專利名稱：用于連續(xù)的分析物傳感器的聚合物膜的制作方法
用于連續(xù)的分析物傳感器的聚合物膜發(fā)明領(lǐng)域在本文描述的裝置和方法涉及在可植入的分析物傳感器中使用的膜。
背景技術(shù)：
電化學(xué)傳感器用于化學(xué)和醫(yī)學(xué)中，以確定生物分析物的存在或濃度。這種傳感器 是有用的，例如以監(jiān)測糖尿病患者中的葡萄糖和危急護理事件期間的乳酸鹽。已開發(fā)了用 于連續(xù)地檢測和定量血糖值的多種血管內(nèi)的、經(jīng)皮的和可植入的傳感器。許多可植入的葡 萄糖傳感器引起體內(nèi)的并發(fā)癥，且僅提供對血糖的短期或不夠精確的感測。同樣地，在延長 的時間段內(nèi)，許多經(jīng)皮的和血管內(nèi)的傳感器在精確地感測和連續(xù)地報告返回葡萄糖值上具 有問題，例如，由于信號上的噪聲，該噪聲由干擾物種或未知的引起噪聲的的事件引起。發(fā)明_既述在第一方面，提供了一種用于分析物濃度的連續(xù)測量的裝置，所述裝置包括感測 機構(gòu)，所述感測機構(gòu)被構(gòu)建成產(chǎn)生與宿主中的分析物的濃度有關(guān)的信號；和感測膜，所述感 測膜位于感測機構(gòu)上面，感測膜包括結(jié)合入其中的生物保護區(qū)域，所述生物保護區(qū)域包括 含有表面活性基團的聚合物。在第一方面的一個實施方案中，表面活性基團與聚合物共價地結(jié)合。在第一方面的一個實施方案中，表面活性基團包括表面活性端基。在第一方面的一個實施方案中，聚合物包括聚氨基甲酸乙酯且其中表面活性基團 包括硅氧烷。在第一方面的一個實施方案中，所述裝置包括葡萄糖傳感器，且其中聚氨基甲酸 乙酯包括柔性鏈段，柔性鏈段被構(gòu)建成控制葡萄糖通過生物保護區(qū)域的通量。在第一方面的一個實施方案中，柔性鏈段包括選自由以下各項組成的組的聚合 物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和聚乙烯吡 咯烷酮。在第一方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域的厚度是從約1微米到約25微米。在第一方面的一個實施方案中，分析物是葡萄糖。在第一方面的一個實施方案中，感測機構(gòu)包括電極。在第一方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其中的通量。在第一方面的一個實施方案中，感測膜還包括阻力區(qū)域(resistancedomain)，阻 力區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其中的通量。在第一方面的一個實施方案中，感測膜還包括酶區(qū)域，酶區(qū)域包括催化劑。在第一方面的一個實施方案中，將催化劑結(jié)合到生物保護區(qū)域。在第一方面的一個實施方案中，所述裝置還包括干擾區(qū)域，干擾區(qū)域被定位為比 酶區(qū)域更接近感測機構(gòu)，其中干擾區(qū)域包括按重量計至少約25%的硅氧烷。在第一方面的一個實施方案中，聚合物包括選自由以下各項組成的組的至少一種 聚合物環(huán)氧樹脂、聚烯烴、聚硅氧烷、聚醚、丙烯酸類樹脂、聚酯、碳酸酯和聚氨基甲酸乙
在第一方面的一個實施方案中，表面活性基團包括硅氧烷。在第一方面的一個實施方案中，聚合物包括按重量百分比計至少約10%的硅氧焼。在第一方面的一個實施方案中，聚合物包括按重量百分比計從約19%到約40% 的硅氧烷。在第一方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域被構(gòu)建成基本上阻止引起非恒定的 噪聲的物種的作用或影響，使得總信號的不到20%對應(yīng)于非恒定噪聲部分。在第一方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其中的通 量，且基本上減少或阻止內(nèi)源性的干擾物(endogenousinterferent)通過其中的通量。在第一方面的一個實施方案中，感測膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈敏度和 體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。在第一方面的一個實施方案中，所述相關(guān)大于約0. 8。在第一方面的一個實施方案中，感測膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈敏度和 體外葡萄糖靈敏度之間的比率。在第二方面，提供了一種用于分析物濃度的連續(xù)測量的裝置，所述裝置包括感測 機構(gòu)，所述感測機構(gòu)被構(gòu)建成產(chǎn)生與宿主中的分析物的濃度有關(guān)的信號；以及感測膜，所 述感測膜位于感測機構(gòu)上面，感測膜包括生物保護區(qū)域，所述生物保護區(qū)域包括含有表面 活性基團的聚合物，其中所述裝置被構(gòu)建成基本上阻止引起非恒定噪聲的物種的作用或影 響，使得總信號的不到20%對應(yīng)于非恒定噪聲部分。在第二方面的一個實施方案中，所述裝置還包括傳感器電子線路，所述傳感 器電子線路被構(gòu)建成產(chǎn)生信號，其中非恒定的非分析物相關(guān)的部分在傳感器開始工作 (break-in)之后基本上不促成信號至少約一天。在第二方面的一個實施方案中，所述裝置還包括傳感器電子線路，所述傳感器電 子線路被構(gòu)建成產(chǎn)生信號，其中非恒定的非分析物相關(guān)的部分在傳感器開始工作之后基本 上不促成信號至少約三天。在第二方面的一個實施方案中，所述裝置還包括傳感器電子線路，所述傳感器電 子線路被構(gòu)建成產(chǎn)生信號，其中非恒定的非分析物相關(guān)的部分在傳感器開始工作之后基本 上不促成信號至少約五天。在第二方面的一個實施方案中，所述裝置還包括傳感器電子線路，所述傳感器電 子線路被構(gòu)建成產(chǎn)生信號，其中非恒定的非分析物相關(guān)的部分在傳感器開始工作之后基本 上不促成信號至少約七天。在第二方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其中的通 量，且基本上減少或阻止內(nèi)源性的干擾物通過其中的通量。在第二方面的一個實施方案中，感測膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈敏度和 體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。在第二方面的一個實施方案中，所述相關(guān)大于約0. 8。在第二方面的一個實施方案中，感測膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈敏度和 體外葡萄糖靈敏度之間的比率。9
在第三方面，提供了一種用于葡萄糖濃度的連續(xù)測量的裝置，所述裝置包括感測 機構(gòu)，所述感測機構(gòu)被構(gòu)建成產(chǎn)生與宿主中的葡萄糖的濃度相關(guān)的信號；以及感測膜，所述 感測膜位于感測機構(gòu)上面，感測膜包括生物保護區(qū)域，所述生物保護區(qū)域包括與基礎(chǔ)聚合 物共價地結(jié)合的表面活性端基。在第三方面的一個實施方案中，所述生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制葡萄糖通過其中 的通量，且基本上減少或阻止內(nèi)源性的干擾物通過其中的通量。在第三方面的一個實施方案中，所述膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈敏度和 體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。在第三方面的一個實施方案中，所述相關(guān)大于約0. 8。在第三方面的一個實施方案中，所述膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈敏度和 體外葡萄糖靈敏度之間的比率。在第四方面，提供了一種用于分析物濃度的連續(xù)測量的裝置，所述裝置包括感測 機構(gòu)，所述感測機構(gòu)被構(gòu)建成產(chǎn)生與宿主中的分析物的濃度相關(guān)的信號；以及感測膜，所述 感測膜位于感測機構(gòu)上面，感測膜包括生物保護區(qū)域，所述生物保護區(qū)域包括含有硅氧烷 端基的聚氨基甲酸乙酯，其中聚氨基甲酸乙酯還包括柔性鏈段，所述柔性鏈段被構(gòu)建成控 制葡萄糖通過其中的通量。在第四方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其中的通 量，且基本上減少或阻止內(nèi)源性的干擾物通過其中的通量。在第四方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其中的通 量，且基本上減少或阻止外源性的干擾物通過其中的通量。在第四方面的一個實施方案中，感測膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈敏度和 體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。在第四方面的一個實施方案中，所述相關(guān)大于約0. 8。在第四方面的一個實施方案中，感測膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈敏度和 體外葡萄糖靈敏度之間的比率。在第五方面，提供了一種用于分析物濃度的連續(xù)測量的傳感器，所述傳感器包括 電極和位于電極之上的膜，所述膜包括第一區(qū)域，所述第一區(qū)域包括具有表面活性基團的 聚合物，第一區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其中的通量，且基本上減少或阻止內(nèi)源性的干 擾物通過其中的通量；以及第二區(qū)域，所述第二區(qū)域包括酶。在第五方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約50比1的葡萄糖比氧氣的滲 透率比。在第五方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約100比1的葡萄糖比氧氣的 滲透率比。在第五方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約125比1的葡萄糖比氧氣的 滲透率比。在第五方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約150比1的葡萄糖比氧氣的 滲透率比。在第五方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約200比1的葡萄糖比氧氣的 滲透率比。
在第五方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約300比1的葡萄糖比氧氣的 滲透率比。在第五方面的一個實施方案中，第一區(qū)域被構(gòu)建成基本上減少或阻止外源性的干 擾物通過其中的通量。在第五方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有小于約1比60的葡萄糖比外源性的 干擾物的滲透率比。在第五方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有小于約1比30的葡萄糖比外源性的 干擾物的滲透率比。在第五方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有小于約1比15的葡萄糖比外源性的 干擾物的滲透率比。在第五方面的一個實施方案中，聚合物包括基礎(chǔ)聚合物和親水性聚合物的共混 物。在第五方面的一個實施方案中，基礎(chǔ)聚合物是選自由以下各項組成的組的聚氨基 甲酸乙酯聚醚-氨基甲酸乙酯-脲(polyether-urethane-urea)、聚碳酸酯-氨基甲酸乙 酯、聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚碳酸酯-氨基甲酸乙 酯和聚酯-氨基甲酸乙酯。在第五方面的一個實施方案中，親水性聚合物是選自由以下各項組成的組的聚合 物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和聚乙烯吡 咯烷酮。在第五方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有從約0. 1微米至約15微米的厚度。在第五方面的一個實施方案中，第二區(qū)域具有從約0. 1微米至約10微米的厚度。在第五方面的一個實施方案中，所述膜還包括第三區(qū)域，所述第三區(qū)域被構(gòu)建成 基本上減少或阻止外源性的干擾物通過其中的通量。在第五方面的一個實施方案中，第三區(qū)域具有從約0. 01微米至約5微米的厚度。在第五方面的一個實施方案中，所述膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈敏度和 體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。在第五方面的一個實施方案中，所述相關(guān)大于約0. 8。