在電化學(xué)測量期間檢測高抗氧化劑水平和從中對分析物濃度防故障的方法及結(jié)合其的設(shè) ...的制作方法
【專利說明】在電化學(xué)測量期間檢測高抗氧化劑水平和從中對分析物濃 度防故障的方法及結(jié)合其的設(shè)備、裝置和系統(tǒng)
[0001] 對相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本專利申請要求2013年3月15日提交的美國臨時專利申請No. 61/800,952的權(quán) 益，該美國臨時專利申請通過引用如同以其全文闡述的那樣加入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003]本公開一般地涉及數(shù)學(xué)和醫(yī)學(xué)，并且更具體地，其涉及電化學(xué)測量液體樣本中的 分析物濃度及如果檢測到預(yù)定的抗氧化劑水平或檢測到試劑失效則對分析物濃度進(jìn)行防 故障的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 可以從電化學(xué)測量液體樣本（即，生物的或環(huán)境的）中的分析物實(shí)現(xiàn)明顯的益處。 例如，采用自監(jiān)測血糖（SMBG)設(shè)備和系統(tǒng)的糖尿病治療有助于提高血糖控制并降低糖尿 病相關(guān)的發(fā)病率。因此，SMBG設(shè)備和系統(tǒng)的精確度對于最優(yōu)的血糖控制來說是重要的。
[0005]然而，電化學(xué)測量分析物（如血糖）的目前方法的精確度會受到很多干擾物（包 括抗氧化劑或其它還原劑）的負(fù)面影響。由于其益處，存在增加數(shù)目的藥物使用、以及標(biāo) 簽外（off-label)療法和可替換的醫(yī)學(xué)程序，其中通過注射或以靜脈注射方式派給大劑量 的抗氧化劑。例如，經(jīng)常用注射劑量的抗壞血酸鹽治療燒傷病人，導(dǎo)致血漿水平為40mg/ dL或以上。還存在對大得多的劑量開處方的可替換的癌癥療法，使得抗壞血酸鹽水平高達(dá) 400mg/dL。不幸的是，大劑量的抗氧化劑（如抗壞血酸鹽）可能干擾SMGB設(shè)備和系統(tǒng)的電 化學(xué)響應(yīng)，并可能使得它們報告錯誤升高的葡萄糖濃度，這給接受抗氧化劑療法的患有糖 尿病的個體帶來顯著的劣勢。特別地，如果個體處于血糖正常狀態(tài)，但通過派給胰島素來響 應(yīng)于錯誤升高的葡萄糖濃度，則這可能導(dǎo)致低血糖和/或死亡。食品和藥品管理局建議：對 于一些電化學(xué)化驗(yàn)，即使在3mg/dL的抗壞血酸鹽下，也存在抗壞血酸鹽干擾。
[0006]當(dāng)前的電化學(xué)SMBG方法、設(shè)備和系統(tǒng)給患有糖尿病的個體提供了關(guān)于便利性的 優(yōu)勢；但是，對于針對諸如抗氧化劑之類的干擾物的存在而以附加質(zhì)量檢驗(yàn)電化學(xué)測量液 體樣本中的分析物或者用于檢測生物傳感器試劑系統(tǒng)的失效的改進(jìn)方法仍然存在需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]考慮到以上提到的劣勢，本公開描述了檢測干擾物且在一些情況下對可能偏差的 分析物的電化學(xué)測量進(jìn)行防故障的方法。該方法基于下述發(fā)明概念：其包括使用從提供至 少一個直流（DC)響應(yīng)的電測試序列導(dǎo)出的信息。該測試序列被設(shè)計(jì)為提供與液體樣本中 的干擾物（如抗氧化劑）對電化學(xué)分析物檢測系統(tǒng)的氧化還原介體的影響有關(guān)的特定信 息。例如，可以使用來自至少一個DC塊的諸如電流響應(yīng)、形狀和/或幅度之類的信息來針 對由于抗氧化劑而導(dǎo)致的錯誤升高的分析物濃度進(jìn)行防故障。特別地，該方法使用與從至 少一個DC塊導(dǎo)出的氧化還原介體狀態(tài)相關(guān)的信息來辨別電化學(xué)系統(tǒng)的分析物預(yù)測偏差可 接受所處的抗氧化劑水平與分析物預(yù)測偏差在臨床上不可接受所處的抗氧化劑水平。