專利名稱：：包含肽結合域的組合物及由其形成納米顆粒和納米導線的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及各種材料的選擇性識別，尤其涉及使用有機聚合物對半導體材料和含碳材料的表面識別。本申請要求2001年9月28日遞交的序列號為No.60/325,664的臨時專利申請的優(yōu)先權。本申請所進行的研究是部分由ArmyResearchOffice提供支持的(DADD19-99-0155)。核苷酸和/或氨基酸序列表提供了計算機可讀形式作為參考。
背景技術：
：在生物學系統(tǒng)中，有機分子對諸如碳酸鈣和硅石等無機材料的晶核形成以及礦石相位具有顯著的控制作用，同時對生物功能所需的復雜結構中微晶和其它納米模塊的組裝也具有顯著的作用。這種控制功能在理論上可以應用于具有特定磁學、電學或光學特性的材料上。生物方法制備出的材料通常很柔軟，它由分子模塊(即，脂類、肽類、以及核酸)的極其簡單的集合構成，而這些分子模塊卻具有非常復雜的排列結構。半導體工業(yè)需要依靠一系列光刻技術處理步驟從而在集成電路上構建最小的部件，而與此很不相同的是，活性生物體在大部分情況下利用共價和非共價力同時作用在許多分子組件上，以實現(xiàn)其結構。而且，這些結構通常能夠在兩個或多個可用構型之間進行精細的重排，而不改變任何分子組成。利用"生物"材料來處理下一代微電子、光學和磁學設備能夠為解決傳統(tǒng)的處理方法中所存在的問題提供一種可能的解決方案。該處理方法中的關鍵性因素是確定生物一無機一有機材料合適的兼容性以及結合性、用于創(chuàng)建獨特的和特異性結合的合成步驟及識別，以及理解恰當的模塊的合成。本發(fā)明概述本發(fā)明是根據有機聚合物(例如肽)的選擇、生產、分離和表征，這些聚合物對各種有機和無機材料具有高選擇性。在本發(fā)明的一個實施方式中，生物材料，例如噬菌體展示文庫的組合物庫，利用多肽進化的多次反復來對靶物質進行直接的分子識別。可構建有機聚合物(例如肽)，使其能與許多材料高特異性結合，這些材料包括但不限于半導體表面和例如碳納米管和石墨的含碳元素的物質。此外，不管是否使用了結構類似材料的組合，本發(fā)明可以允許有機識別分子(例如，有機聚合物)的選擇性分離；其中該有機識別分子能特異性識別生物材料的取向、形狀或結構(例'如，結晶形狀或取向)。在本發(fā)明的一個實施方式中公開了一種生物支架。該支架包括能結合一種或多種生物材料的基底，與基底結合的一種或多種生物材料，以及與生物材料結合的一種或多種含碳元素的分子。在本發(fā)明的另一個實施方式中，所公開的生物支架包含能結合一種或多種生物材料的基底，與基底結合的第一生物材料，與第一生物材料結合的第二生物材料，以及與第二生物材料結合的一種或多種含碳的分子。在本發(fā)明的另一個實施方式中，該生物支架包括能結合一種或多種噬菌體的基底，與基底結合的一種或多種噬菌體，能識別噬菌體部分位置的一種或多種肽，以及能識別肽的一種或多種含碳的分子。在本發(fā)明的另一個實施方式公開了一種制備生物支架的方法。該方法包括提供一種能結合一種或多種生物材料的基底，將一種或多種生物材料與基底結合，并且將一種或多種含碳元素的分子與生物材料接觸，形成生物支架。本發(fā)明的另一個實施方式記載了一種分子。該分子包含一種能選擇性識別含碳元素分子的有機聚合物。本發(fā)明的另一個實施方式公開了一種受介導的半導體形成(ductedsemiconductorformation)的方法。該方法包括將與預先確定的表面特異性半導體材料結合的分子與第一種離子接觸，來構建半導體材料前體物，往半導體材料前體物中加入第二種離子，其中所述的分子控制預先確定的表面特異性半導體材料的形成。該分子可以包括氨基酸寡聚物或肽，它們可在噬菌體的表面作為例如嵌合包被蛋白的一部分。該分子還可以是核酸寡聚物，并且可選自組合文庫。該分子可以是約7—20個氨基酸的氨基酸聚合物。本發(fā)明還進一步包括利用本發(fā)明的方法制備得到的半導體材料。使用本發(fā)明的材料和方法介導和生長的受控晶體的用途包括獲得具有新型光學、電學和磁學特性的材料。正如本領域的技術人員所知，具體的光學、電學和磁學特性可以通過半導體晶體的形成來介導，例如通過使裝置形成圖樣(patterningthedevices)的過程來介導，本發(fā)明的圖樣形成可包括分層或底層圖樣的形成，從而構建具有圖樣、層狀或兩者都有的晶體形式。本發(fā)明形成圖樣和/或分層的另一個用途是形成具有高密度磁性存儲特性的半導體裝置。另一種設計可能是用于例如量子計算中的晶體管形成。本發(fā)明的圖樣、設計和新材料的另一個用途包括醫(yī)學應用中的成像和成像對照劑。受介導的(du"ected)半導體和半導體晶體形成的一種用途包括基于量子點圖樣的信息存儲，例如在軍事或個人環(huán)境中分辯敵友。量子點能根據對織物、裝甲或人的鑒定來區(qū)分單個的士兵或個人。另外，點還可用來編碼錢幣的質地。本發(fā)明的另一個用途是構建用于給藥的雙功能和多功能肽，它使用本發(fā)明的肽將要運輸的藥物進行包埋(trapping)。本發(fā)明的另一個用途是采用肽的藥物包埋給藥，根據基因或蛋白表達進行體內和體外診斷。為了更完整地理解本發(fā)明的特征以及優(yōu)點，現(xiàn)結合附圖對本發(fā)明進行詳細描述。為了更完整地理解本發(fā)明的特征以及優(yōu)點，現(xiàn)結合附圖對本發(fā)明進行詳細描述。圖1描述了根據本發(fā)明選擇的隨機氨基酸序列；圖2描述了本發(fā)明的XPS結構光譜；圖3描述了本發(fā)明的噬菌體識別異質結構；圖4-8描述了本發(fā)明的特定氨基酸序列；圖9為本發(fā)明噬菌體文庫的肽插入結構；圖IO為本發(fā)明的第三和第四次選擇中的各種氨基酸取代；圖11為本發(fā)明的第五次選擇后的氨基酸取代；圖12為本發(fā)明從ZnS納米顆粒制得的納米導線(nanowire);圖13為本發(fā)明針對碳模板(carbonplanchet)選擇PhD-C7C文庫而獲得的有機聚合物(例如肽)序列；圖14為本發(fā)明針對碳模板選擇PhD-12文庫而獲得的有機聚合物(例如肽)序列；5圖15為本發(fā)明針對SWNT導電膠聚集物(pasteaggregate)選擇PhD-12文庫而獲得的有機聚合物(例如肽)序列；圖16為本發(fā)明針對HOPG選擇PhD-12文庫而獲得的有機聚合物(例如肽)序列；圖17為本發(fā)明的各種噬菌體克隆對SWNT導電膠聚集物的結合效率；圖18為本發(fā)明的各種噬菌體克隆與碳模板的結合效率；圖19為本發(fā)明的各種噬菌體克隆與碳模板結合的共聚焦成像；圖20為本發(fā)明的各種生物素化的肽與碳模板結合的共聚焦成像；圖21為本發(fā)明的各種噬菌體克隆與濕SWNT導電膠(paste)結合的共聚焦成像；圖22為本發(fā)明HOPG上的噬菌體克隆的AFM成像；圖23為SWNT純化反向柱的示意圖24為噬菌體與SWNT結合(噬菌體-SWNT)的示意圖25為使用SWNT結合肽修飾n-型SWNT的示意圖26為SWNT用作藥物釋放系統(tǒng)的示意圖27為SWNT用作癌癥藥物的示意本發(fā)明的詳細描述盡管本發(fā)明下面將對所使用的實施例進行詳細討論，應當了解本發(fā)明提供了許多使用的發(fā)明觀念，這些觀念可在多種特定環(huán)境下實施。本文所討論的特定實施例僅僅闡述了制造和使用本發(fā)明的特定方式，而并非為了對本發(fā)明做出限制。本發(fā)明所用的術語具有本領域普通技術人員通常理解的含義。在此所用的術語是為了描述特定的實施例，但不是用于限制本發(fā)明，除非出現(xiàn)在權利要求中。本發(fā)明說明書中所用的術語是為了描述特定的實施例，但不是用于限制本發(fā)明，除非出現(xiàn)在權利要求中。本發(fā)明的說明書中，術語"量子點"、"納米顆粒"和"顆粒"是可以互換的。所用的術語"生物材料"和域"生物材料"是指病毒、噬菌體、細菌、肽、蛋白、氨基酸、類固醇、藥物、生色團、抗體、酶、單鏈或雙鏈核酸、以及它們的任何化學修飾物。生物材料可在基底的接觸表面自裝配來形成干的薄膜。自裝配允許生物材料在表面隨機或均一排列。另外，生物材料形成的干薄膜受外界因素控制，例如溶劑濃度、加了電場和/或磁場、光學或其它化學或場相互作用。在這兒提到的術語生物材料、有機聚合物和聚合有機材料可以互換。在這兒用到的有機聚合物指多單元的有機材料，其中有機材料包含幾個相同或不同的"單體"。有機聚合物的例子例如存在于生物系統(tǒng)(例如真核生物)中的蛋白、抗體、肽、核酸、嵌合分子、藥物和其它含碳材料。其它的有機聚合物可以是生物聚合物的衍生物或類似物，其中該生物聚合物包含一個或多個生物單體以及模擬天然功能的合成單體。術語"無機分子"或"無機化合物"所指的化合物，例如銦錫氧化物、摻雜劑、金屬、礦物、放射性同位素、鹽，及其組合物。金屬包括Ba,Sr，Ti,Bi,Ta，Z「，F(xiàn)e，Ni，Mn，Pb,La,Li,Na'K,Rb,Cs，F(xiàn)r,Be，Mg，Ca,Nb,Tl，Hg,Cu,Co,Rh,Sc,或Y。無機化合物包括，例如高介電常數材料(絕緣體)如鈦酸鍶鋇、鋯鈦酸鋇、鋯鈦酸鉛、鈦酸鑭鉛、鈦酸鍶、鈦酸鋇、氟化鋇鎂、鈦酸鉍、鍶酸鉍酸鉭(strontiumbismuthtantalite)和鍶酸鉍酸鈮酸鉭(strontiumbismuthtantaliteniobate)，或本領域普通技術人員所知的它們的變化體。術語"有機分子"或"有機化合物"指含單獨或組合的碳的化合物，例如核苷酸、多核苷酸、核苷、類固醇、DNA、RNA、肽、蛋白、抗體、酶、碳水化合物、月旨、導電聚合物(conductingpolymers)、藥物，及其組合物。藥物可包含抗生物素、抗菌劑、消炎劑、止痛劑、抗組胺藥，以及用于哺乳動物病理(或潛在病理)條件下的任何治療或預防劑。術語"含元素碳的分子"一般指碳的同素異形體。具體的例子包括但不限于金剛石、石墨、活性碳、碳6。、碳黑、工業(yè)碳、木炭、焦炭和鋼。其它的例子包括但不限于碳模板、高度有序的熱解石墨(HOPG)、單壁納米管(SWNT)、單壁納米管導電膠(single-wallednanotubepaste)、多壁納米管、多壁納米管導電膠，以及加入金屬的含碳材料。在此提到的"基底"可以是微加工的固體表面，可通過共價或非共價鍵結合分子，基底包括例如硅、Langmuir-Bodgett膜、功能化玻璃、鍺、陶瓷、硅、半導體材料、PTFE、碳、聚碳酸脂、云母、聚酯薄膜、塑料、石英、聚苯乙烯、砷化鎵、金、銀、金屬、合金、織物，及其組合物且具有與表面結合的下述官能團，例如氨基、羧基、硫羥基(thiol)或羥基。