在第五方面的一個實施方案中，所述膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈敏度和 體外葡萄糖靈敏度之間的比率。在第五個方面的一個實施方案中，響應(yīng)于施用至宿主的外源性的干擾物的治療劑 量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。在第五方面的一個實施方案中，傳感器能夠獲得大于約5比1的葡萄糖信號比基 線信號的比率。在第六方面，提供了一種用于連續(xù)地檢測宿主中的葡萄糖的裝置，所述裝置包括 第一工作電極，所述第一工作電極包括第一電活性表面，所述第一電活性表面被設(shè)置在膜 系統(tǒng)的酶部分下面且被構(gòu)建成測量包括葡萄糖信號和基線信號的第一信號；以及第二工作 電極，所述第二工作電極包括第二電活性表面，所述第二電活性表面被設(shè)置在膜系統(tǒng)的非 酶部分下面且被構(gòu)建成測量包括基線信號的第二信號，其中膜系統(tǒng)還包括位于第一工作電 極和第二工作電極中的每一個上面的生物保護區(qū)域，且其中生物保護區(qū)域被構(gòu)建成基本上11減少或阻止一種或多種內(nèi)源性的干擾物通過其中的通量。在第六方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域具有大于約50比1的葡萄糖比氧氣 的滲透率比。在第六方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域具有大于約100比1的葡萄糖比氧 氣的滲透率比。在第六方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域具有大于約125比1的葡萄糖比氧 氣的滲透率比。在第六方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域具有大于約150比1的葡萄糖比氧 氣的滲透率比。在第六方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域具有大于約200比1的葡萄糖比氧 氣的滲透率比。在第六方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域具有大于約300比1的葡萄糖比氧 氣的滲透率比。在第六方面的一個實施方案中，第一區(qū)域被構(gòu)建成基本上減少或阻止外源性的干 擾物通過其中的通量。在第六方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域具有小于約1比60的葡萄糖比外源 性的干擾物的滲透率比。在第六方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域具有小于約1比30的葡萄糖比外源 性的干擾物的滲透率比。在第六方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域具有小于約1比15的葡萄糖比外源 性的干擾物的滲透率比。在第六方面的一個實施方案中，生物保護區(qū)域具有從約0. 1微米至約15微米的厚度。在第六方面的一個實施方案中，膜系統(tǒng)能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈敏度和 體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。在第六方面的一個實施方案中，所述相關(guān)大于約0. 8。在第六方面的一個實施方案中，膜系統(tǒng)能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈敏度和 體外葡萄糖靈敏度之間的比率。在第六方面的一個實施方案中，響應(yīng)于施用至宿主的外源性的干擾物的治療劑量 的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。在第六方面的一個實施方案中，所述裝置能夠獲得大于約5比1的葡萄糖信號比 基線信號的比率。在第七方面，提供了一種用于分析物濃度的連續(xù)測量的裝置，所述裝置包括電極 和位于電極之上的膜，所述膜包括第一區(qū)域，第一區(qū)域包括基礎(chǔ)聚合物和親水性聚合物，第 一區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其中的通量，且被構(gòu)建成通過促進與外源性的干擾物氫鍵 鍵合而基本上減少或阻止外源性的干擾物通過其中的通量，其中響應(yīng)于施用至宿主的外源 性的干擾物的治療劑量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。在第七方面的一個實施方案中，基礎(chǔ)聚合物是選自由以下各項組成的組的聚氨基 甲酸乙酯聚醚-氨基甲酸乙酯-脲、聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯、聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯和聚酯-氨基甲酸乙酯。在第七方面的一個實施方案中，親水性聚合物是選自由以下各項組成的組的聚合 物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和聚乙烯吡 咯烷酮。在第七方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約50比1的葡萄糖比氧氣的滲 透率比。在第七方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約100比1的葡萄糖比氧氣的 滲透率比。在第七方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約125比1的葡萄糖比氧氣的 滲透率比。在第七方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約150比1的葡萄糖比氧氣的 滲透率比。在第七方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約200比1的葡萄糖比氧氣的 滲透率比。在第七方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約300比1的葡萄糖比氧氣的 滲透率比。在第七方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約1比60的葡萄糖比外源性的 干擾物的滲透率比。在第七方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約1比30的葡萄糖比外源性的 干擾物的滲透率比。在第七方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有大于約1比15的葡萄糖比外源性的 干擾物的滲透率比。在第七方面的一個實施方案中，第一區(qū)域具有在約0. 1微米和15微米之間的厚度。在第七方面的一個實施方案中，所述膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈敏度和 體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。在第七方面的一個實施方案中，所述相關(guān)大于約0. 8。在第七方面的一個實施方案中，所述膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈敏度和 體外葡萄糖靈敏度之間的比率。在第七方面的一個實施方案中，響應(yīng)于施用至宿主的外源性的干擾物的治療劑量 的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。在第七方面的一個實施方案中，所述裝置能夠獲得大于約5比1的葡萄糖信號比 基線信號的比率。附圖簡述

圖1是連續(xù)的分析物傳感器的一個示例性的實施方案的展開圖。圖2A-2C是通過圖1中的傳感器的在線2-2處的橫截面圖，說明了膜系統(tǒng)的各種實施方案。圖3是說明在非糖尿病的志愿者宿主中通過葡萄糖傳感器(在傳感器開始工作完 成之后)測量的信號的部分(component)的圖。13
圖4A是在一個實施方案中包含表面活性端基的基礎(chǔ)聚合物的示意圖。圖4B是生物保護區(qū)域的示意圖，顯示了在生物環(huán)境中的界面(例如，胞間隙 (interstitial space)或血管空間)。圖5是說明對比了雙邊地(bilaterally)植入在人類宿主內(nèi)的對照傳感器和測試 傳感器的體內(nèi)測試結(jié)果的圖，如實施例2所描述的。圖6A和圖6B是說明在多于約2天時間內(nèi)，來自雙邊地植入到大鼠內(nèi)的對照傳感 器(圖6A)和測試傳感器(圖6B)的體內(nèi)測試結(jié)果的圖。圖7是對比植入一個大鼠中的傳感器的體內(nèi)葡萄糖靈敏度與葡萄糖PBS溶液中的 傳感器的體外葡萄糖靈敏度的圖，如實施例4所描述的。圖8是說明在施用醋氨酚之后從具有生物保護層的酶電極接收的信號的圖，該生 物保護層由與PVP共混的硅氧烷-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯形成，對比了由常規(guī)的聚氨基 甲酸乙酯膜形成的生物保護層，如實施例5所描述的。圖9A和圖9B是說明在各種環(huán)境下基線信號比總信號的百分比的圖，如實施例6 所描述的。優(yōu)選實施方案的詳述下面的描述和實施例詳細地描述了用于提供分析物濃度的連續(xù)測量的裝置和方 法的一些示例性的實施方案。應(yīng)理解，存在本文描述的裝置和方法的眾多的變化和修改，這 些變化和修改被本發(fā)明包括。因此，某些示例性的實施方案的描述不應(yīng)被認為限制本發(fā)明 的范圍。^JL為了便于理解本文描述的裝置和方法，下面定義了許多術(shù)語。如本文使用的術(shù)語“分析物”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是指但不限于可 以被分析的生物流體(例如，血液、間質(zhì)液、腦脊髓液、淋巴液、尿、汗、唾液等)中的物質(zhì)或 化學(xué)成分。分析物可包括天然存在的物質(zhì)、人造物質(zhì)、代謝物或反應(yīng)產(chǎn)物。在一些實施方 案中，用于通過感測區(qū)域、裝置和方法測量的分析物是葡萄糖。然而，也涵蓋其他分析物， 包括但不限于非羧基凝血酶原(acarboxyprothrombin)；酰基肉堿；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移 酶；腺苷脫氨酶；清蛋白；甲胎蛋白；氨基酸構(gòu)型(精氨酸(克雷布斯循環(huán))、組氨酸/尿刊 酸、高半胱氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸)；andrenostenedione ；安替比林；阿拉伯糖醇 對映體；精氨酸酶；苯甲酰愛康寧(可卡因)；生物素酰胺酶；生物蝶呤；C反應(yīng)蛋白；肉堿 肌肽酶；CD4 ；血漿銅藍蛋白；鵝膽酸；氯喹；膽固醇；膽堿酯酶；共軛l-β羥膽酸；皮質(zhì)醇 肌酸激酶；肌酸激酶MM同工酶；環(huán)孢菌素A ；右旋青霉胺；去乙基氯喹；脫氫表雄酮硫酸酯 DNA(乙酰化器多形性、醇脫氫酶、α 1-抗胰蛋白酶、囊性纖維化、杜興/貝克肌營養(yǎng)不良、 葡糖-6-磷酸脫氫酶、血紅蛋白Α、血紅蛋白S、血紅蛋白C、血紅蛋白D、血紅蛋白Ε、血紅蛋 白F、D-Punjab, β -地中海貧血、乙型肝炎病毒、HCMV, HIV-U HTLV-I、利伯遺傳性視神經(jīng) 萎縮、MCAD、RNA、PKU、間日瘧原蟲、性別分化、21-脫氧皮質(zhì)醇)；去丁基鹵泛群；二氫蝶啶 還原酶；diptheria/破傷風(fēng)抗毒素；紅血球精氨酸酶；紅血球原卟啉；酯酶D ；脂肪酸/酰 基甘氨酸；游離人絨毛膜促性腺激素；游離血紅球卟啉；游離甲狀腺素(FT4)；游離三 碘甲狀腺原氨酸(FT3)；延胡索酰乙酰乙酸酶；半乳糖/半乳糖-1-磷酸鹽；磷酸半乳糖尿苷酸轉(zhuǎn)移酶；慶大霉素；葡糖-6-磷酸脫氫酶；谷胱甘肽；谷胱甘肽過氧化酶；甘氨膽酸；糖 基化血紅蛋白；鹵泛群；血紅蛋白變異體；氨基己糖苷酶A ；人紅血球碳酸酐酶I -羥 孕酮；次黃嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶；免疫反應(yīng)性胰蛋白酶；乳酸酯；鉛；脂蛋白((a)、Β/Α-1、 β )；溶菌酶；甲氟喹；乙基西梭霉素；苯巴比妥；苯妥英；植烷酸/降植烷酸；孕酮；促乳 素；氨?；彼岫拿?；嘌呤核苷磷酸化酶；奎寧；反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)；硒；血清 胰脂肪酶；紫蘇霉素(sissomicin)；生長調(diào)節(jié)素C ；特異性抗體(腺病毒、抗核抗體、抗zeta 抗體(anti-zeta antibody)、蟲媒病毒、豬皰疹病毒、登革病毒、麥地那龍線蟲、細粒棘球絳 蟲、痢疾阿米巴、腸道病毒、Giardia duodenalisa、幽門螺桿菌、乙型肝炎病毒、皰疹病毒、 HIV-1、免疫球蛋白E (特應(yīng)性病)、流感病毒、杜氏利什曼原蟲、鉤端螺旋體、麻疹/腮腺炎/ 風(fēng)疹、麻風(fēng)分支桿菌、支原體肺炎、肌紅蛋白、旋盤尾絲蟲、副流感病毒、惡性瘧原蟲、脊髓灰 質(zhì)炎病毒、綠膿假單胞菌、呼吸道合胞病毒、立克次氏體(沙虱病)、曼氏裂體吸蟲、剛地弓 形蟲、Trepenoma pallidium、南美洲錐蟲/藍氏錐蟲、水泡性口炎病毒、班氏吳策線蟲、黃 熱病毒)；特異性抗原(乙型肝炎病毒、HIV-1)；琥珀酰丙酮；磺胺多辛；茶堿；促甲狀腺激 素(TSH)；甲狀腺素(T4)；甲狀腺素結(jié)合球蛋白；痕量元素；轉(zhuǎn)鐵蛋白；UDP-半乳糖-4-差 向異構(gòu)酶；脲；尿卟啉原I合成酶；維生素A ；白細胞；和鋅原卟啉。