因 此，該方法有助于確保病人安全。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑能夠增加一些氧化還原介體 的還原態(tài)的量，從而錯誤地使在電化學(xué)分析期間檢測到的電流增加。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于 電化學(xué)測量期間的氧化還原介體狀態(tài)的信息能夠用于檢測試劑層失效。因此，相比于測量 液體樣本中的分析物濃度（或值）的已知方法，該發(fā)明概念提供了某些優(yōu)勢、效果、特征和 目標(biāo)，并從而降低了錯誤報告由于抗氧化劑和/或試劑失效而導(dǎo)致的錯誤升高的分析物濃 度的事件。
[0008] 在一個方面，提供了用于測量、確定、計(jì)算或以其它方式預(yù)測具有一種或多種干擾 物（如抗氧化劑）的液體樣本中的分析物濃度的電化學(xué)分析方法，其中該方法包括抗氧化 劑防故障。該方法可以包括下述步驟：向液體樣本提供至少一個DC塊的測試序列，并測量 對其的響應(yīng)信息，其中所述至少一個DC塊被設(shè)計(jì)為引出關(guān)于樣本和/或生物傳感器的不同 方面的特定信息，包括氧化還原介體的狀態(tài)。
[0009] 在一些情況下，測試序列還可以包括至少一個AC塊。在其它情況下，測試序列還 可以包括第二DC塊。在另外其它情況下，測試序列包括所述至少一個AC塊，所述至少一個 DC塊和所述第二DC塊。
[0010] 所述至少一個DC塊是被優(yōu)化以檢測抗氧化劑（如抗壞血酸鹽）的多個短持續(xù)時 間正電位區(qū)間和負(fù)電位區(qū)間之間交替或循環(huán)的慢斜坡雙極性電位（SRBP)波形，該優(yōu)化關(guān) 于段持續(xù)時間、區(qū)間之間的斜坡轉(zhuǎn)變、在每個區(qū)間期間測量的電流響應(yīng)的數(shù)目、以及在每個 區(qū)間中何處進(jìn)行電流響應(yīng)測量。
[0011] 在一些情況下，SRBP波形可以包括從約一（1)個區(qū)間到約十（10)個區(qū)間。
[0012] 在一些情況下，SRBP波形可以處于在閉路中在約-450mV到約+450mV之間交替或 循環(huán)的電位。此外，每個SRBP波形區(qū)間可以被應(yīng)用達(dá)約100毫秒到約5秒。另外，斜坡速 率可以從約0. 500mV/毫秒到彡約45mV/毫秒。
[0013] 在一些情況下，SRBP波形區(qū)間可以被以相同的斜坡速率應(yīng)用。在其它情況下，可 以以不同的斜坡速率應(yīng)用區(qū)間。在另外其它情況下，每個區(qū)間具有其自己的斜坡速率。
[0014] 在一些情況下，SRBP波形可以是三角波形、梯形波形、正弦波形或其組合。
[0015]當(dāng)被包括時，第二DC塊可以是連續(xù)、單極性、脈沖激勵波形（即，貫穿閉路中的DC塊應(yīng)用并控制電位），這與在激勵脈沖之間采用開路的一些脈沖式安培計(jì)量方法形成對照。 DC塊包括被優(yōu)化以檢測分析物（如血糖）的多個短持續(xù)時間激勵脈沖和恢復(fù)脈沖，該優(yōu)化 涉及脈沖持續(xù)時間、激勵脈沖與恢復(fù)脈沖之間的斜坡轉(zhuǎn)變、在每個脈沖期間測量的電流響 應(yīng)的數(shù)目以及在每個脈沖中何處進(jìn)行電流響應(yīng)測量。
[0016] 在一些情況下，第二DC塊可以包括至少一（1)個脈沖到大約十（10)個脈沖。第 二DC塊可以在閉路中處于在約OmV到約+450mV之間交替的電位。此外，每個DC脈沖可以 被應(yīng)用達(dá)約50毫秒到約500毫秒。另外，斜坡速率可以從約10mV/毫秒到約50mV/毫秒。
[0017] 在一些情況下，第二DC塊脈沖可以被以相同的斜坡速率應(yīng)用。在其它情況下，可 以以不同的斜坡速率應(yīng)用脈沖。
[0018] 在一些情況下，第二DC塊先于所述至少一個DC塊。例如，脈沖式DC塊可以先于 SRBP波形。