類似地，基底可以是一種有機材料，例如蛋白、哺乳動物細胞、抗體、器官或組織，生物材料可結合至它們的表面。這些表面可大可小，且不一定要求均一，但是它們必須能夠作為接觸表面(不一定是單層的)?；卓梢允怯锌椎?、平坦的或非平坦的。基底包括接觸表面，該表面可以是基底本身或者是有機或無機分子制得的第二層(例如，具有接觸表面的基底或生物材料》表面用來與有機或無機分子接觸。本發(fā)明人曾經證明肽類能夠與半導體材料結合。用于結合肽的半導體材料包括但不限于砷化鎵、磷酸銦、硝酸鎵、硫化鋅、砷化鋁、砷化鎵鋁、硫化鎘、硒化鎘、硒化鋅、硫化鉛、氮化硼和硅。半導體納米晶體表現(xiàn)出尺寸和形狀依賴的光學和電學特性。這些多樣的特性使得它們可用在多種裝置上，例如發(fā)光二極管(LED)、單電子晶體管、光電的、光學和磁學存儲器，以及診斷標記物和傳感器?？刂祁w粒尺寸、形狀和相位對于保護層是非常重要的，例如汽車涂層，和顏料如房屋的涂料。半導體材料可被加工成特定的形狀和尺寸，其中這些半導體材料的光學和電學特性在多種裝置中能得到最好的利用。本發(fā)明人進一步開發(fā)了一種納米顆粒成核的方法，以及介導它們自裝配的方法。肽的主要特征在于它們能夠識別并結合具有表面特異性的重要材料，以使尺寸受限的結晶半導體材料成核，并且控制成核納米顆粒的結晶相。肽還可以控制材料的縱橫比(aspectratio)，從而控制材料的光學特性。簡要地，生物系統(tǒng)能在非常微小的尺度上裝配極其復雜結構的裝置極大地激發(fā)了發(fā)明人想要找出具有類似作用的非生物系統(tǒng)。發(fā)明出用在令人感興趣的電子或光學特性材料的方法將尤其具有意義，但是天然進化并未選擇出在生物分子和這類材料之間相互作用。本發(fā)明所基于的認識是，生物系統(tǒng)能夠有效、精確地將納米級的構成模塊裝配成具有高度完整性、受控的尺寸以及復合的均一性的具有復雜功能的結一種提供隨機有機聚合物池(randomorganicpolymerpool)的方法是使用噬菌體展示文庫。噬菌體展示文庫是與M13大腸桿菌噬菌體的pill包衣蛋白融合的7至12個氨基酸的隨機肽形成的組合庫，提供了能夠與結晶半導體結構或其它材料相互作用的不同的肽類。在噬菌體顆粒一端具有pill包衣蛋白的5個拷貝，它們在顆粒上為10-16nm。該噬菌體展示方法在多肽一基底相互作用和編碼該相互作用的DNA之間提供了物理連接。已經開發(fā)出了對各種材料，例如半導體和含元素碳的分子如碳納米管和石墨，具有親合力的肽序列。在下面的例子中使用了五種不同的單晶半導體，GaAs(100)，GaAs(1")A,GaAs(111)B，InP(100)和Si(100)。這些半導體可以為肽相互作用提供系統(tǒng)評價，并且確認本發(fā)明方法在不同晶體結構上的一般實用性。此外，使用了含元素碳的分子，例如碳模板、高度有序的熱解石墨(HOPG)和單壁納米管(SWNT)導電膠。使用噬菌體展示文庫將與特定晶體成功結合的蛋白序列從晶體表面洗脫下來，擴增諸如百萬倍，在更嚴格的條件下與基底反應。將這一過程重復3—7次，在庫中選擇具有最特異性結合肽的噬菌體。在經過例如第三、第四和第五次噬菌體篩選后，分離出晶體特異性的菌體，并對其DNA進行測序。鑒別對晶體組合物具有選擇性的肽類結合(例如，與GaAs結合而不與Si結合)以及對晶面具有選擇性的肽類結合(例如，與(IOO)GaAs結合，而不與(lll)BGaAs結合)。通過氨基酸功能分析方法，分析選自GaAs(100)的20個克隆，以確定針對GaAs晶面的表位結合域。圖1所示為修飾的pIII或pVin蛋白的部分肽序歹廿，顯示了與GaAs接觸的肽中的類似結合域。隨著與GaAs晶面接觸的數量的增加，無電荷極性的和路易斯堿的官能團也增加。第三、四和第五個循環(huán)的噬菌體克隆序列分別平均包含30%、40%、和44%的極性官能團，而路易斯堿官能團的部分同時從41%增加至48%~55%。路易斯堿中觀察到的增加僅占本發(fā)明文庫的隨機12-mer肽的官能團的34%，這說明肽上的路易斯堿和GaAs晶面的路易斯酸位點之間的相互反應可以介導由這些肽引起的選擇性結合。選自文庫中修飾的12-mers的預期結構可以為伸展的構象，這應該對小肽類更合適，該構象使得肽比GaAs晶胞(5.65A。)更長。因此，在肽類對GaAs晶體的識別中，僅需要很小的結合域。這些短肽結構域，如圖1所示，除了包含諸如天冬酰氨和谷氨酸鹽等胺類路易斯堿(amineLewisbases)外，還包含富含絲氨酸和蘇氨酸的區(qū)域。為了確定精確的結合序列，已經用更短的文庫對晶面進行篩選，該文庫包括7-mer和二硫化限定的7-mer。使用這些更短的文庫能減小結合域的大小和柔性，能夠允許更少的肽-晶面相互作用，使得在所選9的代之間的相互作用力產生預期的增加。采用20-nm膠體金粒子標記的噬菌體用于定量檢測特異性結合，其中的膠體金粒子用抗生物素蛋白鏈菌素(streptavidin)標記，并通過M13包衣蛋白的生物素化的(biotinykted)抗體與菌體結合。進行X-射線光電子分光光譜(XPS)化學成分分析，通過金4f-電子信號強度監(jiān)測噬菌體與基底之間的相互作用(圖2a-c)。在G1-3噬菌體不存在的情況下，XPS證實了抗體和金-抗生物素蛋白鏈菌素(gold-streptavidin)不與GaAs(100)基底結合。因此，該金-抗生物素蛋白鏈菌素的結合對噬菌體上表達的肽具有特異性，并且還是噬菌體與基底結合的指示劑。利用XPS還發(fā)現(xiàn)從GaAs(100)分離的Gl-3序列與GaAs(lOO)而非Si(100)特異性結合(參考圖2a)。在互補模式下，針對(IOO)Si晶面篩選的Sl克隆幾乎不與(IOO)GaAs晶面結合。一些GaAs序列也與另一種閃鋅礦結構--InP(IOO)的晶面結合。選擇性結合的基礎是化學的、結構的還是電子的結合仍處于研究之中。此外，基底表面的天然氧化物的存在能夠改變肽結合的選擇性。已經證實了在GaAs的(lll)A(鎵末端，galliumterminated)或者(lll)B(砷末端，arsenicterminated)的晶面上，Gl-3克隆與GaAs(IOO)優(yōu)先結合(圖2b,c)。在(100)晶面的G1-3克隆的表面濃度要比在富含鎵的(111)A或者富含砷的(111)B晶面的濃度高，其中(100)晶面用于選擇。已知這些不同的晶面表現(xiàn)出不同的化學反應性，因此噬菌體與多種晶面的結合具有選擇性也就不足為奇了。盡管兩個111晶面的大末端(bulktermination)具有相同的幾何結構，當對表面改造進行比較時，在表面雙分子層具有Ga或As原子外層之間的差別是很明顯的。還認為多種GaAs晶面的氧化組合物也是不同的，這反過來會影響肽結合的特性。針對基底結合能的Ga2p電子強度如2c所示，其中該基底與Gl-3噬菌體克隆相接觸。如圖2b結果所預測，在GaAs(100)，(lll)A和(lll)B的晶面觀察到的Ga2p強度與金濃度呈反比。在具有更高的金--抗生物素蛋白鏈菌素濃度的晶面上Ga2p強度的降低是由于菌體在晶面覆蓋的增加造成的。XPS是一種表面技術，其取樣深度約為30埃；因此，由于有機層厚度的增加，使得來自無機基底的信號降低。利用該觀測可以確定，金--抗生物素蛋白鏈菌素的強度實際上是由于GaAs晶面上存在包含晶體特異性結合序列的噬菌體。進行了與XPS數據相關的結合研究，其中將等量的特異性噬菌體克隆與具有相同晶面面積的不同半導體基底相接觸。野生型的克隆(沒有隨機的肽插入)不與GaAs結合(未檢測到菌斑)。對于Gl-3克隆來說，從GaAs(100)表面洗脫的噬菌體群要比從GaAs(111)A表面洗脫下的數高12倍。利用原子力顯微鏡(AFM)對結合到GaAs(100)和InP(IOO)上的Gl-3,G12-3和G7-4進行成像。盡管In-P結合比GaAs結合具有更大的離子特性，但InP晶體具有與GaAs晶體同構的閃鋅礦結構。通過AFM觀測到的10-nm寬、900-nm長的噬菌體與通過透射電鏡(TEM)觀測到的M13噬菌體的尺寸相匹配，并觀察到與M13抗體結合的金球與噬菌體結合(數據未顯示)。InP晶面具有高濃度的噬菌體。這些數據表明許多因素影響基底的識別，包括原子尺寸、電荷、極性以及晶體結構等。在TEM圖像中觀察到Gl-3克隆(負染)與GaAs晶片結合(未顯示)。數據證實了該結合通過Gl-3的修飾的pill蛋白來介導，而不是通過與主要的包衣蛋白的非特異性相互作用介導。因此，本發(fā)明的肽可在裝配納米結構和異質結構中用來介導特定的肽-半導體的相互作用(圖4)。用X-射線熒光顯微鏡來證明噬菌體與閃鋅礦晶面的優(yōu)選接觸，其中閃鋅礦晶面與不同的化學和結構組合物的表面密切接觸。巢狀的方塊形(anestedsquarepattern)被蝕刻成一GaAs晶片；該模塊包含GaAs的1-ptm線條，在每一線條之間有4/rni的Si02間隙(圖3a，3b)。G12-3克隆與GaAs/Si02形的基底相接觸，洗滌以減少非特異性結合，用免疫熒光探針四甲基羅丹明(TMR)標記。發(fā)現(xiàn)標記的菌體為三條紅線以及中央的圓點，相應于圖3b中僅與GaAs結合的G12-3。該模塊中Si02區(qū)域未與噬菌體結合，為暗色區(qū)域。在未與菌體接觸、但與一抗和TMR接觸的對照組中沒有觀察到該結果(圖3a)。利用未與菌體結合的G12-3肽得到相同的結果。觀察到GaAs克隆G12-3在AiGaAs上對GaAs具有基底特異性(圖3c)。AlAs和GaAs在室溫下具有基本相同的晶格屬性(latticeconstraints),分別為5.66A。和5.65A。，因此AkGal-xAs的三重合金能夠在GaAs基底上取向附生生長。GaAs和AlGaAs具有閃鋅礦晶體結構，但是G12-3克隆僅對GaAs表現(xiàn)出結合選擇性。采用包含GaAs和Al,Gao.。2As的交互層的多層基底。將基底材料進行裂解并隨后與G12-3克隆相互反應。G12-3克隆采用20-nm的金-抗生物素蛋白鏈菌素納米顆粒進行標記。掃描電鏡(SEM)的結果顯示異質結構內GaAs和Ala9sGao.。2As的交互層(圖3c)。采用鎵和鋁的X-射線元素分析來繪制金--抗生物素蛋白鏈菌素顆粒的圖譜，其中該顆粒僅針對異質結構的GaAs層，結果證實了對化學組合物的高水平結合特異性。在圖3d中，顯示了一種用于半導體異質結構的噬菌體鑒別的模型，如熒光和SEM圖像中所見到的(圖3a-c)。本發(fā)明闡述了采用噬菌體展示文庫來對有機肽序列和無機半導體基底之間的結合進行鑒別、開發(fā)和放大。