天然地存在于血液或間 質(zhì)液中的鹽、糖、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和激素在某些實施方案中還可以構(gòu)成分析物。分析 物可天然地存在于生物流體或是內(nèi)源性的，例如代謝產(chǎn)物、激素、抗原、抗體及類似物?？?選擇地，分析物可被引入身體或是外源性的，例如用于成像的造影劑、放射性同位素、化學(xué) 試劑、基于碳氟化合物的合成血液、或藥物或藥物組合物，包括但不限于胰島素；乙醇；大 麻(大麻毒質(zhì)、四氫大麻酚、大麻浸膏)；吸入劑(一氧化二氮、亞硝酸戊酯、亞硝酸丁酯、氯 代烴、碳氫化合物)；可卡因(快克可卡因)；興奮劑(安非他明、脫氧麻黃堿、利他林、苯異 妥英、苯甲嗎啉、鹽酸芐非他明、PreMate、鹽酸鄰氯苯丁胺、Sandrex、苯雙甲嗎啉)；鎮(zhèn)靜 劑(barbituates、甲喹酮、安定藥諸如安定、利眠寧、眠爾通、舒寧、安寧、二鉀氯氮)；致幻 劑(苯環(huán)利定、麥角酸、墨斯卡靈、仙人掌(peyote)、賽洛西賓)；麻醉藥(海洛因、可待因、 嗎啡、鴉片、哌替啶、鹽酸羥考酮和對乙酰氨基酚片劑(Percocet)、復(fù)方羥可酮、氫可酮鎮(zhèn)咳 藥、芬太尼、達而豐、鎮(zhèn)痛新、復(fù)方苯乙哌啶片)；設(shè)計藥(芬太尼、哌替啶、安非他明、脫氧麻 黃堿和苯環(huán)利定的類似物，例如迷魂藥)；促蛋白合成類固醇；和煙堿。藥物和藥物組合物 的代謝產(chǎn)物也是涵蓋的分析物。也可分析在身體內(nèi)產(chǎn)生的諸如神經(jīng)化學(xué)品和其他化學(xué)品的 分析物，例如，如抗壞血酸、尿酸、多巴胺、去甲腎上腺素、3-甲氧酪胺(3MT)、3，4-二羥基苯 乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、5_羥色胺(5HT)、和5-羥基吲哚乙酸(HlIAA)。如本文使用的短語“連續(xù)的(或持續(xù)的)分析物感測”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予 對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮?義)，且是指但不限于其中分析物濃度的監(jiān)測被連續(xù)地、持續(xù)地和或間歇地(但有規(guī)律地) 進行例如約每5到10分鐘的時段。如本文使用的術(shù)語“可操作的連接(operable connection) ”、“可操作地連接 (operably connected)，，和“可操作地連接(operably linked)，，是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦 予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫?含義)，且涉及但不限于以允許組分之間的信號傳輸?shù)姆绞脚c另外的組分連接的一種或多 種組分。例如，可使用一個或多個電極來檢測樣品中的分析物的量并將此信息轉(zhuǎn)換成信號；然后信號可以被傳輸?shù)诫娐?。在這種情況下，電極“可操作地連接”到電子電路。如本文使用的術(shù)語“宿主”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來 說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是指但不限于動物(例 如人類)和植物。如本文使用的術(shù)語“電化學(xué)反應(yīng)性表面”和“電活性表面”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦 予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫?含義)，且是指但不限于電極的發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)的表面。作為一個實例，在工作電極上，由被 檢測的分析物的酶催化反應(yīng)產(chǎn)生的H2O2(過氧化氫)反應(yīng)且因此產(chǎn)生了可測量的電流。例 如，在葡萄糖的檢測中，葡萄糖氧化酶產(chǎn)生了作為副產(chǎn)物的H202。H2A與工作電極的表面反 應(yīng)產(chǎn)生兩個質(zhì)子OH+)、兩個電子(加_)和一個氧分子(O2)，這產(chǎn)生了待測電流。在反電極 的情況下，在電極表面還原可還原的物種如02，以便平衡由工作電極產(chǎn)生的電流。如本文使用的術(shù)語“感測區(qū)域”、“傳感器”和“感測機構(gòu)”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦 予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫?含義)，且是指但不限于擔(dān)負特定的分析物的檢測的監(jiān)測裝置的區(qū)域或裝置。如本文使用的術(shù)語“原始數(shù)據(jù)流”和“數(shù)據(jù)流”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng) 域的普通技術(shù)人員來說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且 是指但不限于來自葡萄糖傳感器的與測量的葡萄糖濃度直接有關(guān)的模擬信號或數(shù)字信號。 在一個實例中，原始數(shù)據(jù)流是通過A/D轉(zhuǎn)換器由代表葡萄糖濃度的模擬信號(例如電壓或 安培)轉(zhuǎn)換的以“讀數(shù)(count)”表示的數(shù)字數(shù)據(jù)。術(shù)語廣義地包括來自基本上連續(xù)的葡萄 糖傳感器的多個時間隔開的數(shù)據(jù)點，該葡萄糖傳感器包括在時間間隔進行的單個測量，該 時間間隔范圍從1秒的分數(shù)達到如1、2或5分鐘或更長。如本文使用的術(shù)語“讀數(shù)”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來 說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是指但不限于數(shù)字信 號的測量單位。在一個實例中，以讀數(shù)測量的原始數(shù)據(jù)流是直接與電壓有關(guān)的(例如通過 A/D轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換)，該電壓直接與來自工作電極的電流有關(guān)。在另一個實例中，以讀數(shù)測量 的反電極電壓直接與電壓有關(guān)。如本文使用的術(shù)語“電勢”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來 說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是指但不限于在電路 中兩點之間的電勢差，該電勢差是電流流動的起因。如本文使用的短語“遠離(distal to)”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的普 通技術(shù)人員來說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是指但 不限于相比于特定的參照點的在各種元件之間的空間關(guān)系。例如，傳感器的一些實施方案 包括具有生物保護區(qū)域和酶區(qū)域的膜系統(tǒng)。如果傳感器被認為是參照點，且生物保護區(qū)域 被安置為比酶區(qū)域更遠離傳感器，那么生物保護區(qū)域比酶區(qū)域更遠離傳感器。如本文使用的短語“接近”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來 說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是指但不限于相比于 特定的參照點的在各種元件之間的空間關(guān)系。例如，裝置的一些實施方案包括具有生物保 護區(qū)域和酶區(qū)域的膜系統(tǒng)。如果傳感器被認為是參照點，且酶區(qū)域被安置為比生物保護區(qū) 域更近于傳感器，那么酶區(qū)域比生物保護區(qū)域更接近傳感器。16
如本文使用的術(shù)語“干擾物”和“干擾物種”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域 的普通技術(shù)人員來說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是 指但不限于在傳感器中干擾感興趣的分析物的測量而產(chǎn)生不能準確地表示分析物測量的 信號的作用或物種。在一個示例性的電化學(xué)傳感器中，干擾物種可包括具有與待測量的分 析物的氧化電位交迭的氧化電位的化合物。如本文使用的術(shù)語“區(qū)域”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來 說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是指但不限于膜區(qū)域， 該膜區(qū)域可以是層、均勻的或不均勻的梯度(即，各向異性的)、或被提供為膜的一部分。如本文使用的術(shù)語“感測膜”和“膜系統(tǒng)”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的 普通技術(shù)人員來說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是指 但不限于滲透膜或半滲透膜，它們可包括一個或多個區(qū)域且由幾微米厚度或更厚的材料構(gòu) 造，該材料對氧氣是可滲透的且對感興趣的分析物可能是或可能不是可滲透的。在一個實 例中，感測膜或膜系統(tǒng)可包括固定的葡萄糖氧化酶，該葡萄糖氧化酶使電化學(xué)反應(yīng)能夠發(fā) 生以便測量葡萄糖的濃度。如本文使用的術(shù)語“基線”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來 說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且涉及但不限于分析物 傳感器信號的與分析物濃度無關(guān)的部分。在葡萄糖傳感器的一個實例中，基線基本上由歸 因于除了葡萄糖之外的因素(例如干擾物種、非反應(yīng)相關(guān)的過氧化氫或具有與過氧化氫的 氧化電位交迭的氧化電位的其他電活性物種)的信號貢獻組成。在其中通過求解方程式y(tǒng) =mx+b來界定校正的一些實施方案中，b的值代表信號的基線。如本文使用的術(shù)語“靈敏度”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員 來說的其普通和通常的含義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是指但不限于由預(yù) 定的量(單位)的被測量的分析物產(chǎn)生的電流的量。例如，在一個實施方案中，對于每Img/ dL的葡萄糖分析物，傳感器具有從約1到約100皮安培的電流的靈敏度(或斜率)。如本文使用的，應(yīng)用下面的縮寫Eq和Eqs(當(dāng)量)；mEq(毫克當(dāng)量)；M(摩爾的)； mM(毫摩爾的)；μ M(微摩爾的)；N(當(dāng)量的)；mol (摩爾)；mmol (毫摩爾)；μ mol (微摩 爾)；nmol (納摩爾)；g(克)；mg(毫克)；Pg(微克)；Kg(千克)；L(升)；mL(毫升)； dL(分升)；1^(微升)；cm(厘米)；mm(毫米)；μπι(微米)；nm(納米)；h和hr (小時)； min.(分鐘)；s和sec.(秒)；°C (攝氏度)。纖優(yōu)選的實施方案的膜系統(tǒng)適合與可植入的裝置一起使用，該裝置與生物流體接 觸。例如，膜系統(tǒng)可與可植入的裝置一起使用，例如用于監(jiān)測和測定生物流體中的分析物水 平的裝置，如用于監(jiān)測具有糖尿病的個體的葡萄糖水平的裝置。在一些實施方案中，分析物 測量裝置是連續(xù)的裝置。分析物測量裝置可以使用任何適當(dāng)?shù)母袦y元件來提供原始信號， 感測元件包括但不限于包括酶的、化學(xué)的、物理的、電化學(xué)的、分光光度計的、測定偏振的、 量熱的、輻射測量的、免疫化學(xué)的、或類似的元件的那些。雖然下面的描述中的一些涉及葡萄糖測量裝置，包括所描述的膜系統(tǒng)和它們的使 用方法，但是這些膜系統(tǒng)并不限于在測量或監(jiān)測葡萄糖的裝置中使用。