[0019] 當(dāng)被包括時，AC塊可以是低振幅AC信號的塊。在一些情況下，AC塊是在所述至少 一個DC塊前應(yīng)用的、在所述至少一個DC塊后應(yīng)用的、或者散布于其中。同樣地且在其它情 況下，AC塊是在所述至少一個DC塊和第二DC塊前應(yīng)用的、在所述至少一個DC塊和第二DC 塊后應(yīng)用的、或者散布于其中。在另外其它情況下，測試序列包括所述至少一個AC塊、所述 至少一個DC塊和第二DC塊。
[0020] 此外，該方法可以包括下述步驟：至少部分地基于對SRBP波形（如三角形、梯形、 正弦波形或甚至其組合）的響應(yīng)信息提供定性或定量抗氧化劑防故障。例如，所述防故障 可以與檢查氧化還原介體特征（包括其比率）的存在或不存在一樣簡單。如此，如果抗氧 化劑干擾分析物濃度，則該方法使用與在電化學(xué)分析期間氧化還原介體特征的狀態(tài)相關(guān)的 信息來提供抗氧化劑防故障。
[0021] 在一些情況下，抗氧化劑是抗壞血酸鹽，分析物是葡萄糖，并且氧化還原介體是亞 硝基苯胺（NA)衍生氧化還原介體。
[0022] 在另一方面，提供了一種用于測量、確定、計(jì)算或以其它方式預(yù)測液體樣本中的分 析物濃度的電化學(xué)分析方法，其中該方法包括試劑層健康防故障。該方法可以包括下述步 驟：如上所述向液體樣本提供至少一個DC塊的測試序列；以及檢測對其的響應(yīng)信息。然而， 試劑層健康防故障包括：檢查氧化還原介體的氧化態(tài)（Μμ)的特征和/或氧化還原介體的還 原態(tài)（Mrad)的特征的簡單存在或不存在，作為試劑層健康防故障的基礎(chǔ)。
[0023] 在一些情況下，分析物是葡萄糖，并且氧化還原介體是亞硝基苯胺（NA)衍生氧化 還原介體。
[0024] 在以上兩方面中的任一方面，在測量指示針對臨床上顯著的偏差的電位的情況 下，不顯示分析物濃度，而是取而代之利用可疑干擾、試劑層失效或者甚至一般生物傳感器 失效的適當(dāng)消息來對分析物濃度防故障（即，不報告）。
[0025]鑒于上述內(nèi)容，提供了結(jié)合本文公開的測量方法中的一個或多個的關(guān)于電化學(xué)分 析而使用的設(shè)備、裝置和系統(tǒng)。這些設(shè)備、裝置和系統(tǒng)能夠在存在抗氧化劑的情況下被用于 確定分析物的濃度，該分析物包括但不限于氨基酸、抗體、細(xì)菌、碳水化合物、藥物、脂質(zhì)、標(biāo) 記物、核酸、肽、蛋白質(zhì)、毒素、病毒和其它分析物、以及它們的組合。在一些情況下，抗氧化 劑是抗壞血酸鹽，并且分析物是葡萄糖。本發(fā)明概念的這些和其它優(yōu)點(diǎn)、效果、特征和目的 將從隨后的描述中變得更好理解。在該描述中，對形成其部分且其中通過圖示而非限制的 方式示出本發(fā)明概念的實(shí)施例的附圖做出參考。
【附圖說明】
[0026] 當(dāng)考慮到以下詳細(xì)描述時，除以上闡述的那些外的優(yōu)點(diǎn)、效果、特征和目的將變得 更加容易顯而易見。這樣的詳細(xì)描述對以下附圖做出參考，在附圖中：
[0027] 圖1示出了示例性電化學(xué)反應(yīng)和從NA-衍生氧化還原介體至示例性分析物測量系 統(tǒng)的工作電極的其電子轉(zhuǎn)移途徑。
[0028] 圖2示出了包括儀表和生物傳感器的示例性分析物測量系統(tǒng)。
[0029] 圖3A-B示出了可由分析物測量設(shè)備、裝置或系統(tǒng)采用的具有兩⑵個塊的示例性 測試序列，其中圖3B是更加詳細(xì)的測試序列且還包括示例性電流響應(yīng)。
[0030] 圖4A示出了具有AC激勵頻率后跟SRBP三角波形的DC塊的示例性測試序列。
[0031] 圖4B示出了含有42%Hct處的550mg/dL葡萄糖的血液樣本的在四（4)個不同抗 壞血酸鹽水平處對圖4A的測試序列的電流響應(yīng)。
[0032] 圖5A-B示出了兩個血液樣本的比較，每個樣本均含有25%Hct處的550mg/dL葡 萄糖；一個樣本不含抗壞血酸鹽（上部曲線圖）；并且另一個樣本含有l(wèi)〇〇mg/dL抗壞血酸 鹽（下部曲線圖）。對于每個樣本，在圖5A的左側(cè)曲線圖上示出了循環(huán)伏安法（CV;y軸是 單位為Μ的電流，并且X軸是單位為mV的所應(yīng)用的電位），且在圖5B的右側(cè)曲線圖上示出 了所測量出的電流響應(yīng)（y軸是單位為nA的電流，并且X軸是單位為毫秒的時間）。