對無機晶體的這種肽識別和特異性已經在GaAs、InP和Si上得到驗證，并延伸至其它基底，包括使用本發(fā)明肽文庫的GaN,ZnS,CdS,Fe304,Fe203,CdSe,ZnSe以及CaCG)3。目前已經設計出具有兩個成分識別的二價合成肽類(圖4e);這類肽具有將納米粒子定位在半導體結構特定位置上的能力。這些有機和無機對能夠為下一代復雜的、綜合性的電子結構加工提供有用的結構模塊。實施例1肽的構建、分離、選擇和定性肽的選擇。將噬菌體展示或肽文庫與各種材料接觸，例如在包含0.1%TWEEN-20的Tris-緩沖鹽水(TBS)中的半導體晶體，以降低晶面上菌體-菌體之間的相互作用。在室溫下?lián)u動1小時后，用pH7.5的Tris-緩沖鹽水洗滌晶面10次，隨著選擇過程的進一步進行，該緩沖鹽水中TWEEN-20的濃度從0.1%增加至0.5%(v/v)。噬菌體通過加入甘氨酸-HCl(pH2.2)10分鐘來破壞結合，因而從晶面上洗脫下來。將洗脫的噬菌體溶液轉移至一新管中，然后用Tris-HC1(pH9.1)中和。對洗脫下來的噬菌體進行濃度測定，比較結合能力。將與基底接觸三個循環(huán)后洗脫的噬菌體與其宿主Escherichiaco/z'ER2537和ER2738混合，并置于LBXGal/IPTG平皿上。由于文庫噬菌體來源于攜帶lacZa基因的M13mpl9載體，因此當噬菌體置于包含Xgal(5-溴-氯-3-吲哚基-/3-D-半乳糖苷)和1丁0(異丙基-/3-0-硫代半乳糖苷)的介質中時噬菌體菌斑顯示為藍色。采用藍色/白色篩選法來選擇具有隨機肽插入的噬菌體菌斑。從平皿上收集菌斑并進行DNA測序。基底制備。通過X-射線衍射對基底進行定位，采用適當的化學特異性蝕12刻技術除去天然氧化物。在GaAs和InP晶面上檢驗下述蝕刻在蝕刻時間的1分鐘和10分鐘時NH4OH:H201:10,HC1:H201:10，H3P04:H202:H203:1:50。采用HC1:H201:10蝕刻1分鐘，然后用去離子水漂洗1分鐘可使GaAs和InP蝕刻晶面具有最佳的元素比例和最少的氧化物形成(使用XPS)。然而，由于在文庫的初始篩選中對GaAs使用了氫氧化銨蝕刻，因此在所有其它GaAs基底實施例中都使用了該蝕刻。Si(IOO)晶片采用下述方法蝕刻在HF:H201:40中蝕刻一分鐘，然后用去離子水漂洗。所有的晶面直接從漂洗液中取出后立刻轉入噬菌體文庫中。對照組基底的晶面不與噬菌體接觸，通過AFM和XPS對晶面蝕刻過程的效果以及形態(tài)學進行定性及繪制圖譜。GaAs禾BAl謹Ga證As的多重基底通過分子束取向附生(molecularbeamepitaxy)在(IOO)GaAs表面上生長。取向附生生長層為5X1017cmf3水平的摻雜Si-的生長層(Si-doped)(n-型)?？贵w和金標記。在XPS,SEM和AFM的實施例中，基底在Tris緩沖鹽水中與噬菌體接觸1小時，然后轉入fd噬菌體pill蛋白的抗-fd噬菌體-生物素偶聯(lián)物抗體(1:500于磷酸鹽緩沖液中，Sigma)中30分鐘，然后用磷酸鹽緩沖液漂洗。通過生物素-抗生物素蛋白鏈菌素相互作用，將抗生物素蛋白鏈菌素/20-nm膠體金標記(l:200于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中，Sigma)與生物素偶聯(lián)的噬菌體聯(lián)結；將晶面與標記接觸30分鐘，然后用PBS漂洗幾次。X-射線光電子光譜學(XPS)。制備下述對照用于XPS實例，從而確定在XPS所見的金信號是源于與噬菌體結合的金而不是與GaAs晶面的非特異性抗體的相互反應。將制備的(100)GaAs晶面與下述材料接觸(1)抗體和抗生物素蛋白鏈菌素-金標記，但沒有菌體，(2)G1-3菌體和抗生物素蛋白鏈菌素-金標記，但沒有抗體，以及(3)抗生物素蛋白鏈菌素-金標記，但沒有Gl-3菌體或抗體。所用的XPS儀器為PhysicalElectronicsPhiESCA5700，該儀器帶有可產生單頻l,487-eVX射線的鋁陽極。噬菌體用金標記(如上文所述)后，立即將所有樣品轉入小室中來降低GaAs晶面的氧化，然后在高度真空下抽吸過夜，從而降低XPS小室中樣品的除氣作用。原子力顯微鏡(AFM)。所用的AFM為安裝了ZeissAxiovert100s-2tv的DigitalInstrumentsBioscope,采用針尖掃描模式(tappingmode)來運行。在空氣中采用針尖掃描模式輸出圖像。AFM探針是蝕刻的硅，其帶有125-mm支架，在其共振頻率200士400kHZ附近驅動的彈性常數為20±100Nni-1。掃描速率為l士5mms-l。利用一級水平面使圖像水平，從而去除樣品的傾斜。透射電鏡(TEM)。利用PhilipsEM208在60kV獲得TEM圖像。G1-3噬菌體(在TBS中1:100稀釋)與GaAs片段(500mm)溫育30分鐘，離心使未結合的噬菌體與顆粒分離，用TBS漂洗，然后用TBS重懸。樣品用2%乙酸雙氧鈾染色。掃描電鏡(SEM)。G12-3噬菌體(在TBS中1:100稀釋)與新鮮裂解的異質結構晶面溫育30分鐘，然后用TBS漂洗。G12-3噬菌體用20-nm膠體金標記。在5kV下利用Hitachi4700型場發(fā)射式掃描電鏡的Nonan檢測系統(tǒng)收集SEM和元素繪制圖像。實施例ll.選擇顆粒和取向特異性肽已發(fā)現(xiàn)，半導體納米晶體表現(xiàn)出尺寸和形狀依賴的光學和電學特性，這些多樣的特性使得它們可用在多種裝置上，例如發(fā)光二極管(LED)、單電子晶體管、光電的、光學和磁學存儲器，以及診斷標記物和傳感器?？刂祁w粒尺寸、形狀和相位對于保護層和顏料(汽車涂層，房屋的涂料)是非常重要的。為了利用這些光學和電學特性，有必要合成具有簡潔尺寸和形狀的結晶的半導體納米晶體。本發(fā)明包含組合物和用來選擇以及使用多肽的下述方法(1)識別并結合具有表面特異性的技術上重要的材料；(2)使尺寸受限的結晶半導體材料成核；(3)控制成核的納米顆粒的結晶相；并(4)控制納米晶體的縱橫比以及，例如它們的光學特性。該實施例中所用材料是族ll一VI的半導體，包括下述材料硫化鋅、硫化鎘、硒化鎘和硒化鋅。尺寸和晶體控制還可與鈷、錳、氧化鐵、硫化鐵和硫化鉛以及其它光學和磁學材料一起使用。使用本發(fā)明，熟練的技術人員能夠創(chuàng)建無機一生物材料結構模塊，用作復雜的電學裝置和光電裝置加工、以及環(huán)境和原位診斷新方法的基礎，裝置可以是例如發(fā)光顯示器、光學檢測器和激光、快速內部連線、波長選擇開關、納米級計算機元件和哺乳動物植入物。圖4一8表述了多肽的表達，使用例如噬菌體展示文庫表達能與半導體材料結合的肽。分子生物學領域的技術人員會知道，可以使用其它表達系統(tǒng)在蛋白質表面以一種穩(wěn)定的方式來表現(xiàn)短的或甚至長的肽序列。作為一個例子，可以在此使用噬菌體表現(xiàn)。噬菌體展示文庫是一種含7—12個氨基酸的隨機多肽組合物文庫。多肽可與例如M13大腸桿菌噬菌體的pin包衣蛋白融合，或形成嵌合體。噬菌體提供了能與晶體半導體結構反應的不同的多肽。由于在噬菌體顆粒一端具有pIII包衣蛋白的5個拷貝，它們在顆粒上為10-16nm，因此M13pIII包衣蛋白是非常有用的。該噬菌體展示方法在多肽一基底相互作用和編碼該相互作用的DNA之間提供了物理連接。所測試的半導體材料包括ZnS，CaS，CaSe和ZnSe。為了獲得具有特異結合特性的多肽，將與特定晶體成功結合的蛋白序列從晶體表面洗脫下來，擴增諸如百萬倍，在更嚴格的條件下與基底反應。將這一過程重復5次，在庫中選擇具有最特異性結合的噬菌體。在經過例如第三、第四和第五次噬菌體選擇后，分離出晶體特異性的噬菌體，并對DNA測序來得到用于表面結合的多肽結構的密碼。在本發(fā)明的一個實施方式中，發(fā)現(xiàn)兩個不同的肽使量子點的兩個不同相成核。發(fā)現(xiàn)線性的12-mer肽Z8，它能生長硫化鋅立方晶相的3—4nm的顆粒。分離出一種7-mer含二硫鍵的肽，A7，它能生長ZnS六角晶相的納米顆粒。此外，這些肽影響納米顆粒生長的縱橫比。A7肽與噬菌體的p3連接或作為單層與金連接時，A7肽具有這種活性。此外，使A7融合到病毒表面的p8蛋白上，可以生長噬菌體/半導體納米顆粒的納米導線。在噬菌體表面生長的納米顆粒表現(xiàn)出完美的ZnS顆粒晶體排列。多肽控制納米顆粒的尺寸，形態(tài)和縱橫比具有形狀控制的氨基酸序列的噬菌體被分離并表征，選擇出能與ZnS，CdS，ZnSe和CdSe晶體特異性結合的噬菌體。對這些多肽的結合親和性和區(qū)別進行檢測，根據檢測結果，將多肽加工用于更高親和性的結合。為了進行這些檢測，根據mm尺度的多晶ZnS片篩選噬菌體文庫。經過3、4和5輪篩選后，對結合克隆進行測序并放大。分析序列，并檢測克隆的多肽使ZnS納米顆粒成核的能力。將命名為Z8、A7和Z10的克隆加到ZnS合成實驗中，用于在室溫的液態(tài)環(huán)境下控制ZnS顆粒尺寸和單分散性。ZnS特異性克隆與ZnCl2溶液中毫摩爾濃度的Zn+2離子反應。結合噬菌體的ZnS特異性肽作為加帽配體15(cappingligand)，當Na2S加到噬菌體-ZnCl2溶液中時形成了受控的晶體顆粒尺寸。當加入毫摩爾濃度的N32S，可觀察到晶體材料呈懸浮狀。使用透射電子顯微鏡方法(TEM)和電子衍射(ED)來分析懸浮液的顆粒尺寸和晶體結構。TEM和ED數據揭示了，與噬菌體克隆結合的ZnS特異性多肽的加入會影響所形成的ZnS晶體的顆粒尺寸。觀察到，在ZnS存在下生長的晶體為尺寸大約5nm的分散顆粒。而沒有ZnS噬菌體克隆下生長的晶體則更大(〉100nm)，并且尺寸的范圍也很大。表l.ZnS特異性克隆的結合域(從氨基端至羧基端的寫法)A7AsnAsnProMetHisGinAsnCys(SEQIDNO:232)Z8VallieSerAsnHisAlaGluSerSerArgArgLeu(SEQIDNO:72)Z10SerGlyProAlaHisGlyMetPheAlaArgProLeu(SEQ(DN〇233)表2.CdS特異性克隆的結合域(從氨基端至羧基端的寫法)E1:CysHisAlaSerAsnArgLeuSerCys(SEQIDNO:12)E14:GlyThrPheThrProArgProThrProlieTyrPro(SEQIDNO:14)E15:GinMetSerGluAsnLeuThrSerGinlieGluSer(SEQIDN〇15)JCW-96:SerProGlyAspSerLeuLysLysLeuAlaAlaSer(SEQIDNO:28)JCW-106:SerLeuThrProLeuThrThrSerHisLeuArgSer(SEQIDNO:30)JCW-137:SerLeuThrProLeuThrThrSerHisLeuArgSer(SEQIDN〇.30)JCW-182:CysThrTyrSerArgLeuHisLeuCys(SEQIDNO:234)JCW-201:CysArgProTyrAsnlieHisGInCys(SEQIDNO:235)JCW-205:CysProPheLysThrAlaPheProCys(SEQIDNO:236)在噬菌體產生的過程中表達了肽插入結構，例如使用具有二硫鍵的12-mer線性和7-mer的限制性文庫也能得到類似的結果。