這些膜系統(tǒng)適合在 多種裝置中的任一個中使用，所述裝置包括例如檢測和定量存在于生物流體中的其他分析物(如膽固醇、氨基酸、醇、半乳糖和乳酸酯)的裝置、細胞移植裝置(見，如美國專利第 6，015，572號、美國專利第5，964，745號和美國專利第6，083，523號)、藥物輸送裝置(見， 如美國專利第5，458，631號、美國專利第5，820，589號和美國專利第5，972，369號)及類 似物。在一個實施方案中，分析物傳感器是可植入的葡萄糖傳感器，例如參考美國專利 第6，001, 067號和美國專利公布第US-2005-0027463-A1號中所描述的，以上專利在此通 過引用以其整體并入。在另一個實施方案中，分析物傳感器是葡萄糖傳感器，例如參考美 國專利公布第US-2006-0020187-A1號所描述的，該專利在此通過引用以其整體并入。在還 其他的實施方案中，傳感器被構(gòu)建成被植入到宿主脈管或身體外，例如在美國專利公布第 US-2007-0027385-A1號、美國專利公布第US-2008-0119703-A1號、在2007年3月洸日提 交的待審美國專利申請第11/691，426號和美國專利公布第US-2007-0197890-A1號所描述 的，以上專利在此通過引用以其整體并入。在一些實施方案中，傳感器被構(gòu)建為雙電極傳感 器，例如在美國專利公布第US-2005-0143635-A1號、美國專利公布第US-2007-0027385-A1 號、美國專利公布第US-2007-0213611-A1號和美國專利公布第US-2008-0083617-A1號 中所描述的，以上專利在此通過引用以其整體并入。在一個可選擇的實施方案中，連續(xù) 的葡萄糖傳感器包括傳感器，諸如例如在Say等人的美國專利第6，565，509號中所描述 的。在另一個可選擇的實施方案中，連續(xù)的葡萄糖傳感器包括皮下傳感器，諸如例如參考 Bonnecaze等人的美國專利第6，579，690號或Say等人的美國專利第6，484，046號所描 述的。在另一個可選擇的實施方案中，連續(xù)的葡萄糖傳感器包括可再裝的皮下傳感器，諸 如例如參考Colvin等人的美國專利第6，512，939號所描述的。在又一個可選擇的實施方 案中，連續(xù)的葡萄糖傳感器包括血管內(nèi)傳感器，諸如例如參考khulman等人的美國專利第 6，477，395號所描述的。在另一個可選擇的實施方案中，連續(xù)的葡萄糖傳感器包括血管內(nèi) 傳感器，例如參考Mastrototaro等人的美國專利第6，424，847號所描述的。在一些實施 方案中，電極系統(tǒng)可與多種已知的體內(nèi)分析物傳感器或監(jiān)測器中的任一種一起使用，例如 Ward的美國專利第7，157，528號；Ward等人的美國專利第6，212,416號；Schulman等人 的美國專利第6，119，028號；Lesho的美國專利第6，400, 974號；Berner等人的美國專利 第6，595，919號；Kurnik等人的美國專利第6，141，573號；Sun等人的第6，122，536號； Varall等人的歐洲專利申請EP 1153571 ；Colvin等人的美國專利第6，512，939號；Slate 等人的美國專利第5，605，152號；Bessman等人的美國專利第4，431，004號；Gough等人 的美國專利第4，703，756號；Heller等人的美國專利第6，514，718號；Gough等人的美國 專利第5，985，129號；Caduff的WO專利申請公布第04/021877號；Maley等人的美國專 利第5，494，562號；Heller等人的美國專利第6，120，676號；和Guy等人的美國專利第 6，542, 765號，以上每個專利都在此通過引用以其整體并入。一般而言，應(yīng)理解，所公開的實 施方案可應(yīng)用于多種連續(xù)的分析物測量的裝置構(gòu)型。在一些實施方案中，長期的傳感器(例如完全地可植入的或血管內(nèi)的)被構(gòu)建且 被配置成起作用達約30天或更短到約1年或更長的時間段(例如傳感器工作時間(sensor session)) 0在一些實施方案中，短期的傳感器(例如經(jīng)皮的或血管內(nèi)的傳感器)被構(gòu)建且 被配置成起作用達約幾個小時到約30天的時間段，包括約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28 或 29 天的時間段(例如傳感器工作時間)。如本文使用的術(shù)語“傳感器工作時間”是廣義的術(shù)語，且是指但不限于傳感器被應(yīng) 用于(例如，被植入)宿主或正被用于獲得傳感器值的時間段。例如，在一些實施方案中， 傳感器工作時間從傳感器植入(例如，包括將傳感器插入皮下組織和將傳感器放入與宿主 的循環(huán)系統(tǒng)連通的流體中)的時間延伸到除去傳感器時的時間。示例件的葡萄糖傳感器構(gòu)型圖1是連續(xù)的分析物傳感器34 (還被稱為分析物傳感器)的一個示例性實施方案 的展開圖，說明了感測機構(gòu)。在一些實施方案中，感測機構(gòu)適合插入在宿主的皮膚下，且傳 感器的剩余主體(例如電子線路等)可留在體外。在所說明的實施方案中，分析物傳感器 34包括兩個電極，即工作電極38和至少一個另外的電極30，該另外的電極30可用作反電 極或參比電極，在下文中被稱為參比電極30。所預(yù)期的是，電極可被形成為具有多種橫截面形狀中的任一種。例如，在一些實施 方案中，電極可被形成為具有圓形的或基本上圓形的形狀，但在其他實施方案中，電極可被 形成為具有類似橢圓、多邊形(例如，三角形、正方形、長方形、平行四邊形、梯形、五邊形、 六邊形、八邊形)或類似形狀的橫截面形狀。在各種實施方案中，電極的橫截面形狀可以是 對稱的，但在其他實施方案中，橫截面形狀可以是不對稱的。在一些實施方案中，每個電極 可由例如具有從約0. 001英寸或更小到約0. 050英寸或更大的直徑的細線形成，且由例如 電鍍絕緣體、電鍍線或龐大的電導(dǎo)材料形成。在一些實施方案中，用于形成工作電極的線的 直徑可以是約 0. 002,0. 003,0. 004,0. 005,0. 006,0. 007,0. 008,0. 009,0. 01,0. 015,0. 02、 0. 025,0. 03,0. 035,0. 04或0. 045英寸。在一些實施方案中，工作電極可包括由導(dǎo)電材料形 成的線，例如鉬、鉬黑、鉬銥、鈀、石墨、金、碳、導(dǎo)電聚合物、合金或類似物。雖然所說明的電 極構(gòu)型和相關(guān)的正文描述了形成傳感器的一個方法，但是多種已知的傳感器構(gòu)型中的任一 種可與分析物傳感器系統(tǒng)一起使用。工作電極38被構(gòu)建成測量分析物的濃度，分析物例如但不限于葡萄糖、尿酸、膽 固醇、乳酸酯及類似物。例如，在用于檢測葡萄糖的酶電化學(xué)傳感器中，工作電極可測量由 待測分析物的酶催化反應(yīng)產(chǎn)生的過氧化氫并且產(chǎn)生可測量的電流。例如，在葡萄糖的檢測 中，其中葡萄糖氧化酶(GOX)產(chǎn)生作為副產(chǎn)物的H2O2，H2O2與工作電極的表面反應(yīng)，產(chǎn)生了 兩個質(zhì)子OHO、兩個電子(加_)和一個氧分子(O2)，這產(chǎn)生待測電流。絕緣體可被提供來使工作電極和參比電極電絕緣。在這個示例性的實施方案中， 工作電極38覆蓋有絕緣材料，例如非導(dǎo)電聚合物。浸涂、噴涂、氣相沉積或其他涂覆或沉積 技術(shù)可用于將絕緣材料沉積在工作電極上。在一個實施方案中，絕緣材料包括聚對二甲苯， 該聚對二甲苯由于它的強度、潤滑性和電絕緣性質(zhì)可以是有利的聚合物涂層。一般地，聚對 二甲苯通過氣相沉積和對二甲苯(或其取代的衍生物)的聚合而產(chǎn)生。然而，可以使用任 何適當(dāng)?shù)慕^緣材料，例如氟化聚合物、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚氨基甲酸乙酯、聚酰亞胺、 其他不導(dǎo)電聚合物或類似物。還可以使用玻璃或陶瓷材料。適合使用的其他材料包括表面 能改性的的涂層系統(tǒng)，例如由Bellafonte，PA的Advanced Materials Components Express 以商品名AMC18、AMC148、AMC141和AMC321銷售的那些涂層系統(tǒng)。然而，在一些可選擇的實 施方案中，工作電極可不需要絕緣體涂層。在一些實施方案中，參比電極30可僅用作參比電極，或用作雙參比電極和反電 極，參比電極30由銀、銀/氯化銀或類似物形成。在一些實施方案中，電極被并置或互相纏繞在一起或纏繞在周圍，但然而，所預(yù)期的是，其他構(gòu)型也是可能的。在一個實施方案中，參 比電極30成螺旋形地環(huán)繞工作電極38。線的組件然后可以可選擇地用絕緣材料涂覆在一 起，類似于上面所描述的，以便提供絕緣的附件(例如，確保工作電極和參比電極在一起)。在其中配置了外部絕緣體的實施方案中，涂覆的組件結(jié)構(gòu)的一部分可被剝?nèi)セ蛞?其他方式除去，例如手工、準分子激光、化學(xué)浸蝕、激光消融、噴棱角砂或類似方法，以暴露 電活性表面。可選擇地，電極的一部分可在沉積絕緣體之前被遮蓋，以便維持暴露的電活性 表面區(qū)域。在一些實施方案中，通過絕緣材料形成徑向窗口(radial window)，以暴露工作電 極的圓周的電活性表面。另外，參比電極的電活性表面的部分(section)被暴露。例如，可 在外部絕緣層沉積期間遮蓋電活性表面的部分或在外部絕緣層沉積之后蝕刻電活性表面 的部分。在一些應(yīng)用中，細胞攻擊傳感器或細胞遷移到傳感器可導(dǎo)致裝置的靈敏度或功能 下降，特別是在植入的第一天之后。然而，當(dāng)暴露的電活性表面被圓周地分布在傳感器周圍 (例如，如以徑向窗口)時，有效的用于反應(yīng)的表面區(qū)域可被充分地分布，以便使傳感器的 局部細胞侵入對傳感器信號的影響最小?？蛇x擇地，可形成切向暴露的電活性窗口，例如， 通過僅剝離涂覆的組件結(jié)構(gòu)的一側(cè)。在其他可選擇的實施方案中，在涂覆的組件結(jié)構(gòu)的頂 端可提供窗口，使得在傳感器的頂端暴露電活性表面。還可使用其他用于暴露電活性表面 的方法和構(gòu)型。在一些可選擇的實施方案中，可在組件內(nèi)包括另外的電極，例如，三電極系統(tǒng)(工 作電極、參比電極和反電極)和另外的工作電極(例如，可用來產(chǎn)生氧氣的電極，被構(gòu)建為 基線減去(baseline subtracting)電極的電極，或被構(gòu)建成測量另外的分析物的電極)。 美國專利第7,081, 195號、美國專利公布第US-2005-0143635-A1號和美國專利公布第 US-2007-0027385-A1號(以上每一個專利在此通過引用并入)，描述了一些用于實施和使 用另外的工作電極、反電極和參比電極的系統(tǒng)和方法。在其中傳感器包括兩個工作電極的 一個實施方案中，兩個工作電極被并置，參比電極被配置在兩個工作電極周圍(例如成螺 旋形地纏繞)。在一些實施方案中，其中提供了兩個或更多個工作電極，可沿著傳感器的長 度(例如圍繞參比電極、絕緣棒或其他支撐結(jié)構(gòu))形成雙螺旋狀、三螺旋狀、四螺旋狀等螺 旋狀構(gòu)型的工作電極。所得到的電極系統(tǒng)可被構(gòu)建有合適的膜系統(tǒng)，其中第一工作電極被 構(gòu)建成測量包括葡萄糖信號和基線信號的第一信號，且另外的工作電極被構(gòu)建成測量僅由 基線信號組成的基線信號。在這些實施方案中，第二工作電極可被構(gòu)建成基本上類似于第 一工作電極，但沒有放置于其上的酶。這樣，基線信號可被測定并被從第一信號中減去而產(chǎn) 生不同的信號，即僅葡萄糖的信號，該信號基本上不受基線或干擾物種對信號的波動的影 響，例如美國專利公布第US-2005-0143635-A1號、美國專利公布第US-2007-0027385-A1號 和美國專利公布第US-2007-0213611-A1號以及美國專利公布第US-2008-0083617-A1號中 所描述的，以上專利在此通過引用以其整體并入。已發(fā)現(xiàn)，在包括兩個工作電極的一些電極系統(tǒng)中，S卩，在一些雙電極系統(tǒng)中，工作 電極有時可以稍微地不同于彼此。例如，兩個工作電極，即使是從一個工廠制造，可稍微地 在厚度或滲透性上不同，這是因為電極在制造時對環(huán)境條件(例如溫度、濕度)的高靈敏 度。因此，雙電極系統(tǒng)的工作電極有時可以具有變化的擴散、膜厚度和擴散特性。因此，上 面描述的不同的信號(即僅葡萄糖的信號，其由從第一信號減去基線信號而產(chǎn)生)可能不是完全地準確。為減輕此狀況，所預(yù)期的是，在一些雙電極系統(tǒng)中，兩個工作電極可被制造 成具有一種或多種膜，每種膜都包括生物保護層，這在本文其它地方更詳細地描述。下面的 實施例6詳細地描述了用其中傳感器包括兩個工作電極的一個實施方案獲到的減去干擾 相關(guān)的信號的結(jié)果，兩個工作電極中的每一個由生物保護層覆蓋。所預(yù)期的是，感測區(qū)域可包括多種電極構(gòu)型中的任一種。例如，在一些實施方案 中，除了一個或多個葡萄糖測量工作電極之外，感測區(qū)域還可包括與工作電極結(jié)合的參比 電極或其他電極。在這些特定的實施方案中，傳感電極還可包括與一個或多個可選擇的輔 助工作電極結(jié)合的單獨的參比電極或反電極。