[0033] 圖6A示出了具有三（3)個頻率處的AC激勵后跟SRBP梯形波形的DC塊的另一示 例性測試序列。
[0034] 圖6B示出了含有42%Hct處的550mg/dL葡萄糖的血液樣本的在四（4)個不同抗 壞血酸鹽水平處對圖6A的測試序列的電流響應(yīng)。
[0035] 圖7A示出了具有三（3)個頻率處的AC激勵后跟SRBP正弦波形的DC塊的另一示 例性測試序列。
[0036] 圖7B示出了含有42%Hct處的550mg/dL葡萄糖的血液樣本的在四（4)個不同抗 壞血酸鹽水平處對圖7A的測試序列的電流響應(yīng)。
[0037] 圖8A-B示出了可由分析測量設(shè)備、裝置或系統(tǒng)采用的具有三（3)個塊的可替換示 例性測試序列，其中圖8B是更加詳細(xì)的測試序列且還包括示例性電流響應(yīng)。
[0038] 圖9示出了被設(shè)計(jì)為測量葡萄糖（經(jīng)由塊2或DC塊1)且檢測并定量抗氧化劑 (如抗壞血酸鹽）（經(jīng)由塊3或DC塊2)的示例性DC塊，其中電流響應(yīng)對應(yīng)于含有不同量的 抗壞血酸鹽的四（4)個標(biāo)稱血樣樣本。
[0039] 圖10是專門從SRBP波形（即DC塊2)產(chǎn)生了抗氧化劑（如抗壞血酸鹽）的定量 模型的多個示例性測試序列。在塊2部分中，序列B、D、E和F均含有多達(dá)三（3)個不同斜 坡速率。
[0040] 圖11A-B示出了利用圖10的測試序列A獲得的示例性DC塊2電流響應(yīng)，其中左 側(cè)兩個曲線圖示出了改變固定葡萄糖水平（頂部固定在40mg/dL葡萄糖處，并且底部固定 在160mg/dL葡萄糖處）處的抗壞血酸鹽水平的效果，且其中右側(cè)兩個曲線圖示出了改變固 定抗壞血酸鹽水平（頂部固定在4mg/dL抗壞血酸鹽處，并且底部固定在40mg/dL抗壞血酸 鹽處）處的葡萄糖水平的效果并且所有樣本都是摻標(biāo)（spiked)血液樣本并被測量八（8) 次。
[0041] 圖12示出了針對PLS模型1 (由目標(biāo)葡萄糖水平進(jìn)行著色）的實(shí)際Y值（S卩，導(dǎo) 納值；y-軸）相對于的預(yù)測Y值（X-軸）。
[0042] 圖13示出了針對PLS模型2(由目標(biāo)葡萄糖水平進(jìn)行著色）的實(shí)際Y值（y-軸） 相對于預(yù)測Y值（X-軸）。
[0043] 圖14A-B示出了針對另一種抗氧化劑一一谷胱甘肽一一以及葡萄糖的在三（3)個 葡萄糖濃度（55、135和350mg/dL)和四（4)個谷胱甘肽濃度（0、6、12和24mg/dL)處專門 來自DC塊2數(shù)據(jù)的定量模型。圖14A示出了針對PLS模型1的谷胱甘肽預(yù)測；圖14B示出 了針對PLS模型2的葡萄糖預(yù)測。圖14C示出了針對PLS模型1的進(jìn)一步結(jié)合AC激勵的 可替換谷胱甘肽預(yù)測值。如以上在圖12-13中那樣，曲線圖示出了實(shí)際Y值（y-軸）相對 于預(yù)測Y值（X-軸）。
[0044] 圖15A-B示出了針對由葡萄糖（圖15A)或由谷胱甘肽水平（圖15B) (X-軸是開 始于DC1157處的連續(xù)DC值的順序號）著色的所有觀察的DC塊2DC數(shù)據(jù)。
[0045]圖16示出了針對在其中目標(biāo)葡萄糖濃度=55mg/dL的所有觀察的DC塊2數(shù)據(jù)。 苯醌二亞胺（QDI)峰值用箭頭標(biāo)注；并且對苯二胺（PDA)峰值用星標(biāo)注。