使用12個氨基酸線性文庫和7個氨基酸限制性環(huán)形文庫相比，所選的針對ZnS的多肽對于ZnS的晶體結構和ZnS納米晶體的縱橫比有重要的影響。展示出針對ZnS的12mer線性多肽的噬菌體的存在下，生長的納米顆粒的高分辨晶格圖像顯示出ZnS立方形狀(鋅-閃鋅礦)的晶體生長了3—4nm范圍(1:1縱橫比)。相比之下，所選的用于結合ZnS的7mer限制性多肽生長出ZnS六角形(wurzite)的橢圓形的顆粒和線(2:1縱橫比和8:1縱橫比)。因此，可以通過調節(jié)肽的長度和序列來改變納米晶體的特性。進一步，晶體的電子衍射圖說明來自不同克隆的多肽能使ZnS的兩種不同晶體結構得到穩(wěn)定。Z8的12me「肽能穩(wěn)定鋅-閃鋅礦結構，A7的7mer限制性肽能穩(wěn)定wurzite結構。圖10揭示了經過3、4和5輪選擇后的ZnS多肽的序列進化。用7mer限制性文庫進行的肽選擇，經過第5輪選擇后獲得了最佳結合的肽序列。該序列命名為A7。第5輪選擇后，大約30X的分離克隆具有A7序列。在第3輪的選擇后，發(fā)現(xiàn)第7位上的ASN/GLN非常重要。在第四輪選擇中，ASN/GLN在第1和2位上也顯得非常重要。這種重要性在第5輪中進一步增強。在第3、4和5輪中，序列第2位上的陽性電荷非常明顯。圖11是根據本發(fā)明的第5輪選擇后氨基酸的取代情況。在A7序列上進行位點突變來測試結合親合力的變化。突變包括第3{立hisala;第4^立metala;第2{立glnala;以及第6^立asnala。這些突變可以在肽序列上共同進行，單個進行或組合進行。與ZnS結合的氨基酸序列的結構域為(氨基端至羧基端的寫法)酰胺-酰胺-Xaa-Xaa-positive-酰胺-酰胺或ASN/GLN-ASN/GLN-PRO-MET-HIS-ASN/GLN-ASN/GLN(SEQIDNO:237)。與外源的克隆和基底相比，通過結合研究分離的針對ZnS的克隆表現(xiàn)出對該ZnS基底具有優(yōu)先的相互作用。不同克隆與不同基底例如FeS、Si、CdS和ZnS之間的相互作用說明通過與ZnS的結合研究分離到的克隆表現(xiàn)出與ZnS具有優(yōu)先的相互作用。簡單地說，洗滌和感染后，對噬菌體滴度進行計數和比較。對Z8和Z10而言，除了ZnS以外的任何基底都沒有明顯的滴度計數。沒有多肽插入片段的野生型克隆被用作對照，來確認插入的片段的確介導了所要的相互作用。沒有多肽就不會產生特異性結合，滴度計數為零。將用在幾種不同ZnS克隆上的相同的結合方法進行比較。具有不同肽插入片段的克隆在相同濃度下與ZnS的類似大小片段作用1小時。重復清洗基底-噬菌體復合物，通過改變pH將結合的噬菌體洗脫下來。洗脫物用來感染細菌，過夜培養(yǎng)后進行空斑計數。Z8表現(xiàn)出對所選的12mer線性肽的ZnS最強的親合力。野生型沒有表現(xiàn)出對ZnS晶體的結合能力。Z8、Z10和野生型肽不與Si、FeS或CdS晶體結合。納米晶體在肽功能化表面的合成和裝配得到了確定。已單獨測試A7肽控制ZnS結構的能力。當與噬菌體結合時，A7肽能特異性選擇并生長ZnS晶體;將A7肽用于金基底的功能化表面的形成，該基底能介導從溶液中形成Zp.S納米晶體。將制備自裝配單層的方法用在制備功能化表面上。為了確定A7在形成ZnS納米晶體上的能力和選擇性，使金基質上具有不同表面化學性質的不同類型的表面與ZnS前體溶液接觸。Zn。2禾DNa2S可用作ZnS前體溶液。CdCl2和Na2S的CdS前體溶液用來提供CdS。在四個表面形成的晶體可通過SEM/EDS和TEM來表征。對照表面1由空白的金基底組成。在ZnS溶液或CdS溶液中老化(aged)70小時后，就觀察不到晶體的形成了。對照表面2由金基底上的2-巰基乙胺自裝配單層組成。該表面不能誘導ZnS和CdS納米晶體的形成。在某些位置上能觀察到ZnS沉淀。對于CdS體系，能觀察到零星分散的2微米CdS晶體。當Cd"和S—2的濃度在1X10—3M時，會產生這些晶體的沉淀。第三次表面測試是在僅有A7功能化的金表面進行的。該表面能介導5nm的ZnS納米晶體的形成，但是不能介導CdS納米晶體的形成。第四次表面測試是在A7-酰胺功能化的金表面上進行的，該表面通過在A7肽溶液中使對照表面2老化(aging)而制得的。在表面上形成的ZnS晶體為.5nm，CdS晶體為1一3um。CdS晶體還可在只有胺的表面上形成。從四個表面的結果來看，A7肽能介導ZnS納米晶體的形成，但是不能介導CdS納米晶體的形成。此外，所選的針對CdS的肽能使CdS納米顆粒成核。能使半導體材料特異性成核的多肽被表達至M13的p8主要包衣蛋白上。已知p8蛋白能自組裝成一個高度定向的晶體蛋白外殼。目前的假說認為，如果多肽插入物能以高拷貝數表達，那么納米p8蛋白的晶體結構就能轉到多肽插入物中。并且還可預見到，如果所要的多肽插入物保持一種相對于p8外殼的晶體取向，那么從這個肽插入物成核的晶體就會生長與晶體形狀相關的納米晶體。這種預見已通過高分辨率的TEM得到測試并確認。圖12是用于形成納米導線的p8和p3插入物的示意圖。成核的ZnS納米顆粒與融合至M13噬菌體p8蛋白外殼的A7肽脫離，而制備得到了Zns納米導線。ZnS納米顆粒包被噬菌體的表面。ZnS在M13噬菌體外殼成核的HRTEM影像表明，在噬菌體外殼成核的納米晶體由非常好的取向性，其中M13噬菌體外殼在p8蛋白上有A7肽插入。目前還不清楚噬菌體外殼是否是p8-A7融合包衣蛋白和野生型的p8蛋白的混合物。在Z8肽插入物上也進行了類似的實驗，盡管ZnS晶體也在噬菌體上成核，但是它們相互間并沒有取向性。原子力顯微鏡(AFM)用來使結果成像，表明p8-A7自裝配晶體包被噬菌體的表面，從而在A7肽序列位置的嵌合蛋白頂部產生了納米導線(數據未顯示)。在M13外殼的p8-A7融合位置處使ZnS納米顆粒成核而制備得到納米導線。在p8蛋白具有A7肽插入物的M13噬菌體外殼上的ZnS納米晶體成核得到了高分辨TEM的確認。盡管發(fā)現(xiàn)在p8-A7融合包被蛋白中混合入了一些野生型p8蛋白，還是獲得了晶體成核。如晶格成像所揭示(數據未顯示)，在噬菌體外殼上成核的納米晶體有極好的取向性。數據表明，多肽能夠以極佳的取向保守性表現(xiàn)在主要包衣蛋白上，并且這些有取向的肽能夠使取向單分散的ZnS半導體納米顆粒成核。這些積累的數據表明，某些多肽能夠以極佳的取向保守性表現(xiàn)在主要包衣蛋白上，并且這些肽能夠使有取向的ZnS半導體納米顆粒成核。肽的選擇。將噬菌體展示或肽文庫與半導體或其它晶體在包含0.1%TWEEN-20的Tris-緩沖鹽水(TBS)中相接觸，以降低表面上菌體-菌體之間的相互作用。在室溫下?lián)u動1小時后，用pH7.5的Tns-緩沖鹽水接觸10次來洗滌晶面，隨著選擇次數的進行，將該緩沖鹽水中TWEEN-20的濃度從0.1%增加至0.5。/。(v/v)。通過加入甘氨酸-HCl(pH2.2)10分鐘來破壞結合力，使噬菌體從表面上洗脫下來。洗脫下來的噬菌體溶液轉移至一新管中，然后用Tris-HCl(pH9.1)中和。對洗脫下來的噬菌體進行濃度測定，比較結合能力。將與基底接觸三個循環(huán)后洗脫的噬菌體與宿主Escherichiaco/z'ER2537或ER2738混合，并置于Luria-Bertani(LB)XGal/IPTG平皿上。由于文庫噬菌體來源于攜帶lacZa基因的M13mpl9載體，因此當噬菌體置于包含Xgal(5-溴-氯-3』引哚基-Z3-D-半乳糖苷)和IPTG(異丙基-Z3-D-硫代半乳糖苷)的介質中時噬菌體菌斑或感染區(qū)域顯示為藍色。采用藍色/白色篩選法來選擇具有隨機肽插入的噬菌體菌斑。從平皿上收集菌斑分離DNA并進行測序。原子力顯微鏡(AFM)。所用的AFM為安裝了ZeissAxiovert100s-2tv的DigitalInstrumentsBioscope,采用針尖掃描木莫式(tappingmode)來運行。在空氣中采用針尖掃描模式輸出圖像。AFM探針是蝕刻的硅，其帶有125-mm支架，在其共振頻率200±400kHZ附近驅動的彈性常數為20±100Nm—1。掃描速率為l±5mms—'。利用一級水平面使圖像水平，從而去除樣品的傾斜。透射電鏡(TEM)。用JEOL2010和JEOL200CX透射電鏡獲得TEM圖像。所用的TEM柵是在金上的碳。沒有進行染色。樣品生長后，根據分子量對反應混合物進行濃縮，截去濾過物，用無菌水清洗4次去除過多的離子或未結合噬菌體的顆粒。濃縮至20—50ul后，將樣品在TEM或AFM樣品柵中干燥。實施例IIL對含碳元素分子有親合力的生物材料在該實施例中，采用噬菌體展示技術來測定對碳模板、高度有序的熱解石墨(HOPG)以及單壁納米管(SWNT)導電膠有親合力的7-和12-mer肽序列。從淘洗(Biopanning)中篩選到的噬菌體克隆中，克隆Graph5-01(N'-WWSWHPW-C')(SEQIDNO:238)和Graph53-01(N'-HWSWWHP-C')(SEQIDNO:239)能在噬菌體結合研究中以最高的效率與碳模板結合。克隆Hipcol2R44-01(N'-DMPRTTMSPPPR-C')(SEQIDNO:196)與SWNT導電膠結合效果最好。用熒光素標記抗-M13噬菌體的抗體來標記噬菌體，并使用共聚焦顯微鏡使它們在基底上成像，以便確定這些菌體與對應的基底結合的能力。共聚焦顯微鏡還可用來使基底與熒光標記的合成肽間的結合成像，其中合成肽包含基底特異性序列。AFM測定表明，克隆G「aph5-01表現(xiàn)出對HOPG的交叉反應性。其它方法的例子如下所述。淘洗碳模板(來自TedPella,lnc.，尺寸為大約12.7mm直徑x1.6mm厚度；每片大約5x2x1.6mm)以及高度有序的熱解石墨(HOPG)(來自UniversityofTexasatAustin)被用作掏洗的石磨源。SWNT導電膠被塑造成雪茄狀的聚集體(至少O.lg凈重)，淘洗前，干燥至少一個晚上(最后的干重為約200.05g)。