在其他實施方案中，感測區(qū)域可包括葡萄糖 測量工作電極、輔助工作電極、兩個反電極(每一個工作電極對應(yīng)一個反電極)和一個共享 的參比電極。在另外其他的實施方案中，感測區(qū)域可包括葡萄糖測量工作電極、輔助工作電 極、兩個參比電極和一個共享的反電極。美國專利公布第US-2008-0119703-A1號和美國專利公布第US-2005-0M5799-A1 號描述了用于在不同的身體部位使用連續(xù)的傳感器的另外的構(gòu)型。在一些實施方案中，傳 感器被構(gòu)建成經(jīng)皮植入宿主中。在可選擇的實施方案中，傳感器被構(gòu)建成插入循環(huán)系統(tǒng)，例 如周圍靜脈或動脈中。然而，在其他實施方案中，傳感器被構(gòu)建成插入中心循環(huán)系統(tǒng)，例如 但不限于腔靜脈中。在還其他實施方案中，可將傳感器放置在體外循環(huán)系統(tǒng)中，例如但不限 于提供到血管的身體外入口的血管內(nèi)接入裝置、靜脈內(nèi)流體輸注系統(tǒng)、身體外的血液化學(xué) 分析裝置、透析機器、心肺機(即，當(dāng)心臟在心臟手術(shù)期間停止時用于提供血液循環(huán)和充氧 的裝置)等。在還其他的實施方案中，傳感器可以被構(gòu)建成完全地可植入的，如美國專利第 6,001,067號中所描述的。圖2A是通過圖1中的傳感器的在線2-2處的橫截面圖，說明了膜系統(tǒng)32的一個 實施方案。在這個特定的實施方案中，膜系統(tǒng)包括酶區(qū)域42、擴散阻力區(qū)域44和位于工作 電極38周圍的生物保護區(qū)域46，在本文其他地方更詳細描述了以上所有區(qū)域。在一些實施 方案中，整體的擴散阻力區(qū)域和生物保護區(qū)域可被包括在膜系統(tǒng)中(例如，其中兩個區(qū)域 的功能性被并入到一個區(qū)域，即生物保護區(qū)域)。在一些實施方案中，傳感器被構(gòu)建成短期 植入(例如，從約1到30天)。然而，應(yīng)理解，膜系統(tǒng)32可以被修改以在其他裝置中使用， 例如通過僅包括區(qū)域中的一個或多個、或另外的區(qū)域。在一些實施方案中，膜系統(tǒng)可包括生物保護區(qū)域46，其還被稱為細胞不可滲透的 區(qū)域或生物干擾區(qū)域，包括表面改性的基礎(chǔ)聚合物，如本文其他地方更詳細描述的。然而， 一些實施方案的感測膜32還可包括多個區(qū)域或?qū)?，該區(qū)域或?qū)影ɡ珉姌O區(qū)域(例如， 如在圖2C中所說明的)、干擾區(qū)域(例如，如在圖2B中所說明的)、或細胞分裂區(qū)域(未顯 示)，如在本文其他地方和美國專利公布第US-2006-0036145-A1號中更詳細描述的，該專 利在此通過引用以其整體并入。應(yīng)理解，被修改用于其他傳感器的感測膜，例如可包括更少或另外的層。例如，在 一些實施方案中，膜系統(tǒng)可包括一個電極層、一個酶層和兩個生物保護層，但在其他實施方 案中，膜系統(tǒng)可包括一個電極層、兩個酶層和一個生物保護層。在一些實施方案中，生物保 護層可以被構(gòu)建成起到擴散阻力區(qū)域的作用并控制分析物(例如葡萄糖)到達下面的膜層 的通量。在一些實施方案中，可由以下材料形成感測膜中的一個或多個區(qū)域，例如硅氧烷、21聚四氟乙烯、聚乙烯-共聚-四氟乙烯、聚烯烴、聚酯、聚碳酸酯、生物穩(wěn)定的聚四氟乙烯、 聚氨基甲酸乙酯的均聚物、共聚物、三元共聚物，聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏氟乙烯 (PVDF)、聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚氨基 甲酸乙酯、纖維素聚合物、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧丙烷)以及其共聚物和共混物，聚砜和 其嵌段共聚物，包括，例如二嵌段共聚物、三嵌段共聚物、交替共聚物、無規(guī)共聚物和接枝共 聚物。在一些實施方案中，可使用已知的薄膜或厚膜技術(shù)(例如噴霧、電沉積、浸漬或類 似技術(shù))將感測膜沉積在電極材料的電活性表面。應(yīng)理解，位于工作電極上面的感測膜并 不需要具有與位于參比電極上面的感測膜相同的結(jié)構(gòu)；例如，沉積在工作電極上面的膜區(qū) 域并不必定需要被沉積在參比電極或反電極上面。雖然在圖2A-2C中說明的示例性實施方案包括圓周地延伸的膜系統(tǒng)，但本文所描 述的膜可應(yīng)用于任何平面的或非平面的表面，例如Say等人的美國專利第6，565，509號的 基于襯底的傳感器結(jié)構(gòu)。傳感器電子線路一般而言，分析物傳感器系統(tǒng)具有與其結(jié)合的電子線路，其還被稱為“計算機系 統(tǒng)”，該計算機系統(tǒng)可包括硬件、固件或軟件，它們使得能夠進行與宿主中的分析物水平相 關(guān)的測量和數(shù)據(jù)處理。在電化學(xué)傳感器的一個示例性實施方案中，電子線路包括穩(wěn)壓器、 用于給傳感器提供電力的電源和可用于信號處理的其他部件。在另外的實施方案中，電子 線路中的一些或所有可以與傳感器或電子線路的其他部分有線或無線通信。例如，配置在 裝置上的穩(wěn)壓器可以用線連接到放置在床旁的剩余的電子線路(例如處理器、記錄器、發(fā) 送器、接收器等)。在另一個實例中，電子線路的一些部分無線地連接到電子線路的另一 部分(例如接收器)，例如通過紅外(IR)或RF。所預(yù)期的是，電子線路的其他實施方案可 以用于提供傳感器數(shù)據(jù)輸出，例如在美國專利公布第US-2005-0192557-A1號、美國專利公 布第US-2005-0M5795-A1號、美國專利公布第US-2005-0M5795-A1號和美國專利公布第 US-2005-0M5795-A1號、美國專利公布第US-2008-0119703-A1號以及在2007年3月洸日 遞交的美國專利申請第11/691，似6號中描述的那些，以上每一個專利在此通過引用以其 整體并入。在一個優(yōu)選的實施方案中，穩(wěn)壓器可操作地連接到電極(如本文其他地方所描述 的)，該穩(wěn)壓器加偏壓到傳感器使得能夠進行指示宿主中的分析物濃度的電流信號的測量 (還被稱為模擬部分)。在一些實施方案中，穩(wěn)壓器包括將電流轉(zhuǎn)化成電壓的電阻器。在一 些可選擇的實施方案中，提供了電流到頻率的轉(zhuǎn)換器，該轉(zhuǎn)換器被構(gòu)建成例如使用電荷計 數(shù)裝置(charge counting device)連續(xù)地積分所測量的電流。在一些實施方案中，電子線 路包括A/D轉(zhuǎn)換器，該A/D轉(zhuǎn)換器將模擬信號數(shù)字化成數(shù)字信號，其還被稱為用于處理的 “讀數(shù)”。因此，以讀數(shù)表示的所得到的原始數(shù)據(jù)流，還被稱為原始傳感器數(shù)據(jù)，與通過穩(wěn)壓 器測量的電流直接相關(guān)。一般而言，電子線路包括處理器模塊，該處理器模塊包括控制傳感器系統(tǒng)的處理 的中央控制單元。在一些實施方案中，處理器模塊包括微處理器，然而除了微處理器之外 的計算機系統(tǒng)可用來處理如本文所描述的數(shù)據(jù)，例如ASIC可用于傳感器的中央處理中的 一些或全部。處理器通常提供半永久性數(shù)據(jù)存儲，例如存儲如傳感器標識符(ID)的數(shù)據(jù)和編程以處理數(shù)據(jù)流(例如編程以進行數(shù)據(jù)平滑或信號偽像的替換，如在美國專利公布第 US-2005-0043598-A1號中所描述的)。處理器另外地可用于系統(tǒng)的高速緩沖存儲器，例如 用于暫時地存儲最近的傳感器數(shù)據(jù)。在一些實施方案中，處理器模塊包括存儲器存儲部件 如ROM、RAM、動態(tài)RAM、靜態(tài)RAM、非靜態(tài)RAM、EEPR0M、可重寫的ROM、閃速存儲器及類似物。在一些實施方案中，處理器模塊包括被構(gòu)建為平滑原始數(shù)據(jù)流的數(shù)字濾波器，例 如無限沖擊響應(yīng)(IIR)或有限沖擊響應(yīng)(FIR)濾波器。一般地，數(shù)字濾波器被編程為對以 預(yù)定的時間間隔(還被稱為采樣速率)采樣的數(shù)據(jù)進行濾波。在一些實施方案中，其中穩(wěn) 壓器被構(gòu)建成以離散時間間隔測量分析物，這些時間間隔決定了數(shù)字濾波器的采樣速率。 在一些可選擇的實施方案中，其中穩(wěn)壓器被構(gòu)建成例如使用如上所描述的電流-頻率轉(zhuǎn)換 器來連續(xù)地測量分析物，可將處理器模塊編程為以預(yù)定的時間間隔從A/D轉(zhuǎn)換器得到數(shù)字 值，預(yù)定的時間間隔還被稱為采集時間。在這些可選擇的實施方案中，由于電流測量的連續(xù) 性，對通過處理器獲得的值在采集時間內(nèi)有利地求平均。因此，采集時間決定了數(shù)字濾波器 的采樣速率。在一些實施方案中，處理器模塊被構(gòu)建成建立數(shù)據(jù)包以傳輸?shù)酵獠吭?，例如RF傳 輸?shù)浇邮掌鳌Ｒ话愕?，?shù)據(jù)包包括多個比特，該多個比特可包括前同步碼、標識電子單元、接 收器或兩者(例如傳感器ID碼)的唯一標識符、數(shù)據(jù)(例如原始數(shù)據(jù)、濾過的數(shù)據(jù)或積分 值)或誤差檢測或修正。優(yōu)選地，數(shù)據(jù)(傳輸)包具有從約8比特到約128比特的長度，優(yōu) 選約48比特；然而，在特定的實施方案中可以期望更大或更小的包。處理器模塊可被構(gòu)建 成傳輸原始數(shù)據(jù)或濾過的數(shù)據(jù)的任何組合。在一個示例性的實施方案中，傳輸包包括固定 的前同步碼、電子單元的唯一 ID、簡單五分鐘平均的(例如積分的)傳感器數(shù)據(jù)值和循環(huán)冗 余碼(CRC)。在一些實施方案中，處理器還實施了處理，例如存儲數(shù)據(jù)、分析數(shù)據(jù)流、校正分析 物傳感數(shù)據(jù)、估計分析物值、對比所估計的分析物值和時間對應(yīng)的所測量的分析物值、分析 估計的分析物值的變化、下載數(shù)據(jù)以及通過提供分析物值、提示、消息、警告、警報及類似物 來控制用戶界面。在這種情況下，處理器包括實施在本文所描述的處理的硬件和軟件，例如 提供了永久或半永久的數(shù)據(jù)存儲的閃速存儲器以及存儲了系統(tǒng)的高速緩沖存儲器且有助 于數(shù)據(jù)處理的隨機存取存儲器(RAM)，閃速存儲器存儲諸如傳感器ID、接收器ID的數(shù)據(jù)，以 及編程為處理數(shù)據(jù)流(例如，編程以實施估計和本文其他地方所描述的其他算法)?？蛇x 擇地，數(shù)據(jù)處理的某部分(如本文其他地方參考處理器所描述的)可在另一個(例如遠程 的)處理器完成且可被構(gòu)建成成與處理器有線連接或無線連接。在一些實施方案中，輸出模塊和處理器為整體或可操作地與處理器連接，該輸出 模塊包括編程為基于從傳感器系統(tǒng)接收的數(shù)據(jù)流產(chǎn)生輸出，且輸出模塊的處理發(fā)生在處理 器中。在一些實施方案中，經(jīng)由用戶界面產(chǎn)生輸出。噪聲一般地，可植入的傳感器測量與宿主中的感興趣的分析物相關(guān)的信號。例如，電化 學(xué)傳感器可測量宿主中的葡萄糖、肌酸酐或脲，宿主例如動物(如人類)。一般地，將信號用 數(shù)學(xué)方法轉(zhuǎn)換成指示分析物狀況的數(shù)值，例如分析物濃度，如本文其他地方更詳細描述的。 通常，由常規(guī)的分析物傳感器產(chǎn)生的信號包括一些噪聲。噪聲在臨床上是重要的，這是因為 噪聲可引起誤差并且可降低傳感器性能，例如通過提供造成分析物濃度呈現(xiàn)出高于或低于實際的分析物濃度的信號。例如，向上的或高的噪聲(如引起信號增大的噪聲)可引起宿 主的葡萄糖濃度的讀數(shù)呈現(xiàn)出高于實際值，這又可導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)闹委煕Q定。同樣地，向下的 或低的噪聲(如引起信號減小的噪聲)可引起宿主的葡萄糖濃度的讀數(shù)呈現(xiàn)出低于它的實 際值，這同樣又可導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)闹委煕Q定。因此，噪聲減少是需要的。通常，可將由傳感器檢測的信號分解成其組成部分。例如，在酶電化學(xué)分析物傳感 器中，優(yōu)選地，在傳感器開始工作完成之后，總信號可被分成代表分析物(例如，葡萄糖)濃 度的“分析物部分”和由非分析物相關(guān)的物種引起的“噪聲部分”，該非分析物相關(guān)的物種在 外加電壓下具有基本上與分析物(或測量的物種，如H2O2)的氧化還原電勢交迭的氧化還原 電勢。噪聲部分還可被分成其組成部分，例如恒定噪聲和非恒定噪聲。傳感器經(jīng)歷某一水 平的噪聲不是異常的。通常，“恒定噪聲”(有時被稱為恒定背景或基線)由隨著時間相對 穩(wěn)定的非分析物相關(guān)的因素引起，該因素包括但不限于由通常恒定的(如每日)的代謝過 程產(chǎn)生的電活性物種。恒定噪聲在宿主之間可廣泛變化。相反，“非恒定噪聲”(有時被稱 為非恒定背景)通常由非恒定的、非分析物相關(guān)的物種(例如引起非恒定噪聲的電活性物 種)引起，該非恒定的、非分析物相關(guān)的物種可在暫現(xiàn)事件期間例如宿主代謝過程(如創(chuàng)傷 愈合或響應(yīng)疾病)期間或由于某些化合物(如某些藥物)的攝取而產(chǎn)生。