多位置漫射光譜數(shù)據(jù)的處理、建模、預(yù)測(cè)方法和處理裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開(kāi)一般地涉及光譜檢測(cè)領(lǐng)域，具體地，涉及光譜檢測(cè)方法、成分濃度建模和預(yù) 測(cè)方法以及用于光譜檢測(cè)的處理裝置。
【背景技術(shù)】
[0002] 光譜檢測(cè)法具有綠色無(wú)污染、不破壞樣品、檢測(cè)速度快、可實(shí)現(xiàn)多成分同時(shí)定量分 析和不需要使用任何試劑或試紙以及連續(xù)、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，是真正意義上的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技 術(shù)。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，采用近紅外吸收光譜方法已成功地實(shí)現(xiàn)快速、無(wú)創(chuàng)傷檢測(cè)生物組織血 氧飽和度等生化指標(biāo)，近紅外光譜測(cè)量方法被認(rèn)為是最有應(yīng)用前景的人體內(nèi)化學(xué)成分無(wú)創(chuàng) 檢測(cè)技術(shù)之一。
[0003] 利用光譜方法對(duì)被測(cè)物成分濃度進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，需要測(cè)定的被測(cè)物通常是不經(jīng)過(guò)提 純等預(yù)處理的復(fù)雜樣品，或者是人體中的某種待測(cè)成分。當(dāng)待測(cè)成分濃度變化具有明顯的 波長(zhǎng)特性時(shí)，則可以采用多變量回歸的方法建立校正模型進(jìn)行待測(cè)成分的濃度測(cè)量。但是 在復(fù)雜樣品或個(gè)體中，除了待測(cè)成分外，還包含大量無(wú)法預(yù)知的干擾成分，如人體的某些成 分濃度變化受人體溫度、心情等變化的影響，波長(zhǎng)特性不明顯。因此，需要消除這些不可預(yù) 知的背景對(duì)待測(cè)物濃度分析的影響后，再進(jìn)行濃度測(cè)量分析。近紅外光譜分析建立數(shù)學(xué)模 型所用校正樣品集應(yīng)當(dāng)包含待測(cè)樣品的各種背景。
[0004] 以無(wú)創(chuàng)血糖濃度檢測(cè)為例，人體組織中的血糖含量很少，且在生理范圍內(nèi)的變化 非常小，因此血糖變化導(dǎo)致的信號(hào)極其微弱。另一方面，組織自身的光學(xué)特性也非常復(fù)雜， 光穿過(guò)動(dòng)態(tài)變化的人體組織時(shí)，除了部分光被吸收外，由于非線(xiàn)性散射的存在，也使得提取 糖信號(hào)變得十分困難。組織中的水、脂肪、蛋白等近紅外區(qū)域也都存在吸收，這些干擾因素 引起的信號(hào)強(qiáng)度甚至大于葡萄糖濃度改變引起的光強(qiáng)。而且同一種基團(tuán)可以在本譜區(qū)的不 同倍頻區(qū)出現(xiàn)吸收峰，因此復(fù)雜樣品或個(gè)體同一近紅外譜區(qū)內(nèi)常有不同分子、多種基團(tuán)的 譜峰重疊在一起。加之生物活體的新陳代謝、生理周期、情緒波動(dòng)以及環(huán)境影響等因素都會(huì) 直接或間接地影響到人體組織中各種物質(zhì)成分的含量，從而不能有效提取待測(cè)樣品中的血 糖濃度信息。由于這些問(wèn)題涉及因素多而復(fù)雜，以當(dāng)前的科研水平，這些因素的變化很難實(shí) 時(shí)監(jiān)測(cè)。因此，尋找一種參考測(cè)量的方法也是解決上述問(wèn)題的可行途徑。人體血氧飽和度 測(cè)量就是采取了相對(duì)測(cè)量才獲得成功的典型例子。
[0005] 在離體實(shí)驗(yàn)中，通常采用雙光路參考測(cè)量和臨近背景扣除的方法來(lái)消除儀器的漂 移等引起的共模干擾，也就是通過(guò)測(cè)量與被測(cè)物質(zhì)光譜性質(zhì)相近的參考樣品的光譜作為背 景光譜來(lái)進(jìn)行差分運(yùn)算。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這種方法能有效消除測(cè)量中的共模變化的影響。