PhD-C7C和PhD-12mer文庫來自NewEnglandBiolabs,lnc.(Beverly，MA),根據廠商說明書來進行淘洗。每種基底的淘洗重復至少一次。噬菌體克隆命名根據碳模板選出的噬菌體克隆的名稱前加"Graph"。根據SWNT導電膠選出的噬菌體克隆前加"hipco"。根據HOPG選出的噬菌體克隆前加"HOPG"。具有12-mer插入物的所選的克隆命名為(基底)12R(round#)(roundrepeal)-(SEQ!DNO:);而具有限制性的7-mer插入物的克隆被命名為(基底)(round#)(roundrepeat#)-(SEQIDNO:)。肽生物素化的肽Hipco2B(N'-DMPRTTMSPPPRGGGK-C'-生物素)(SEQIDNO:244)由GenemedSynthesis,Inc.(SanFrancisco,CA)合成。生物素化的肽Graphite舊(N'-ACWWSWHPWCGGGK-C'-biotin)(SEQIDNO:240)，JH127已(N'-ACDSPHRHSCGGGK-C'-生凈勿素)(SEQIDNO:241)，禾口JH127MixB(N'-ACPRSSHDHCGGGK-C'-生物素)(SEQIDNO:242)是由ICMBProteinMicroanalysisFac卩ity(UniversityofTexasatAustin)合成，并通過反向HPLC(HiPoreRP318250x10mmcolumn'BioRad，He「cules，CA，acetonitrilegradient)來純化。根據化學領域公知的碘氧化方法，在Graphite1B肽的半胱氨酸之間形成二硫鍵，得到環(huán)化的G「aphite1B肽。使用電子發(fā)射離子質i普(EsquirLC00113，已rukerDaltonics,Inc.，B川erica，MA)來確認月太的純度和分子量。噬菌體結合研究干燥、平滑和方形的SWNT導電膠(至少約0.05g濕重，0.0025g干重)，以及至少約0.04g的碳模板用于結合研究。使用前，至少進行兩次噬菌體克隆的擴增和測定滴度(根據噬菌體文庫的廠商說明書)。每種噬菌體克隆的相同量(至少約5Xl(Tpfo)分別與SWNT/碳模板(例如，聚集體)在lml的TBS畫T[50mMTris,150mMNaCI，pH7.5,0.1%Tween-20]室溫下溫育1小時，并在離心管中搖動。然后用TBS-T清洗聚集的表面9一10次(每次1ml)，通過與0.5ml的0.2M甘氨酸HCI(pH2.2)接觸8分鐘來從表面上洗脫噬菌體。洗脫的噬菌體立即被轉移到新管中，用0.15ml的1MTrisHCI(pH9.1)中和，然后分兩份測滴度。每個結合實驗都進行兩次。在本發(fā)明的一個實施方式中，使用SWNT聚集體并用相同聚集體(用于初始實驗)的重復結合研究包括首先用1ml100%的乙醇洗1小時，然后用1ml的水洗兩次。共聚焦顯微鏡使用前，至少進行兩次噬菌體克隆的擴增和測定滴度(根據噬菌體文庫的廠商說明書)。每種噬菌體克隆的相同量(5Xl(^pfLi)分別與碳模板片或少量的濕SWNT導電膠在0.2—0.3ml的TBS-T在微量離心管中室溫下溫育1小時，并偶爾搖動。碳模板/SWNT聚集物然后用TBS-T清洗兩次(每次1ml)，與0.2—0.3ml的生物素化的鼠單克隆抗-M13抗體(在TBS-T中稀釋1:100,ExalphaBiologicals,Inc.,Boston,MA)溫育45分鐘。聚集物然后用TBS-T洗兩次(每次1ml)，與0.2—0.3ml的抗生物素蛋白鏈菌素-熒光素(在TBS-T中稀釋1:■，AmershamPharmaciaBiotech,Uppsala,Sweden)溫育10分鐘，然后用TBS-T清洗兩次(每次1ml)。然后將過量的液體從聚集物中去除。SWNT導電膠重懸于Gel/Mount(BiomediaCorp.,FosterCity,CA)中，并置于載玻片上用No.1蓋玻片覆蓋。碳模板置于涂有真空油脂的載玻片上，用Gel/Mount覆蓋，上面再放置蓋玻片。對于SWNT導電膠樣品，每一次標記和清洗步驟還需要離心。在微量離心管中，肽(至少為1mg/ml)分別與碳模板片或少量的濕SWNT導電膠在0.15ml的TBS-T中溫育1小時，并偶爾搖動。發(fā)現(xiàn)初始的Hipco2B的10mg/ml儲液能溶于55%的乙腈和含環(huán)化的和非環(huán)化的Graphite1B的45%乙腈中。用TBS-T稀釋時，這些肽形成了白色的沉淀?；兹缓笥肨BS-T洗2—3次(每次1ml)，與0.15ml的抗生物素蛋白鏈菌素-熒光素(在TBS中稀釋1:100)溫育15分鐘，再用TBS洗2—3次(每次1ml)。去除基底上過量的液體。SWNT導電膠重懸于Gel/Mount中，并置于載玻片上用No.1蓋玻片覆蓋。碳模板置于涂有真空油脂的載玻片上，用Gel/Mount覆蓋，上面再放置蓋玻片。對于SWNT導電膠樣品，每一次標記和清洗步驟還需要離心。用LeicaTCS4D共聚焦顯微鏡(ICMBCoreFacility,UniversityofTexasatAustin)獲得共聚焦成像。圖象代表最大強度的合成物。AFM:使用前，至少進行兩次噬菌體克隆的擴增和測定滴度(根據噬菌體文庫的廠商說明書)。每種噬菌體克隆的相同量(5X10、fu)分別與剛切割的HOPG層在2mlTBS中溫育1小時，置于35mmX10mm的培養(yǎng)皿中搖床培養(yǎng)。然后將基底轉移至微量離心管中，用水清洗兩次(每次lml)，過夜干燥。用MultimodeAtomicForceMicroscope(DigitalInstruments,SantaBarbara,CA)米用針尖掃描模式(tappmgmode)獲取圖像。淘洗序列含有12-mer和限制性的7-mer序列插入到pill包衣蛋白上的M13噬菌體文庫被用來篩選對碳模板、HOPG和SWNT導電膠具有特異性的克隆。碳模板利用針對碳模板的phD-C7C文庫的第四輪篩選產生了一個優(yōu)勢噬菌體克隆，該克隆具有肽插入序列NT-WWSWHPW-C'(SEQIDN〇:238),參見圖13。重復這一篩選過程，則在第四輪得到了類似的優(yōu)勢序列N'-HWSWWHP-C'(SEQ!DN〇:239)禾n—個禾肖弱的優(yōu)勢序列N'-YFSWWHP-C'(SEQIDNO:243)。PhD-12文庫篩選在第五輪產生了相同的序列N'-NHRIWESFWPSA-C'(SEQIDN〇:172)，重復篩選會在第六輪產生序歹UN'-VSRHQSWHPHDL-C'(SEQIDN〇:179)禾BN'-YWPSKHWWWLAP-C'(SEQIDNO:180)，如圖14所示。這些序列富含芳香殘基，且一般包括殘基S，W,H和P。在本發(fā)明的一個實施方式中，在phD-12文庫篩選的第五輪中觀察到了N'-SHPWNAQRELSV-C'(SEQIDNO:178)，但它是針對SWNT導電膠淘洗的污染序列，在后續(xù)篩選中消失了。SWNT導電膠由于所選的噬菌體中野生型噬菌體克隆(plll不含有肽插入物)占優(yōu)勢，導致針對SWNT導電膠的PhD-C7C淘洗的失敗。如圖15所示，在PhD-12文庫的第四輪選擇中，獲得了相同的序列N'-SHPWNAQRELSV-C'(SEQIDNO:178)，選擇過程的第二和第三次重復產生了序列N'-LLADTTHHRPWT-C'(SEQIDNO:192),N'-DMPRTTMSPPPR-C'(SEQIDNO:196)和N'-TKNMLSLPVGPG-C'(SEQIDN〇:195)。HOPG:沒有進行利用phD-C7C文庫對HOPG篩選的實驗，但是在phD-12文庫第五輪篩選中產生了優(yōu)勢序列N'-TSNPHTRHYYPI-C'(SEQIDN〇:219)，和稍弱的優(yōu)勢序列N'-KMDRHDPSPALL-C'(SEQIDNO:221)和N'-SNFTTQMTFYTG-C'(SEQIDNO:220)，如圖16所示。(注意在第一輪篩選中也觀察到了N'-LLADTTHHRPWT-C'(SEQIDNO:192)，但發(fā)現(xiàn)它是針對SWNT導電膠淘洗的污染序列。)從淘洗中獲得的許多主要序列的實施例見表3。表3:從掏洗中獲得的相同序列(N'-到C'-末端)的實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>噬菌體結合研究根據淘洗確定的不同噬菌體克隆的相對結合效率通過下述步驟測定碳模板和SWNT導電膠聚集體分別與每種噬菌體克隆的相同量(5X10^pfu)接觸1小時，用TBS-T清洗，然后測定每種剩余的克隆與基底表面結合的滴度。用0.2M甘氨酸HCI，pH2.2將結合的噬菌體從基底上洗脫下來，測滴度來定量分析。用于這些實驗的克隆如表4所示。A7(限制性7-mer插入物)和Z8(12-mer插入物)克隆和野生型克隆用作陰性對照。表4:用于噬菌體結合研究的噬菌體克隆的PIII插入物噬菌體克隆文庫來源PIII插入物(N'-至C'-末端)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>如圖17所示(A禾BB),噬菌體克隆Hipco12R44-01與SWNT導電膠結合的數量高于所有其它的SWNT-或碳模板特異性克隆，如圖18所示的克隆Graph5-01和Graph53-01能高效地與碳模板結合。針對碳模板選出的克隆只觀察到與SWNT導電膠極弱的交叉反應性。此外，針對SWNT導電膠選出的克隆不與碳模板發(fā)生交叉反應性。從淘洗過程中獲得了幾個相同的序列，但不是淘洗選出的所有噬菌體克隆都是有效的結合物(即，"有效"意思是經該類型的結合或親合研究，對基底的親合力比野生型克隆強)。在這些結合研究中，使用洗脫緩沖液不能完全從基底上全部去除結合的噬菌體，這可能是解釋這些實驗時的一個錯誤來源。這些結果還可能說明了針對每個基底選擇和測試幾種相同序列的重要性(即，重復的淘洗可產生更好的序列)。通過共聚焦顯微鏡在基底上使噬菌體和肽成像碳模板如圖19所示，碳模板特異性的噬菌體克隆(Graph5-01和Graph53-01噬菌體)與基底結合的成像采用下述步驟使碳模板片分別與等量(5X10Vli)的每種克隆接觸1小時，用生物素化的抗-M13抗體標記噬菌體，用抗生物素蛋白鏈菌素-熒光素標記抗體，通過共聚焦顯微鏡使復合物顯示圖像。(所有圖像均為250umX250um，除非另有標注。)噬菌體克隆Hipco12R44-01，JH127(97詣X97um)(來自SandraWhaley'具有限制性pill插入物N'-DSPHRHS-C')(SEQIDNO:231))以及野生型(Graph4-18，沒有插入物)克隆用作陰性對照。