在一些情況下， 噪聲可由多種引起噪聲的電活性物種引起，在本文其他地方詳細討論該引起噪聲的電活性 物種。圖3是說明在非糖尿病的志愿者宿主中通過經(jīng)皮葡萄糖傳感器(在傳感器開始工 作完成之后)測量的信號的部分的圖。Y軸指示由傳感器測量的信號幅度(以讀數(shù)表示)。 由傳感器收集的總信號由線1000表示，該線1000包括涉及葡萄糖、恒定噪聲和非恒定噪聲 的部分，這在本文其他地方更詳細描述。在一些實施方案中，總信號是原始數(shù)據(jù)流，該原始 數(shù)據(jù)流可包括平均信號或積分信號，例如使用電荷計數(shù)裝置。總信號的非恒定噪聲部分由線1010表示。通過使用多種已知的濾波技術(shù)中的 任一種對總信號1000進行濾波以獲得濾過的信號1020，且然后從總信號1000減去濾 過的信號1020，可獲得總信號1000的非恒定噪聲部分1010。在一些實施方案中，可使 用η(如10)個最新采樣的傳感器值的線性回歸分析來對總信號進行濾波。在一些實施 方案中，可使用非線性回歸來對總信號進行濾波。在一些實施方案中，可使用裁剪回歸 (trimmedregression)來對總信號進行濾波，裁剪回歸是裁剪回歸均值(例如，在排除離開 回歸線的任何點的大偏移之后)的線性回歸。在一些實施方案中，在傳感器以預(yù)定的采樣 速率(例如每30秒)記錄葡萄糖測量之后，傳感器計算了裁剪均值(例如，從數(shù)據(jù)集中去 除最高和最低測量)且然后對剩余的測量進行回歸以估計葡萄糖值。在一些實施方案中， 可使用諸如有限沖擊響應(yīng)(FIR)濾波器的非回歸濾波器來總信號進行濾波。HR濾波器是 數(shù)字信號濾波器，其中輸出的每一采樣是輸入的過往采樣和當(dāng)前采樣的加權(quán)和，僅使用一 些有限數(shù)量的過往采樣。在一些實施方案中，可使用諸如無限沖擊響應(yīng)(IIR)濾波器的回 歸濾波器來對總信號進行濾波。HR濾波器是一種類型的數(shù)字信號濾波器，其中輸出的每 一采樣是輸入的過往采樣和當(dāng)前采樣的加權(quán)和。在一些實施方案中，可使用最大平均(最 大平均)濾波算法對總信進行號濾波，該算法基于以下發(fā)現(xiàn)來平滑數(shù)據(jù)例如，在人體中植 入葡萄糖傳感器之后觀察到的大部分的信號偽像，不是均勻地分布在實際的血糖水平之上 或之下。已觀察到，許多數(shù)據(jù)集事實上的特征是延伸的周期，其中噪聲顯示出傾向于向下24地離開具有偶然的高尖峰信號的最大值。為了克服這些向下傾向的信號偽像，最大平均計 算跟蹤最高的傳感器值，且放棄大批的較低值。另外地，最大平均法被設(shè)計成減少具有來 自高尖峰信號的非生理性地高的數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)污染。最大平均計算以采樣間隔(例如每30 秒)平滑數(shù)據(jù)，以便以較不頻繁的傳輸間隔(例如每5分鐘)傳輸給接收器，以使得非生理 數(shù)據(jù)的影響最小化。首先，微處理器在采樣數(shù)據(jù)點的第一集(例如，5個連續(xù)的、已接收的、 30秒的數(shù)據(jù)點)中尋找和存儲最大的傳感器讀數(shù)值。移幀時間窗口(frame shift time window)為采樣數(shù)據(jù)的每一集(例如，每一 5點循環(huán)長度)尋找最大的傳感器讀數(shù)值和存儲 每一個最大值。然后微處理器為每一采樣間隔(例如每30秒)計算這些最大值的移動平 均(rolling average)(例如，5點平均)。周期性地(如每第10個間隔)，傳感器將移動 平均的當(dāng)前最大值輸出到接收器(例如，在最后的10個30秒間隔結(jié)束時作為段時間(例 如5分鐘)的經(jīng)平滑的值而輸出)。在一些實施方案中，可使用“可能性替換方法的圓錐體 (Coneof Possibility Replacement Method) ”對總信號進行濾波，該方法使用生理信息和 葡萄糖信號值以便定義在人體內(nèi)的生理上可行的葡萄糖信號值的“圓錐體”。特別地，生理 信息取決于從文獻中的連續(xù)研究和我們自己的觀察獲得的生理參數(shù)。第一生理參數(shù)使用了 在人體中的葡萄糖的最大持續(xù)變化速率(例如約^ig/dl/min至6mg/dl/min)和葡萄糖變 化速率的最大持續(xù)加速度(例如約0. 1至0. 2mg/min/min)。第二生理參數(shù)使用了以下知識 葡萄糖的變化速率在最大值和最小值時是最低的，最大值和最小值在患者的治療中是具有 最大風(fēng)險的區(qū)域。第三生理參數(shù)使用了以下事實沿著特定的時間段(例如約20-25分鐘) 內(nèi)的曲線的任何點的曲線形狀的最佳解決方案是直線。應(yīng)注意，在一些例子中，最大變化速 率可以變窄。因此，另外的生理數(shù)據(jù)可以用來修改強加于用于傳感器葡萄糖值的可能性替 換方法的圓錐體上的限制。例如，當(dāng)實驗對象躺下或睡眠時，每分鐘變化速率的最大值可以 較低；另一方面，例如當(dāng)實驗對象正在鍛煉時，每分鐘變化速率的最大值可以較高。在一些 實施方案中，在來自電化學(xué)葡萄糖傳感器的信號偽像的正檢測期間，可使用電極電位中的 參比變化來估計葡萄糖傳感器數(shù)據(jù)而對總信號進行濾波；在這個實施方案中，電化學(xué)葡萄 糖傳感器包括工作電極、反電極和參比電極。這個方法開發(fā)了參比電極的作用，這是因為它 漂移以補償反電極在缺氧、PH變化或溫度變化時的局限。在參比漂移方法的可選擇的實施 中，因此可基于在參比電極中測量的變化而實施多種算法。線性算法及類似物適合用于解 釋參比電極漂移和限制信號噪聲的非葡萄糖速率之間的直接關(guān)系，使得可以衍生出到信號 噪聲補償?shù)暮线m轉(zhuǎn)化。信號濾波的另外的描述可在美國專利公布第US-2005-0043598-A1 號中找到。恒定噪聲信號部分1030可通過使用參比數(shù)據(jù)校正傳感器信號而獲得，例如從手 持血糖儀或類似物獲得的一個或多個血糖值，從中可以獲得回歸的基線“b”，代表恒定噪聲 信號部分1030。分析物信號部分1040可通過從濾過的信號1020中減去恒定噪聲信號部分1030而獲得。通常，非恒定噪聲由干擾物種(引起非恒定噪聲的物種)引起，該干擾物種可以是 化合物，例如已施用至宿主的藥物、或宿主的各種代謝過程間歇地產(chǎn)生的產(chǎn)物。示例性的干 擾物包括但不限于各種藥物(如醋氨酚)、來自外部源的H2A (如在傳感器膜系統(tǒng)外部產(chǎn)生 的)和反應(yīng)性代謝物種(如反應(yīng)性氧氣和氮氣物種、一些激素等)。一些已知的對于葡萄糖傳感器的干擾物種包括但不限于醋氨酚、抗壞血酸、膽紅素、膽固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黃 堿、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水楊酸酯、四環(huán)素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甘油三酯和尿酸。在可植入的葡萄糖傳感器的一些實驗中，觀察到在一些宿主間歇地固定不動時， 例如在睡眠或久坐期間，噪聲增加。當(dāng)宿主又開始移動時，噪聲很快消失。發(fā)生在間歇、久 坐時的噪聲(有時稱為間歇久坐噪聲)可發(fā)生在相對不活躍的時期，例如睡眠。非恒定的 非分析物相關(guān)的因素可引起間歇久坐噪聲，例如在植入了不用酶制造的酶型葡萄糖傳感器 的非糖尿病個體的一個示例性的研究中所觀察到的。這些傳感器(沒有酶)不能與葡萄糖 反應(yīng)或測量葡萄糖，且因此提供了僅由于非葡萄糖作用引起的信號(例如恒定噪聲和非恒 定噪聲)。在久坐時(例如睡眠時)，在傳感器上觀察到大量的、持續(xù)的信號。然后，當(dāng)宿主 起床和來回移動時，信號很快改正。作為對照，進行了體外實驗以測定傳感器部分是否可能 過濾(leached)到傳感器周圍的區(qū)域且引起噪聲，但沒有檢測到任何東西。從這些結(jié)果，可 認為宿主產(chǎn)生的非分析物相關(guān)的反應(yīng)物擴散到電極且產(chǎn)生了意想不到的非恒定噪聲信號。干擾物干擾物是可能引起傳感器產(chǎn)生錯誤的正或負的分析物信號(例如與分析物無關(guān) 的信號)的分子或其他物種。一些干擾物在傳感器的電化學(xué)反應(yīng)性表面減少或氧化，而其 他干擾物干擾了用來與待測分析物反應(yīng)的酶(例如葡萄糖氧化酶)的能力。還有其他干擾 物與酶(例如葡萄糖氧化酶)反應(yīng)而產(chǎn)生了電化學(xué)活性的副產(chǎn)物。干擾物可夸大或遮蓋響 應(yīng)信號，因此導(dǎo)致錯誤或是人誤解的結(jié)果。例如，錯誤的正信號可能引起宿主的分析物濃度 (例如葡萄糖濃度)高于真實的分析物濃度。錯誤的正信號可能造成在一些常規(guī)的傳感器 中的臨床上的重大問題。例如在嚴峻的血糖過低的形勢下，其中宿主已吞下干擾物(例如 醋氨酚)，得到的假的高葡萄糖信號可能導(dǎo)致宿主相信他血糖正常或血糖過高。作為回應(yīng)， 宿主可能做出不合適的治療決定，例如在合適的做法可能是開始吃東西時給自己注射太多 胰島素或不采取任何行動。反過來，這個不合適的行動或不行動可能導(dǎo)致宿主的危險的血 糖過低事件。因此，期望膜系統(tǒng)可以改進而基本上減少或消除干擾物對分析物測量的影響。 如本文其他地方所更詳細描述的，所預(yù)期的是，具有一個或多個能阻止或基本上減少分析 物流到電極的電活性表面上的區(qū)域的膜系統(tǒng)可減少噪聲和提高傳感器精確性。關(guān)于分析物傳感器，所預(yù)期的是，多個類型的干擾物可能引起不準確的讀數(shù)。一 種類型的干擾物在本文定義為“外源性的干擾物”。如本文使用的術(shù)語“外源性的干擾物” 是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說的其普通和通常的含義(且不應(yīng) 被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是指但不限于影響葡萄糖的測量和存在于宿主中而來源 于體外的干擾物，且可包括施用至人的物品，例如藥劑、藥物、食物或藥草，無論是靜脈注射 地、口服、局部地施用的。舉例來說，宿主吞下的醋氨酚或注射到宿主的利多卡因在本文可 被認為是外源性的干擾物。另一類型的干擾物在本文定義為“內(nèi)源性的干擾物”。如本文使用的術(shù)語“內(nèi)源性 的干擾物”是廣義的術(shù)語，且應(yīng)被賦予對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說的其普通和通常的含 義(且不應(yīng)被限于特定的或?qū)Ｓ玫暮x)，且是指但不限于影響葡萄糖的測量和來源于體 內(nèi)的干擾物，且因此包括來源于在細胞代謝(由于創(chuàng)傷愈合)時產(chǎn)生的物種或代謝物的干 擾物。盡管不希望被理論束縛，但認為電活性干擾物的局部積累，如來源于細胞代謝和創(chuàng)傷26愈合的電活性代謝物，可能干擾傳感器功能和引起早期的間歇、久坐的噪聲。當(dāng)身體的部分 被擠壓時或當(dāng)身體不活躍時，局部的淋巴淤血，也可能部分地引起干擾物(例如電活性代 謝物)的這個局部積累。應(yīng)注意，內(nèi)源性的干擾物以不同于外源性的干擾物的方式可與膜 系統(tǒng)反應(yīng)。內(nèi)源性的干擾物可包括但不限于具有以下各項的化合物電活性酸、胺基或巰 基、脲(例如作為腎衰竭的結(jié)果)、乳酸、磷酸酯、檸檬酸酯、過氧化物、氨基酸(例如L-精氨 酸)、氨基酸前體或分解產(chǎn)物、一氧化氮(NO)、N0_供體、NO-前體、或其他電活性物種或如在 細胞代謝或創(chuàng)傷愈合時產(chǎn)生的代謝物。噪聲減少的膜系統(tǒng)在一些實施方案中，連續(xù)的傳感器可具有生物保護區(qū)域，該生物保護區(qū)域包括聚 合物，該聚合物含有一個或多個表面活性基團，該表面活性基團被構(gòu)建成基本上減少或阻 止引起非恒定噪聲的物種的作用或影響。在這些實施方案中的一些中，減少或阻止引起非 恒定噪聲的物種的作用或影響可使得信號的非恒定噪聲部分少于總信號的約60%、50%、 40 %、30 %、20 %或10 %。在一些實施方案中，傳感器可包括至少一個電極和電子線路，該電 子線路被構(gòu)建成提供在電極處測量的信號。該測量的信號可被分解(例如在傳感器開始工 作之后)為其組成部分，組成部分可包括但不限于基本上分析物相關(guān)的部分、基本上恒定 的非分析物相關(guān)的部分(例如恒定噪聲)和基本上非恒定的非分析物相關(guān)的部分(例如非 恒定噪聲)。在這些實施方案中的一些中，傳感器可被構(gòu)建成使得基本上非恒定的非分析 物相關(guān)的部分不會基本上促成信號至少約一天或兩天。在一些實施方案中，非恒定噪聲的 信號貢獻在至少約一天的時間段內(nèi)可小于信號(即，總信號)的約eO^jO^dO^dO^、 20%或10%，但在其他實施方案中，時間段可以是至少約兩天、三天、四天、五天、六天、七天 或更多天，包括數(shù)周或數(shù)月，且非恒定噪聲的信號貢獻可以小于約18^^16^^14^^12 ^ 川^川^^^力^^^”^二^或1%。所預(yù)期的是，在一些實施方案中，傳感器可被構(gòu)建 成使得分析物相關(guān)的部分的信號貢獻在至少約一天的時間段內(nèi)為總信號的至少約50%、 60^^70^^80^^90%或更多；但在一些實施方案中，時間段可以是至少約兩天、三天、四 天、五天、六天、七天或更多天，包括數(shù)周或數(shù)月，且分析物相關(guān)的部分的信號貢獻可以為 至少約 50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、82%、84%、86%、88%、90%、91%、92%、 93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或更多?？傂盘柕男盘柌糠值陌俜直瓤梢允褂枚啃盘柌糠趾涂傂盘柕姆鹊亩喾N方法 來確定，從中可計算每一個部分的百分比貢獻。在一些實施方案中，信號部分可通過對比一 個時間段內(nèi)的每一個信號部分的峰-峰幅度來定量，借此可將每一個部分的峰-峰幅度與 總信號的峰-峰幅度對比以確定其占總信號的百分比。在一些實施方案中，信號部分可通 過確定一個時間段內(nèi)的信號部分的均方根(冊幻來定量。在信號部分的均方根分析的一個 示例中，信號部分可使用下式來定量