[0046] 雖然本發(fā)明概念容許各種修改和可替換形式，但是在附圖中通過示例的方式示出 其示例性實(shí)施例并且在本文中對其進(jìn)行詳細(xì)描述。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，隨后的示例性實(shí)施 例的描述不意圖將本發(fā)明概念限制到所公開的特定形式，而是相反，意圖在于覆蓋落在如 以上實(shí)施例和以下權(quán)利要求所限定的其精神和范圍內(nèi)的所有優(yōu)點(diǎn)、效果、特征和目的。因此 應(yīng)當(dāng)對以上實(shí)施例和以下權(quán)利要求做出參考以用于解釋本發(fā)明概念的范圍。照此，應(yīng)當(dāng)指 出的是，本文所描述的實(shí)施例可以具有在解決其它問題時有用的優(yōu)點(diǎn)、效果、特征和目的。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 現(xiàn)在將在下文中參考附圖更加全面地描述方法、設(shè)備、裝置和系統(tǒng)，在附圖中示出 本發(fā)明概念的一些但非全部實(shí)施例。實(shí)際上，本發(fā)明概念可以以許多不同的形式體現(xiàn)且不 應(yīng)當(dāng)解釋為限于本文所闡述的實(shí)施例；而是，提供這些實(shí)施例使得本公開將滿足適用的法 律要求。
[0048]同樣地，本文所描述的方法、設(shè)備、裝置和系統(tǒng)的許多修改和其它實(shí)施例將出現(xiàn)在 受益于在前述描述和相關(guān)聯(lián)的附圖中呈現(xiàn)的教導(dǎo)的本公開所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的腦海里。 因此，要理解的是，本發(fā)明概念不限于所公開的具體實(shí)施例，并且修改和其它實(shí)施例意圖被 包括在隨附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。盡管本文采用具體術(shù)語，但是它們僅在一般且描述性的意 義上使用而不用于限制的目的。
[0049] 除非以其它方式限定，本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本公開所屬領(lǐng)域 技術(shù)人員通常所理解的相同含義。盡管在本方法、設(shè)備、裝置和系統(tǒng)的實(shí)踐或測試中可以使 用類似于或等同于本文所描述的那些的任何方法和材料，但是本文描述優(yōu)選方法和材料。
[0050] 而且，通過不定冠詞"一"或"一個"對元件的引用不排除存在多于一個元件的可 能性，除非上下文清楚地要求存在一個且僅一個元件。不定冠詞"一"或"一個"因此通常 意味著"至少一個"。
[0051] 概述
[0052] 本文公開了下述分析物測量方法：其使用從AC和/或DC電流響應(yīng)導(dǎo)出的信息來 以可靠的方式提供分析物濃度。特別地，該方法使用與從至少一個DC塊獲取的關(guān)于氧化還 原介體（諸如，NA-衍生氧化還原介體）的狀態(tài)的信息來區(qū)分電化學(xué)系統(tǒng)的分析物預(yù)測偏 差可接受所處的抗氧化劑水平與分析物預(yù)測偏差在診斷上不可接受所處的抗氧化水平，這 是確保病人安全所必要的。因此，可以使用該測量方法來減少干擾物（如抗氧化劑）對分 析物濃度測量的影響，從而提供更"真實(shí)的"分析物濃度或者甚至阻止報告錯誤升高的分析 物濃度。
[0053] 在以下的示例中，使用了NA-衍生氧化還原介體。然而，基于本文的一般教導(dǎo)，本 領(lǐng)域技術(shù)人員將理解如何基于選定的氧化還原介體選擇擴(kuò)散限制電流的激勵的區(qū)域和未 被擴(kuò)散限制的電流或恢復(fù)的區(qū)域的所應(yīng)用的電位的合適電位差。這里，對于具有NA-衍生 氧化還原介體的激勵和恢復(fù)脈沖，對約+450mV和約OmV的選擇是合適的。需要理解的是， 甚至對于這種NA-衍生氧化還原介體，針對擴(kuò)散限制電流存在更大所應(yīng)用電位的可接受范 圍，并且類似地，針對所應(yīng)用的恢復(fù)電位存在合適的范圍。因此，每個氧化還原介體將具有 特定的氧化還原電位和特征電子轉(zhuǎn)移動力學(xué)，據(jù)此本領(lǐng)域技術(shù)人員可以針對激勵或恢復(fù)而 選擇合適的電位差。
[005