1ml，搖勻放置6分鐘，加氫氧化鈉試液10ml，再加水至刻度，搖勻，放置15分鐘，以相應(yīng)的試劑為空白。照分光光度法在500nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，以吸收度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。測(cè)定法取本發(fā)明大山楂泡騰片10-20g，研細(xì)，取0.5-1.0g，精密稱定，加40-60％乙醇回流1小時(shí)，濾過(guò)，用40-60％乙醇清洗濾渣及濾器，合并后置于水浴上濃縮至2-5ml，定量轉(zhuǎn)移至已處理的聚酰胺柱(2g，100～200目，柱內(nèi)徑1.6cm，濕法裝柱，預(yù)先用水50ml洗脫)上，放置15分鐘，用水50-100ml洗脫，棄去水液，再用40-60％乙醇100ml洗脫，收集洗脫液置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻。精密量取10ml，置25ml量瓶中，照標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備項(xiàng)下的方法，自“加5％亞硝酸鈉溶液1ml”起，依法測(cè)定吸收度，測(cè)定前過(guò)濾，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中蘆丁的重量，計(jì)算，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種大山楂泡騰片及其制備、檢測(cè)方法和質(zhì)量控制方法。本發(fā)明的大山楂泡騰片是在大山楂沖劑的基礎(chǔ)上改劑型而得，處方由山楂、六神曲、麥芽組成，經(jīng)提取、濃縮、噴霧干燥等工藝，加上藥劑學(xué)上可接受的輔料(賦形劑)制粒、壓片而成，具有口味純正、品位高雅、趣味性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。建立了大山楂泡騰片的定性鑒別、含量測(cè)定的科學(xué)、合理的質(zhì)量控制方法。
文檔編號(hào)G01N30/90GK1966019SQ200610117738
公開(kāi)日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2006年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月30日
發(fā)明者李德強(qiáng), 劉金強(qiáng), 張玉民 申請(qǐng)人:上海復(fù)星臨西藥業(yè)有限公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司