[0006] 但在某些應(yīng)用如人體血糖濃度的測(cè)量中，卻很難找到與被測(cè)物光學(xué)性質(zhì)一樣并包 含被測(cè)物背景變動(dòng)信息的參考物，以實(shí)現(xiàn)參考測(cè)量。在近紅外無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)的臨床中，由于 很難找到光學(xué)特性與人體相似的參考物，在人體中也不存在某個(gè)部位不含葡萄糖，或者葡 萄糖濃度能一直固定不變，因此這種在離體實(shí)驗(yàn)中可以采用的扣除背景參考物的光譜處理 方法還無(wú)法直接應(yīng)用于活體檢測(cè)。即使在測(cè)量系統(tǒng)中引入反射率與人體皮膚漫反射率量級(jí) 相近的標(biāo)準(zhǔn)反射板或者仿體作為背景參考物，消除了部分硬件系統(tǒng)參考信號(hào)的影響，但由 于光在反射板或仿體上的傳播方式與人體皮膚存在差異，人體中自身的新陳代謝、生理周 期、情緒波動(dòng)以及環(huán)境影響等因素在標(biāo)準(zhǔn)反射板或仿體的光譜中無(wú)法體現(xiàn)，變化信號(hào)無(wú)法 獲得，這也是目前利用近紅外光譜方法提取人體血糖濃度信息的最大障礙。
[0007] 因此，采用近紅外光譜法對(duì)人體組織某種成分濃度進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，實(shí)際的測(cè)量過(guò)程 可歸結(jié)為從復(fù)雜重疊的背景中提取微弱的濃度變化特異性信息，并且有用信息的提取過(guò)程 受到人體的各種生理因素的制約和影響。
[0008] 為此，徐可欣等發(fā)明了利用浮動(dòng)基準(zhǔn)位置實(shí)現(xiàn)濃度測(cè)量的原理和方法（中國(guó)專(zhuān)利 申請(qǐng)，公開(kāi)號(hào)CN1699973A)，在測(cè)量光譜本身所包含的信息內(nèi)找到了可以作為"背景"的參考 基準(zhǔn)，如圖1所示。當(dāng)被測(cè)物質(zhì)如人體中某種成分如葡萄糖的濃度發(fā)生改變時(shí)，會(huì)引起被測(cè) 物質(zhì)的吸收系數(shù)和散射系數(shù)等光學(xué)特性的改變。在距離光源的特定徑向位置r k處，由組織 的吸收和散射作用改變的漫反射光能量能夠基本上相互抵消，且基本上不隨葡萄糖濃度的 變化而變化，該位置r k被稱(chēng)為浮動(dòng)基準(zhǔn)位置。此位置處測(cè)量得到的光能量反映了檢測(cè)過(guò)程 中除去葡萄糖濃度變化以外的基本上一切干擾因素的影響。因此該位置的光譜就可以作為 人體血糖無(wú)創(chuàng)檢測(cè)過(guò)程中的"背景"來(lái)提取葡萄糖的特異性信息，實(shí)現(xiàn)類(lèi)似離體實(shí)驗(yàn)中的參 考測(cè)量。位置浮動(dòng)基準(zhǔn)的存在特性已通過(guò)蒙特卡羅模擬方法和離體實(shí)驗(yàn)得到了驗(yàn)證。
[0009] 但是由于血糖濃度改變引起的光能量變化與人體組織的光學(xué)特性相關(guān)，所以對(duì)于 不同的被測(cè)物、同一被測(cè)物的不同的位置以及不同的探測(cè)光波長(zhǎng)，這個(gè)作為"背景"的參考 基準(zhǔn)是不同的，也就是浮動(dòng)基準(zhǔn)位置的位置不同。
[0010] 在蒙特卡羅模擬計(jì)算中，選用手掌皮膚作為測(cè)量人體血糖濃度的目標(biāo)組織層，以 三層皮膚模型作為測(cè)量對(duì)象，即皮膚分為表皮、真皮和皮下組織。其中蒙特卡羅模擬程序設(shè) 置的光子數(shù)為1〇 9。以Maruo等給出的各層光學(xué)參數(shù)為基礎(chǔ)（Maruo K.，Tsurugi M.，Chin J. ,et al. ,Noninvasive blood glucose assay using a newly developed near-infrared system, IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics,2003.9 (2)： p. 322-330 ；Maruo K. , Oota T. , Tsurugi M. , et al. , New methodology to obtain a calibration model for noninvasive near-infrared blood glucose monitoring, Applied Spectroscopy，2006. 60 (4) :p. 441-449)，葡萄糖濃度從 0 分別增加 500、1000 和 1500mg/dL時(shí)，皮膚模型的真皮層的光學(xué)參數(shù)也相應(yīng)發(fā)生變化，其他皮層的光學(xué)參數(shù)保持 不變。當(dāng)設(shè)定三層皮膚模型的表皮、真皮和皮下組織分別為〇.5mm、3. 5mm和無(wú)窮大，在 1200-1700nm波長(zhǎng)下，可得到典型的檢測(cè)器距光源徑向分布的漫反射光譜，如圖2所示，其 分布近于負(fù)指數(shù)分布，隨著徑向距離的增加，漫反射光強(qiáng)度迅速減小。在2. 0_后的漫反射 光強(qiáng)較弱，從10 1減小到10 8量級(jí)。