權(quán)利要求
1.一種用于分析物濃度的連續(xù)測量的裝置，所述裝置包括感測機構(gòu)，所述感測機構(gòu)被構(gòu)建成產(chǎn)生與宿主中的分析物的濃度有關(guān)的信號；以及 感測膜，所述感測膜位于所述感測機構(gòu)上面，所述感測膜包括結(jié)合在其中的生物保護 區(qū)域，所述生物保護區(qū)域包括含有表面活性基團的聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述表面活性基團共價地結(jié)合到所述聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述表面活性基團包括表面活性端基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述聚合物包括聚氨基甲酸乙酯且其中所述表面 活性基團包括硅氧烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的裝置，其中所述裝置包括葡萄糖傳感器，且其中所述聚氨基 甲酸乙酯包括柔性鏈段，所述柔性鏈段被構(gòu)建成控制葡萄糖通過所述生物保護區(qū)域的通 量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置，其中所述柔性鏈段包括選自由以下各項組成的組的聚 合物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和聚乙烯 吡咯烷酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域的厚度是從約1微米至約25微米。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述分析物是葡萄糖。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述感測機構(gòu)包括電極。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制所述分析物通 過其中的通量。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述感測膜還包括阻力區(qū)域，所述阻力區(qū)域被構(gòu) 建成控制所述分析物通過其中的通量。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述感測膜還包括酶區(qū)域，所述酶區(qū)域包括催化劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的裝置，其中將所述催化劑結(jié)合到所述生物保護區(qū)域中。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的裝置，所述裝置還包括干擾區(qū)域，所述干擾區(qū)域被定位為 比所述酶區(qū)域更接近所述感測機構(gòu)，其中所述干擾區(qū)域包括按重量計至少約25%的硅氧焼。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述聚合物包括選自由以下各項組成的組的至 少一種聚合物環(huán)氧樹脂、聚烯烴、聚硅氧烷、聚醚、丙烯酸類樹脂、聚酯、碳酸酯和聚氨基甲 酸乙酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述表面活性基團包括硅氧烷。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的裝置，其中所述聚合物包括按重量百分比計至少約10%的硅氧烷。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的裝置，其中所述聚合物包括按重量百分比計從約19%至約 40%的硅氧烷。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域被構(gòu)建成基本上阻止引起非 恒定噪聲的物種的作用或影響，使得總信號的不到20%對應(yīng)于非恒定噪聲部分。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其中的通量且基本上減少或阻止內(nèi)源性的干擾物通過其中的通量。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述感測膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈 敏度和體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的裝置，其中所述相關(guān)大于約0.8。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述感測膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈敏 度和體外葡萄糖靈敏度之間的比率。
24.一種用于分析物濃度的連續(xù)測量的裝置，所述裝置包括感測機構(gòu)，所述感測機構(gòu)被構(gòu)建成產(chǎn)生與宿主中的分析物的濃度有關(guān)的信號；以及感測膜，所述感測膜位于所述感測機構(gòu)上面，所述感測膜包括生物保護區(qū)域，所述生物 保護區(qū)域包括含有表面活性基團的聚合物，其中所述裝置被構(gòu)建成基本上阻止引起非恒定 噪聲的物種的作用或影響，使得總信號的不到20%對應(yīng)于非恒定噪聲部分。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的裝置，所述裝置還包括傳感器電子線路，所述傳感器電子 線路被構(gòu)建成產(chǎn)生信號，其中非恒定的非分析物相關(guān)的部分在傳感器開始工作之后基本上 不促成所述信號至少約一天。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的裝置，所述裝置還包括傳感器電子線路，所述傳感器電子 線路被構(gòu)建成產(chǎn)生信號，其中非恒定的非分析物相關(guān)的部分在傳感器開始工作之后基本上 不促成所述信號至少約三天。
27.根據(jù)權(quán)利要求M所述的裝置，所述裝置還包括傳感器電子線路，所述傳感器電子 線路被構(gòu)建成產(chǎn)生信號，其中非恒定的非分析物相關(guān)的部分在傳感器開始工作之后基本上 不促成所述信號至少約五天。
28.根據(jù)權(quán)利要求M所述的裝置，所述裝置還包括傳感器電子線路，所述傳感器電子 線路被構(gòu)建成產(chǎn)生信號，其中非恒定的非分析物相關(guān)的部分在傳感器開始工作之后基本上 不促成所述信號至少約七天。
29.根據(jù)權(quán)利要求M所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其 中的通量且基本上減少或阻止內(nèi)源性的干擾物通過其中的通量。
30.根據(jù)權(quán)利要求M所述的裝置，其中所述感測膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈 敏度和體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的裝置，其中所述相關(guān)大于約0.8。
32.根據(jù)權(quán)利要求M所述的裝置，其中所述感測膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈 敏度和體外葡萄糖靈敏度之間的比率。
33.一種用于葡萄糖濃度的連續(xù)測量的裝置，所述裝置包括感測機構(gòu)，所述感測機構(gòu)被構(gòu)建成產(chǎn)生與宿主中的葡萄糖的濃度有關(guān)的信號；以及感測膜，所述感測膜位于所述感測機構(gòu)上面，所述感測膜包括生物保護區(qū)域，所述生物 保護區(qū)域包括共價地結(jié)合到基礎(chǔ)聚合物的表面活性端基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制葡萄糖通過其 中的通量且基本上減少或阻止內(nèi)源性的干擾物通過其中的通量。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的裝置，其中所述膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈敏度 和體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的裝置，其中所述相關(guān)大于約0.8。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的裝置，其中所述膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈敏度 和體外葡萄糖靈敏度之間的比率。
38.一種用于分析物濃度的連續(xù)測量的裝置，所述裝置包括感測機構(gòu)，所述感測機構(gòu)被構(gòu)建成產(chǎn)生與宿主中的分析物的濃度有關(guān)的信號；以及感測膜，所述感測膜位于所述感測機構(gòu)上面，所述感測膜包括生物保護區(qū)域，所述生物 保護區(qū)域包括含有硅氧烷端基的聚氨基甲酸乙酯，其中所述聚氨基甲酸乙酯還包括柔性鏈 段，所述柔性鏈段被構(gòu)建成控制葡萄糖通過其中的通量。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其 中的通量且基本上減少或阻止內(nèi)源性的干擾物通過其中的通量。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域被構(gòu)建成控制分析物通過其 中的通量且基本上減少或阻止外源性的干擾物通過其中的通量。
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的裝置，其中所述感測膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈 敏度和體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的裝置，其中所述相關(guān)大于約0.8。
43.根據(jù)權(quán)利要求38所述的裝置，其中所述感測膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈 敏度和體外葡萄糖靈敏度之間的比率。
44.一種用于分析物濃度的連續(xù)測量的傳感器，所述傳感器包括電極和膜，所述膜位于所述電極上面，所述膜包括第一區(qū)域，所述第一區(qū)域包括具有表面活性基團的聚合物，所述第一區(qū)域被構(gòu)建成控 制分析物通過其中的通量且基本上減少或阻止內(nèi)源性的干擾物通過其中的通量；以及第二區(qū)域，所述第二區(qū)域包括酶。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述第一區(qū)域具有大于約50比1的葡萄糖比 氧氣的滲透率比。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述第一區(qū)域具有大于約100比1的葡萄糖 比氧氣的滲透率比。
47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述第一區(qū)域具有大于約125比1的葡萄糖 比氧氣的滲透率比。
48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述第一區(qū)域具有大于約150比1的葡萄糖 比氧氣的滲透率比。
49.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述第一區(qū)域具有大于約200比1的葡萄糖 比氧氣的滲透率比。
