專利名稱：柱前衍生試劑及制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種用于含伯胺或仲胺的手性化合物柱前衍生試劑的制備工藝及應(yīng)用，具體涉及一種手性胺柱前衍生試劑(R) -2-氯-3，5- 二硝基-N- (I-苯乙基)苯甲酰胺的制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著藥物化學(xué)的日益發(fā)展，含伯胺或仲胺的手性化合物作為藥物中間體及成品原料藥的種類也越來越多，很多這些含伯胺或仲胺的手性中間體及成品原料藥存在紫外吸收很弱或普通C18柱難以分離的情況。如何能有效的控制這些含伯胺或仲胺的手性化合物的質(zhì)量，找到一種靈敏、高效應(yīng)用范圍廣泛的衍生試劑顯得極為重要。
目前在手性伯胺或仲胺藥物質(zhì)量控制中，含量檢測(cè)方面用得較多的還是非水滴定法，異構(gòu)體檢測(cè)方面用得較多的還是比旋度測(cè)定法，但這些檢測(cè)方法的靈敏度和精確度與操作的條件和環(huán)境有很大的關(guān)聯(lián)。近年來ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì))對(duì)手性藥物的異構(gòu)體控制的要求更加嚴(yán)格，單用比旋度來控制手性藥物的手性異構(gòu)體顯得不夠嚴(yán)謹(jǐn)。為了精確對(duì)無紫外吸收的伯胺或仲胺藥物有關(guān)物質(zhì)及手性伯胺或仲胺藥物中的異構(gòu)體進(jìn)行有效控制，我們有必要研究和發(fā)明一種更為科學(xué)有效、精密度高、重現(xiàn)性好的控制異構(gòu)體的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為手性胺的檢測(cè)提供一種靈敏度高的衍生試劑(R)-2_氯-3，5-二硝基-N-Q-苯乙基)苯甲酰胺及制備工藝。本方法合成出的衍生試劑穩(wěn)定，可用于檢測(cè)無紫外吸收的手性胺化合物或代替手性柱檢測(cè)一些有紫外吸收的手性化合物。(R)-2-氯-3，5- 二硝基-N-(I-苯乙基)苯甲酰胺的結(jié)構(gòu)式如下
NO2
Cl O I本發(fā)明所述的制備方法如下以2-氯-3，5- 二硝基苯甲酸為起始原4料，與氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)得到2-氯-3，5- 二硝基苯甲酰氯，酰氯化反應(yīng)溫度40 80°C ;所得2-氯-3，5- 二硝基苯甲酰氯再和R(+) - a -甲基芐胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，胺化反應(yīng)-10 30°C，得到(R) -2-氯-3，5- 二硝基-N_(l-苯乙基)苯甲酰胺粗品。然后，經(jīng)精制純化得到淡黃色結(jié)晶狀(R)-2-氯-3，5- 二硝基-N-(l-苯乙基)苯甲酰胺純品。HPLC純度> 98. 0%。
工藝路線如下
n
H2N. 、 I
權(quán)利要求
1.一種如結(jié)構(gòu)式I所述的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于該化合物的制備方法包括如下步驟 (1)以2-氯-3，5-二硝基苯甲酸與氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)得到2-氯-3，5- 二硝基苯甲酰氯； (2)以2-氯-3，5_二硝基苯甲酰氯與R(+)-a-甲基芐胺進(jìn)行胺化反應(yīng)得到(R) ~2~氯-3,5- 二硝基-N-(I-苯乙基)苯甲酸胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于酰氯化反應(yīng)溫度40 80°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于胺化反應(yīng)于-10 30°C進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于該化合物的制備方法包括如下步驟 (1)2-氯-3，5- 二硝基苯甲酰氯的制備 將2-氯-3，5-二硝基苯甲酸，氯化亞砜混合，滴入DMF，磁力攪拌，升溫，反應(yīng)，減壓濃縮蒸出氯化亞砜，冷卻至室溫，得淡黃色固體即為2-氯-3，5-二硝基苯甲酰氯； (2)(R) -2-氯-3,5- 二硝基-N-Q-苯乙基)苯甲酰胺的制備 取2-氯-3，5- 二硝基苯甲酰氯，溶于四氫呋喃中，冰浴攪拌下滴加R (+) - a -甲基芐胺的四氫呋喃溶液，滴加完成后，緩慢升至室溫反應(yīng)2小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完成后，停反應(yīng)。減壓旋蒸濃縮除去四氫呋喃，加入水和乙酸乙酯萃取，有機(jī)相分別用稀鹽酸、飽和碳酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋去大部分乙酸乙酯加入甲基叔丁基醚即得到淡黃色結(jié)晶狀固體(R)-2-氯-3,5-二硝基-N-Q-苯乙基)苯甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于含伯胺或仲胺的手性化合物檢測(cè)的柱前衍生試劑及其制備工藝，該衍生試劑I化學(xué)名為(R)-2-氯-3，5-二硝基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺，本方法合成出的衍生試劑穩(wěn)定，可用于檢測(cè)無紫外吸收的手性胺化合物或代替手性柱檢測(cè)一些有紫外吸收的手性化合物。
文檔編號(hào)G01N30/06GK102718678SQ20121021280
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月27日
發(fā)明者朱毅, 楊尚金, 潘繼紅, 田俊峰, 郭亞兵, 郭婷婷 申請(qǐng)人:武漢武藥科技有限公司