[0011] 將得到的不同葡萄糖濃度的漫反射光強(qiáng)減去0mg/dL的漫反射光強(qiáng)后的徑向分布 如圖3(al)-(a4)所示，分別對(duì)應(yīng)波長(zhǎng)為1200nm、1300nm、1400nm和各波長(zhǎng)下的匯總圖。在 相同的皮膚層厚度，可以認(rèn)為在同一被測(cè)對(duì)象的同一被測(cè)位置處，在不同波長(zhǎng)下，均存在一 個(gè)漫反射光強(qiáng)對(duì)葡萄糖濃度變化不敏感的徑向位置，此位置即為浮動(dòng)基準(zhǔn)位置。但是，從 圖中可以看出，此浮動(dòng)基準(zhǔn)位置具有明顯的波長(zhǎng)特性，在1200-1300nm波長(zhǎng)下，位置浮動(dòng) 基準(zhǔn)位置變化較為平緩，特別是前半段區(qū)域，波長(zhǎng)變化引起的基準(zhǔn)位置幾乎沒(méi)有變化。在 1300-1400nm波長(zhǎng)下，基準(zhǔn)位置的波動(dòng)較大，波長(zhǎng)越長(zhǎng)，基準(zhǔn)位置有往光源靠近的趨勢(shì)。并且 波長(zhǎng)大于1400nm時(shí)，浮動(dòng)基準(zhǔn)位置不再存在。
[0012] 即使在相同的波長(zhǎng)下，由于不同的測(cè)量對(duì)象的組織成分存在差異，同一測(cè)量對(duì)象 在不同時(shí)間下組織成分也不盡相同，也就是組織體的光學(xué)特性有差異，在1300nm波長(zhǎng)下， 以正常人體血糖濃度（l〇〇mg/dL)作為模型環(huán)境，改變真皮層的吸收系數(shù)μ a和散射系數(shù) μ s，分別以±20%為梯度變化，得到如圖3(b)所示三層皮膚模型中浮動(dòng)基準(zhǔn)位置隨真皮層 光學(xué)特性變化的分布圖。從圖中可以看出，不同測(cè)量對(duì)象或同一被測(cè)對(duì)象在不同時(shí)間段的 皮膚組織的散射特異性差異，將顯著影響浮動(dòng)基準(zhǔn)位置的定位。
[0013] 同樣地，對(duì)于不同的測(cè)量對(duì)象，或者同一測(cè)量對(duì)象的不同生理部位，皮膚的生理結(jié) 構(gòu)、組織厚度也不盡相同，那么在同一波長(zhǎng)下，浮動(dòng)基準(zhǔn)位置也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化。與上述 模擬情況類(lèi)似，在1300nm波長(zhǎng)下，以正常人體血糖濃度（100mg/dL)作為模型環(huán)境，依據(jù)手 掌皮膚厚度的典型數(shù)值，當(dāng)表皮厚度在〇. 1-1. 〇mm范圍變化，真皮厚度在2. 0-4. 0mm范圍變 化時(shí)，三層皮膚模型中浮動(dòng)基準(zhǔn)位置的分布如圖3(c)所示。表皮層厚度變化對(duì)漫反射光強(qiáng) 的影響較大，浮動(dòng)基準(zhǔn)位置會(huì)隨表皮厚度的增加遠(yuǎn)離光源移動(dòng)。
[0014] 綜上所述，若選用某一固定的徑向位置作為參考點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量，那么將無(wú)法覆蓋不 同的測(cè)量對(duì)象、同一測(cè)量對(duì)象的不同狀態(tài)和多波長(zhǎng)，甚至帶來(lái)測(cè)量誤差。所以希望發(fā)展一種 能夠針對(duì)不同的被測(cè)對(duì)象和波長(zhǎng)，可實(shí)現(xiàn)適用性更為普遍的測(cè)量方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本公開(kāi)的目的至少部分地在于提供普適性更強(qiáng)的光譜測(cè)量技術(shù)。