50.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述第一區(qū)域具有大于約300比1的葡萄糖 比氧氣的滲透率比。
51.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述第一區(qū)域被構(gòu)建成基本上減少或阻止外 源性的干擾物通過其中的通量。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的傳感器，其中所述第一區(qū)域具有小于約1比60的葡萄糖比 外源性的干擾物的滲透率比。
53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的傳感器，其中所述第一區(qū)域具有小于約1比30的葡萄糖比 外源性的干擾物的滲透率比。
54.根據(jù)權(quán)利要求51所述的傳感器，其中所述第一區(qū)域具有小于約1比15的葡萄糖比 外源性的干擾物的滲透率比。
55.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述聚合物包括基礎(chǔ)聚合物和親水性聚合物 的共混物。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的傳感器，其中所述基礎(chǔ)聚合物是選自由以下各項組成的組 的聚氨基甲酸乙酯聚醚-氨基甲酸乙酯-脲、聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯、聚醚-氨基甲酸 乙酯、硅氧烷-聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯和聚酯-氨基甲酸 乙酯。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的傳感器，其中所述親水性聚合物是選自由以下各項組成的 組的聚合物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和 聚乙烯吡咯烷酮。
58.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述第一區(qū)域具有從約0.1微米至約15微米的厚度。
59.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述第二區(qū)域具有從約0.1微米至約10微米的厚度。
60.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述膜還包括第三區(qū)域，所述第三區(qū)域被構(gòu) 建成基本上減少或阻止外源性的干擾物通過其中的通量。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的傳感器，其中所述第三區(qū)域具有從約0.01微米至約5微米的厚度。
62.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈敏 度和體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的傳感器，其中所述相關(guān)大于約0.8。
64.根據(jù)權(quán)利要求44所述的裝置，其中所述膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈敏度 和體外葡萄糖靈敏度之間的比率。
65.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中響應(yīng)于施用至宿主的外源性的干擾物的治療 劑量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。
66.根據(jù)權(quán)利要求44所述的傳感器，其中所述傳感器能夠獲得大于約5比1的葡萄糖 信號比基線信號的比率。
67.一種用于連續(xù)地檢測宿主中的葡萄糖的裝置，所述裝置包括第一工作電極，所述第一工作電極包括第一電活性表面，所述第一電活性表面被設(shè)置 在膜系統(tǒng)的酶部分下面且被構(gòu)建成測量包括葡萄糖信號和基線信號的第一信號；以及第二工作電極，所述第二工作電極包括第二電活性表面，所述第二電活性表面被設(shè)置 在所述膜系統(tǒng)的非酶部分下面且被構(gòu)建成測量包括所述基線信號的第二信號，其中所述膜 系統(tǒng)還包括生物保護區(qū)域，所述生物保護區(qū)域位于所述第一工作電極和所述第二工作電極 中的每一個上面，且其中所述生物保護區(qū)域被構(gòu)建成基本上減少或阻止一種或多種內(nèi)源性 的干擾物通過其中的通量。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域具有大于約50比1的葡萄糖 比氧氣的滲透率比。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域具有大于約100比1的葡萄糖比氧氣的滲透率比。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域具有大于約125比1的葡萄 糖比氧氣的滲透率比。
71.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域具有大于約150比1的葡萄 糖比氧氣的滲透率比。
72.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域具有大于約200比1的葡萄 糖比氧氣的滲透率比。
73.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域具有大于約300比1的葡萄 糖比氧氣的滲透率比。
74.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述第一區(qū)域被構(gòu)建成基本上減少或阻止外源 性的干擾物通過其中的通量。
75.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域具有小于約1比60的葡萄糖 比外源性的干擾物的滲透率比。
76.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域具有小于約1比30的葡萄糖 比外源性的干擾物的滲透率比。
77.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域具有小于約1比15的葡萄糖 比外源性的干擾物的滲透率比。
78.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述生物保護區(qū)域具有從約0.1微米至約15微 米的厚度。
79.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述膜系統(tǒng)能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈 敏度和體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的裝置，其中所述相關(guān)大于約0.8。
81.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述膜系統(tǒng)能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈 敏度和體外葡萄糖靈敏度之間的比率。
82.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中響應(yīng)于施用至宿主的外源性的干擾物的治療劑 量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。
83.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中所述裝置能夠獲得大于約5比1的葡萄糖信號 比基線信號的比率。
84.一種用于分析物濃度的連續(xù)測量的裝置，所述裝置包括電極和膜，所述膜位于所述電極上面，所述膜包括第一區(qū)域，所述第一區(qū)域包括基礎(chǔ)聚合物和親水性聚合物，所述第一區(qū)域被構(gòu)建成控 制所述分析物通過其中的通量且被構(gòu)建成通過促進與外源性的干擾物氫鍵鍵合而基本上 減少或阻止所述外源性的干擾物通過其中的通量，其中響應(yīng)于施用至宿主的所述外源性的 干擾物的治療劑量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述基礎(chǔ)聚合物是選自由以下各項組成的組的 聚氨基甲酸乙酯聚醚-氨基甲酸乙酯-脲、聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯、聚醚-氨基甲酸乙 酯、硅氧烷-聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯和聚酯-氨基甲酸乙
86.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述親水性聚合物是選自由以下各項組成的組的聚合物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和聚 乙烯吡咯烷酮。
87.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述第一區(qū)域具有大于約50比1的葡萄糖比氧 氣的滲透率比。
88.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述第一區(qū)域具有大于約100比1的葡萄糖比 氧氣的滲透率比。
89.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述第一區(qū)域具有大于約125比1的葡萄糖比 氧氣的滲透率比。
90.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述第一區(qū)域具有大于約150比1的葡萄糖比 氧氣的滲透率比。
91.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述第一區(qū)域具有大于約200比1的葡萄糖比 氧氣的滲透率比。
92.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述第一區(qū)域具有大于約300比1的葡萄糖比 氧氣的滲透率比。
93.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述第一區(qū)域具有大于約1比60的葡萄糖比外 源性的干擾物的滲透率比。
94.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述第一區(qū)域具有大于約1比30的葡萄糖比外 源性的干擾物的滲透率比。
95.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述第一區(qū)域具有大于約1比15的葡萄糖比外 源性的干擾物的滲透率比。
96.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述第一區(qū)域具有在約0.1微米和15微米之間 的厚度。
97.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述膜能夠提供體內(nèi)葡萄糖濃度測量的靈敏度 和體外葡萄糖濃度測量的靈敏度之間的正相關(guān)。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的裝置，其中所述相關(guān)大于約0.8。
99.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述膜能夠提供約1比1的體內(nèi)葡萄糖靈敏度 和體外葡萄糖靈敏度之間的比率。
100.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中響應(yīng)于施用至宿主的所述外源性的干擾物的 治療劑量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。
101.根據(jù)權(quán)利要求84所述的裝置，其中所述裝置能夠獲得大于約5比1的葡萄糖信號 比基線信號的比率。
全文摘要
描述了用于提供分析物濃度的連續(xù)測量的裝置和方法。在一些實施方案中，所述裝置具有感測機構(gòu)和感測膜，所述感測膜包括至少一種含有表面活性基團的聚合物，且位于感測機構(gòu)上面。感測膜可具有生物保護層，生物保護層被構(gòu)建成基本上阻止引起非恒定噪聲的物種的作用和/或影響。感測機構(gòu)可以是傳感器34，傳感器34包括膜系統(tǒng)32和兩個電極，即工作電極38和至少一種另外的電極30，電極30可用作反電極或參比電極。
文檔編號G01R33/00GK102047101SQ200980119386
公開日2011年5月4日 申請日期2009年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日
發(fā)明者K·勞倫斯, M·A·里西曼, M·J·埃斯特斯, R·博克, 章華始 申請人:德克斯康公司