與上述的噬菌體結合研究結果一致，碳模板與克隆GraPh5-01的結合效率最高，其次是與Graph53-01的結合效率，如圖19所示。在基底和克隆JH127間觀察到了相當強的交叉反應性，但是在克隆Hipco12R44-01或野生型克隆與碳模板之間觀察到的結合非常弱。碳模板與對應于上述噬菌體pill插入物的肽序列之間的結合也可通過共聚焦顯微鏡成像。等量(1mg/ml)的環(huán)狀肽Graphite1B(對應于克隆Graph5-01)、非環(huán)狀肽Graphite1B、肽Hipco2B(對應于克隆Hipco12R44-01)、肽JH127B(對應于克隆JH127)以及肽JH127MixB(對應于克隆JH127但是具有混合的氨基酸序列)分別與碳模板接觸1小時，然后用抗生物素蛋白鏈菌素-熒光素標記。如圖20所示，在未進行肽溫育的樣品中，觀察到了檢測量的背景熒光，表明在抗生物素蛋白鏈菌素-熒光素與基底之間發(fā)生了非特異性結合。這個結果很可能是由于該特定實驗中清洗不充分造成的，因為在圖19所示的實驗中，一個即沒有接觸噬菌體也沒有接觸肽的類似樣品沒有顯示背景熒光。盡管有背景熒光，與非環(huán)狀Graphite1B接觸的樣品比其它樣品顯示出更強的熒光。相比之下，環(huán)狀Graphite1B禾nHipco2B樣品顯示的熒光沒有比背景強，表明Graphite1B的環(huán)化干擾了基底的結合(圖像250iimX250um)。在基底與肽JH127B和JH127MixB之間觀察到的結合稍微強一些。Graphite1B、JH127B和JH127MixB肽共有的氨基酸殘基是S、P禾QH。在后續(xù)的肽與碳模板結合成像的共聚焦實驗中應使用更高濃度的肽來提高熒光強度，并更注意清洗步驟以減少背景。SWNT導電膠圖21顯示了SWNT導電膠與噬菌體克隆以高親合力與SWNT導電膠(Hipco12R44-01)結合的共聚焦成像(圖像250umX250um)。Graph5-01以及野生型(Graph4-18，沒有插入物)克隆用作陰性對照。Hipco12R44-01克隆顯示出了高程度的熒光現(xiàn)象，而在對照樣品上也觀察到了一定程度的熒光。在沒有噬菌體的情況下，沒有背景熒光，這表明在Graph5-01以及野生型樣品上的熒光不是由于非特異性基底與抗體或抗生物素蛋白鏈菌素-熒光素的結合。盡管在這些共聚焦結合研究中所用的噬菌體濃度(5x109pfu在0.2-0.3ml=1.7-2.5x101Gpfu/ml)與在噬菌體結合中所用的濃度是相同數量級的(5x10"pfuin1ml=5x101Qpfu/ml)，但在圖17所示的噬菌體結合研究中只觀察到非常少量的Graph5-01或野生型克隆與SWNT導電膠結合。在這兩個實驗中觀察到的結合差異可能是由于SWNT導電膠基底制備和處理的方式造成的。在共聚焦實驗中用到的濕的、具有延展性的SWNT導電膠的離心方法會導致在基底上同時捕獲特異性和非特異性的噬菌體，而在噬菌體結合研究中使用大的干燥過的SWNT聚集體則不會有這一結果。在共聚焦實驗中使用了濕的導電膠以便能放置在蓋玻片下，但是以后的共聚焦結合實驗應使用干燥的SWNT聚集體。同樣還制備了一種經上述用到的噬菌體克隆的pill插入物對應的肽序列處理過的SWNT導電膠，但是沒有成像。使用AFM在HOPG上的噬菌體成像由于基底表面的粗糙，因此不能采用AFM分析碳模板和SWNT導電膠上的噬菌體結合。然而，可以使用HOPG，結果參見圖22。觀察到噬菌體克隆Graph5-01(碳模板特異的)與HOPG結合，但是在HOPG上沒有觀察到野生型克隆。噬菌體的結合研究以及本實施例中采用共聚焦顯微鏡觀察到的肽和噬菌體與碳模板的結合一致說明序列N'-WWSWHPW-C'(SEQIDNO:238)和N'-HWSWWHP-C'(SEQIDNO:239)能最高效地與碳模板結合。噬菌體結合實驗還揭示了噬菌體克隆Hipco12R44-01(N'-DMPPTTMSPPPR-C')(SEQIDNO:196)與SWNT導電膠的結合效率最高。在噬菌體結合研究和碳模板特異性噬菌體克隆與SWNT導電膠之間的共聚焦實驗中幾乎觀察不到交叉反應性。盡管存在于碳模板和SWNTs上的石墨結構在理論上非常類似。也有可能在本研究所用的原料導電膠中的SWNTs壁含有污染物和/或被氧化作用破壞。為了減少由于存在可能的污染物而導致的有限的交叉反應(g卩，高特異性)，希望可以采用更純的納米管原料。實施例IV:使用與含碳元素分子有親合力的生物材料下面的實施例是闡述本發(fā)明的應用，其中用到了SEQIDNOS:1-245。此外，還可使用本發(fā)明的方法和組合物與其它含碳分子。分離金屬的和半導電的CNT目前制備單壁碳納米管(SWNT)的合成方法會產生金屬的和半導電的SWNTs混合物。為了加工納米級的電子設備，分離金屬的SWNT和半導電的SWNTs是及其有利的。金屬的和半導電的SWNTs之間微小的形狀和對稱差異可通過快速-進化的蛋白質來區(qū)分，該蛋白質是利用噬菌體展示文庫或類似的方法來獲得的。根據噬菌體展示結果選出的蛋白質序列，可能會構建反向柱來純化金屬的和半導電SWNTs的混合物。如果金屬的和半導電SWNTs的混合物通過反向柱，則肽與一種金屬的或半導電SWNTs之間的特定的相互作用會導致洗脫時間的差異。如果金屬SWNTs結合肽用于反向柱，則半導電SWNTs的洗脫比金屬SWNTs快。因此，可分離到一種特異性SWNT。圖23是SWNTs純化反向柱的示意圖。碳納米管的排列碳納米管用作納米級裝置的一個最大挑戰(zhàn)是在三維陣列上排列納米管。盡管化學氣相沉積(CVD)方法可從加工中產生獨特的排列結構，CVD方法還可產生金屬的和半導電的SWNTs的混合物。由于納米-電子裝置的加工是很精確的，因此從混合物中分離半導電的SWNTs非常有益?？筛鶕笆龅姆椒ㄟM行分離。盡管在本實施例中使用了幾種方法，例如LB-膜方法和半月板力控制(meniscusforcecontrol)等，這些方法僅提供了定向SWNT排列。當使用了對SWNTs具有特定結合性質的噬菌體時，構建了位置和定向排列的SWNT的二維或三維結構。如圖24所示的由噬菌體連接的SWNTs就像二段共聚物，由肽單元將兩個剛性的模塊連接起來。可以預見，SWNT連接的噬菌體結合模塊能產生微觀分離的薄層狀結構，得到結構是排列的SWNT結構。通過肽連接P-N與SWNT在沒有任何化學修飾的情況下，半導電SWNTs—般具有內在p-型電學特性。進行電子提供基團的化學修飾會使p-型SWNT轉換成n-型SWNT。通常具有分離的正電荷和負電荷蛋白域的周期性結合肽會導致SWNTs的電學特性。具有周期性負電荷和正電荷域的SWNTs具有P-N聯(lián)合半導體結構的相同結構。這些P-N聯(lián)合的相互連接可能會導致FET和復雜整合的電路功能的更高結構，例如與非門、或非門、與門和或門。使用SWNT結合肽的n-型SWNT修飾的示意圖見圖25。這些相同的修飾可用在多壁納米管和多壁納米管導電膠上。納米管的溶解性和生物相容性在溶劑中的低溶解度會阻礙SWNT的進一步應用。一般來說，在水中的溶解對SWNT的生物學應用是很重要的。盡管在本實施例中使用包裝聚合物和表面活性劑來溶解SWNT，但是它們必須進一歩應用于生物系統(tǒng)中?？梢韵嘈牛悸?lián)了識別SWNT表面的肽的親水性肽基團可使SWNT溶解在水中。此外，親水性肽基團的去除可用來幫助SWNTs溶解在非極性溶劑中。這些同樣的修飾可用在多壁納米管和多壁納米管導電膠上。半導電SWNT的布線(wiring)根據本發(fā)明，識別SWNT(金屬的和半導電的)的肽會被布在一起來形成整合的SWNT電路，并且作為功能電子設備。類似的，布線技術可用在多壁納米管和其它含碳元素分子中。生物傳感器生物相容性SWNTs可用作生物傳感器來檢測微生物上的微小化學和物理變化。金屬SWNTs的傳導性一般會受到SWNTs周圍電子分配的強烈影響。這樣，通過檢測SWNTs的傳導性可監(jiān)控生物相互作用，其中SWNTs偶聯(lián)兩個識別結構域一個是針對SWNT的，另一個是針對生物靶物質的。當生物靶檢測-肽與靶分子結合時，SWNTs的電子分布可受周圍肽的影響。肽的結合與非結合狀態(tài)可受到電子信號的監(jiān)控，并直接用作生物傳感器，例如抗原-抗體檢測，血糖檢測，及其它。使用本發(fā)明的方法和組合物，多壁納米管或其它含碳元素的分子也可用作生物傳感器。此外，與SWNT結合的肽鏈的構象還受到pH、離子強度、金屬離子濃度和溫度變化的影響。這些環(huán)境變化還可影響SWNTs的電子分布。所有這些變化都可使用SWNTs結合肽來檢測。8.藥物釋放系統(tǒng)SWNTs可用作堅固的支架來包含藥物。此外，SWNTs還可用來傳遞藥物，尤其是當SWNTs結合肽被藥物修飾時。例如，由肽連接的藥物可隨時間緩慢釋放。一般來說，這些藥物以類似于膜片型(patch-type)藥物傳遞系統(tǒng)來發(fā)揮功能。SWNT用作藥物釋放系統(tǒng)的示意圖如圖26。此外，藥物可直接植入到病灶處，例如腫瘤細胞。其它含碳元素的分子還可用作本發(fā)明的釋放藥物的藥物組合物、診斷標記物、和/或藥物，本發(fā)明的方法及組合物可用于預防治療、治療、診斷、監(jiān)控和/或篩選(例如，藥物、癥狀、相互作用，和/或效果)。癌癥治療生物相容的CNT可用作放射性的或高毒性藥物傳遞介質。此外，利用與MWNT有特定結合性質的肽，多壁碳納米管(MWNT)可轉換成生物相容的MWNT。MWNTs通常含有至少3—4nm的MWNT管道。該MWNT管道可被高毒性或放射性藥物填充，作為化學/放射治療的特定用途。包含高毒性或放射性藥物的MWNTs可直接植入腫瘤細胞或器官，然后根據預定的要求釋放高毒性或放射性藥物。通過改變內管道的直徑可控制釋放速度。在腫瘤藥物治療中應用SWNTs的示意圖請參見圖27。其它含碳元素的分子還可用于藥劑的治療性傳遞，作為治療工具或對疾病發(fā)展(例如，對于腫瘤或其它病理狀況)的監(jiān)控。本發(fā)明可含有或不含有上述的全部組分。例如，在沒有基底的情況下可制得本發(fā)明的生物支架。此外，本發(fā)明的方法和組合物可用在光學、微電子、磁學和工程領域。這些應用包括合成含碳材料、碳納米管排列、創(chuàng)建生物半導體、單壁納米管導電膠的連接轉換、多壁納米管導電膠的連接轉換、促進單-和多-壁納米管導電膠的溶解性和生物相容性、制備整合的單-和多-壁納米管導電膠、生物傳感器的制備、藥物組合物的釋放、癌癥的治療，及其組合。盡管使用多個實施例來詳細討論本發(fā)明，但是說明書的記載不是用來限制本發(fā)明的。采用本領域技術人員熟知的方式做出的各種修飾和實施例的組合也屬于本發(fā)明的一部分。具體的保護范圍參見本發(fā)明權利要求書的記載。序列表<110>得克薩斯州立大學董事會(BoardofRegents,theUniversityofTexasSystem)<120>包含肽結合域的組合物及由其形成納米顆粒和納米導線的方法<130>PIF090431C<140>N/A<141>2002-09-25<150>60/325,664<151>2001-09-28<160>245<170>Patentlnversion3.1<210>1<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人丁.肽<400>1AlaMetAlaGlyThrThrSerAspProSerThrVal1510<210>2<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>2AlaAlaSerProThrGinSerMetSerGinAlaPro1510<210>3<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>3HisThrHisThrAsnAsnAspSerProAsnGinAla1510<210>4<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>4AspThrGinGlyPheHisSerArgSerSerSerAla1510<210>5<211>12<212>PRT<2i3>人:」:序列<220><223>肽<400>5ThrSerSerSerAlaLeuGinProAlaHisAlaTrp1510<210>6<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>6SerGluSerSerProlieSerLeuAspTyrArgAla1510<210>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>7SerThrHisAsnTyrGinlieProArgProProThr1510<210>8<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>8HisProPheSerAsnGluProLeuGinLeuSerSer1510<210>9<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>9GlyThrLeuAlaAsnGinGinliePheLeuSerSer1510<210>10<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>10HisGlyAsnProLeuProMetThrProPheProGly1510<210>11<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>11ArgLeuGluLeuAlalieProLeuGinGlySerGly1510<210>12<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>12CysHisAlaSerAsnArgLeuSerCys15<210>13<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>13SerMetAspArgSerAspMetThrMetArgLeuPro1510<210>14<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>14GlyThrPheThrProArgProThrProlieTyrPro110<210><211><212><213>1512PRT人工序列<220><223><400>肽15GinMetSerGluAsnLeuThrSerGinHeGluSer110<210><211><212><213>1612PRT人工序列<220><223〉肽<400>16AspMetLeuAlaArgLeuArgAlaThrAlaGlyPro1510<210>17<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>17SerGinThrTrpLeuLeuMetSerProValAlaThr1510<210>18<211>12<212>PRT<2i3>人:n序列<220><223>肽<400>18AlaSerProAspGinGinValGlyProLeuTyrVal1510<210>19<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>19LeuThrTrpSerProLeuGinThrValAlaArgPhe1510<210>20<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>20GinHeSerAlaHisGinMetProSerArgProlie1510<210>21<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>21SerMetLysTyrAsnLeulieValAspSerProTyr1510<210>22<211>12<212>PRT<2i3>人丄:序列<220><223>肽<400>22GinMetProlieArgAsnGinLeuAlaTipProMet1510<210>23<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>23ThrGinAsnLeuGlulieArgGluProLeuThrPro1510<210>24<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>24TyrProMetSerProSerProTyrProTyrGinLeu1510<210>25<211>12<212>PRT<2i3>人i:序列<220><223>肽<400>25SerPheMetlieGinProThrProLeuProProSer1510<210>26<211>12<212>PRT<2u>人工序列<220><223>肽<400>26GlyLeuAlaProHislieHisSerLeuAsnGluAla1510<210>27<211>12<212>PRT<220><223>肽<400>27MetGinPheProValThrProTyrLeuAsnAlaSer1510<210>28<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400〉28SerProGlyAspSerLeuLysLysLeuAlaAlaSer1510<210>29<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>29GlyTyrHisMetGinThrLeuProGlyProValAla1510<210>30<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>30SerLeuThrProLeuThrThrSerHisLeuArgSer1510<210>31<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>31ThrLeuThrAsnGlyProLeuArgProPheThrGly1510<210>32<211>12<212>PRT<213>人工序列<220〉<223>肽<400>32LeuAsnThrProLysProPheThrLeuGlyGinAsn1510<210>33<211>9<212〉PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>33CysAspLeuGinAsnTyrLysAlaCys15<210>34<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>34CysArgHisProHisThrArgLeuCys15<210>35<211>9<212>PRT<2i3>人i:序列<220><223>肽<400>35CysAlaAsnLeuLysProLysAlaCys15<210>36<211>9<212>PRT<2i3>人:l:序列<220><223>肽<400>36CysTyrlieAsnProProLysValCys15<210>37<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>37CysAsnAsnLysValProValLeuCys15<210>38<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>38CysHisAlaSerLysThrProLeuCys15<210>39<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>39CysAlaSerGinLeuTyrProAlaCys15<210>40<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>40CysAsnMetThrGinTyrProAlaCys15<210>41<211>9<212>PRT<2i3>人——i:序列<220><223>肽<400>41CysPheAlaProSerGlyProAlaCys15<210>42<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>42CysProValTrplieGinAlaProCys15<210>43<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>43CysGinValAlaValAsnProLeuCys15<210>44<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>44CysGinProGluAlaMetProAlaCys15<210>45<211〉9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>45CysHisProThrMetProLeuAlaCys15<210>46<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>46CysProProPheAlaAlaProlieCys15<210>47<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>47CysAsnLysHisGinProMetHisCys15<210>48<211>9<212>PRT<213>人K序列<220><223>肽<400>48CysPheProMetArgSerAsnGinCys15<210>49<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>49CysGinSerMetProHisAsnArgCys15<210>50<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>50CysAsnAsnProMetHisGinAsnCys15<210>51<211>9<212>PRT<2i3>人工序列<220><223>肽<400>51CysHisMetAlaProArgTipGinCys15<210>52<211>9<212>PRT<2i3>人:i:序列<220><223>肽<400>52HisValHislieHisSerArgProMet15<210>53<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>53LeuProAsnMetHisProLeuProLeu15<210>54<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>54LeuProLeuArgLeuProProMetPro15<210>55<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>55HisSerMetlieGlyThrProThrThr15<210>56<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽47<400>56SerValSerValGlyMetLysProSer15<210>57<211>9<212>PRT<2i3>人i:序列<220><223>肽<400>57LeuAspAlaSerPheMetGinAspTip15<210>58<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>58ThrProProSerTyrGinMetAlaMet15<210>59<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>59TyrProGinLeuValSerMetSerThr15200910008174.1說明書第47/105頁<210>60<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>60GlyTyrSerThrlieAsnMetTyrSer15<210>61<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>61AspArgMetLeuLeuProPheAsnLeu15<210>62<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>62lieProMetThrProSerTyrAspSer15<210>63<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>63MetTyrSerProArgProProAlaLeu15<210>64<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>64GinProThrThrAspLeuMetAlaHis15<210>65<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>65AlaThrHisValGinMetAlaTipAla15<210>66<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>66SerMetHisAlaThrLeuThrProMet15<210>67<211>9<212>PRT<2i3>人工序列<220><223>肽<400>67SerGlyProAlaHisGlyMetPheAla15<210>68<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>68lieAlaAsnArgProTyrSerAlaGin15<210>69<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>69ValMetThrGinProThrArg15<210>70<211>7<212>PRT<2i3>人工序列<220><223>肽<400>70HisMetArgProLeuSerlie15<210>71<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>71LeuThrArgSerProLeuHisValAspGinArgArg1510<210>72<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>72VallieSerAsnHisAlaGluSerSerArgArgLeu1510<210>73<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>73HisThrHislieProAsnGin15<210>74<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>74LeuAlaProValSerProPro15<210>75<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>75CysMetThrAlaGlyLysAsnThrCys15<210>76<211>953<213>人工序列<220><223>肽<400>76CysGinThrLeuTipArgAsnSerCys15<210>77<211>9<212>PRT<2i3>人i:序列<220><223>肽<400>77CysThrSerValHisThrAsnThrCys15<210>78<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>78CysProSerLeuAlaMetAsnSerCys15<210>79<211>9<212>PRT<213>人丁序列<220><223>肽<400>79CysSerAsnAsnThrValHisAlaCys15<210>80<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>80CysLeuProAlaGinGlyHisValCys15<210>81<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>81CysLeuProAlaGinValHisValCys15<210>82<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<■>82CysProProLysAsnValArgLeuCys15<210>83<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>83CysProHislieAsnAlaHisAlaCys15<210>84<211>9<212>PRT<2i3>人i:序列<220><223>肽<400>84CyslieValAsnLeuAlaArgAlaCys15<210>85<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>85ThrMetGlyPheThrAlaProArgPheProHisTyr1510<210>86<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>86AlaThrGinSerTyrValArgHisProSerLeuGly1510<210>87<211>12<212>PRT<213>人丄序列<220><223>肽<400>87ThrSerThrThrGinGlyAlaLeuAlaTyrLeuPhe1510<210>88<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>88AspProProTipSerAlalieValArgHisArgAsp1510<210>89<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽57<400>89PheAspAsnLysProPheLeuArgValAlaSerGlu1510<210>90<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>90HisGinSerHisThrGinGinAsnLysArgHisLeu1510<210>91<211>12<212>PRT<2i3>人.i:序列<220><223>肽<400>91ThrSerThrThrGinGlyAlaLeuAlaTyrLeuPhe1510<210>92<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<■>92LysThrProlieHisThrSerAlaTrpGluPheGin1510<210>93<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>肽<400>93AspLeuPheHisLeuLysProValSerAsnGluLys<210>94<211>12<212>PRT<2D>人i:序列<220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