[0016] 根據(jù)本公開(kāi)的一個(gè)方面，提供了一種光譜數(shù)據(jù)處理方法，包括：使用探測(cè)光，對(duì)包 含特定成分的被測(cè)介質(zhì)進(jìn)行照射；獲得被測(cè)介質(zhì)在第一徑向位置處的第一光譜數(shù)據(jù)以及在 第二徑向位置處的第二光譜數(shù)據(jù)，其中所述第一徑向位置和所述第二徑向位置是任意選擇 的；以及對(duì)第一光譜數(shù)據(jù)和第二光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行差分處理。
[0017] 根據(jù)本公開(kāi)的另一方面，提供了一種光纖探頭，包括：第一光纖束，用于引導(dǎo)入射 光，第一光纖束的出射端面位于光纖探頭的探測(cè)端面的大致中心；以及第二光纖束和第三 光纖束，其中，在探測(cè)端面處，第二光纖束中光纖的端面和第三光纖束中光纖的端面彼此與 第一光纖束的出射端面相距不同的距離。
[0018] 根據(jù)本公開(kāi)的另一方面，提供了一種建立預(yù)測(cè)模型的方法，包括：提供一系列被測(cè) 介質(zhì)，所述一系列被測(cè)介質(zhì)分別包括背景介質(zhì)或基準(zhǔn)介質(zhì)以及向背景介質(zhì)或基準(zhǔn)介質(zhì)中加 入的不同已知濃度的特定成分，其中所述基準(zhǔn)介質(zhì)包括背景介質(zhì)以及初始濃度的該特定成 分；針對(duì)所述一系列被測(cè)介質(zhì)，按上述方法進(jìn)行處理；以及基于各已知濃度以及相應(yīng)的經(jīng) 處理后的光譜數(shù)據(jù)，獲得預(yù)測(cè)模型。
[0019] 根據(jù)本公開(kāi)的另一方面，提供了一種濃度預(yù)測(cè)方法，包括：針對(duì)被測(cè)介質(zhì)，按上述 方法進(jìn)行處理，其中被測(cè)介質(zhì)包括背景介質(zhì)或基準(zhǔn)介質(zhì)，其中基準(zhǔn)介質(zhì)包括背景介質(zhì)以及 初始濃度的特定成分，由于特定成分的濃度變化而導(dǎo)致被測(cè)介質(zhì)中該特定成分的濃度未 知；以及基于針對(duì)被測(cè)介質(zhì)的經(jīng)處理的光譜數(shù)據(jù)以及預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)所述特定成分的濃度。
[0020] 根據(jù)本公開(kāi)的另一方面，提供了一種處理裝置，包括：探測(cè)器，用以探測(cè)包含特定 成分的被測(cè)介質(zhì)對(duì)探測(cè)光的漫反射和/或漫散射光的光譜數(shù)據(jù)；以及處理器，配置為利用 探測(cè)器探測(cè)任意選擇的第一徑向位置和第二徑向位置處的光譜數(shù)據(jù)，并對(duì)它們進(jìn)行差分處 理。
[0021] 根據(jù)本公開(kāi)的實(shí)施例，可以無(wú)需確定浮動(dòng)基準(zhǔn)位置，而這通常是較為復(fù)雜的。
【附圖說(shuō)明】
[0022] 通過(guò)以下參照附圖對(duì)本公開(kāi)實(shí)施例的描述，本公開(kāi)的上述以及其他目的、特征和 優(yōu)點(diǎn)將更為清楚，在附圖中：
[0023] 圖1示意性示出了位置浮動(dòng)基準(zhǔn)的測(cè)量原理；
[0024] 圖2示意性示出了典型漫反射光譜的徑向分布；
[0025] 圖3示意性示出了位置浮動(dòng)基準(zhǔn)變動(dòng)的示例，其中，圖3 (al)-3 (a4)示出了不同波 長(zhǎng)導(dǎo)致的位置浮動(dòng)基準(zhǔn)變動(dòng)，圖3 (b)示出了皮膚光學(xué)特性改變導(dǎo)致的位置浮動(dòng)基準(zhǔn)變動(dòng)， 以及圖3(c)示出了皮膚結(jié)構(gòu)特性改變導(dǎo)致的位置浮動(dòng)基準(zhǔn)變動(dòng)；
[0026] 圖4示意性示出了浮動(dòng)基準(zhǔn)位置內(nèi)側(cè)和外側(cè)區(qū)域的光譜變化的比較；
[0027] 圖5示意性示出了根據(jù)本公開(kāi)實(shí)施例的光譜數(shù)據(jù)處理方法的流程圖；
[0028] 圖6 7K出了皮膚模型中散射系數(shù)隨波長(zhǎng)的變化率；
[0029] 圖7示出了 Jensen等實(shí)驗(yàn)得到不同溫度下水摩爾吸光系數(shù)ε"(λ)與30°C下 εw( λ )之間的差值；
[0030] 圖8示出了陳韻等實(shí)驗(yàn)得到不同溫度下水與30°C下水之間的吸光度變化曲線(xiàn)；
[0031] 圖9示意性示出了根據(jù)本公開(kāi)實(shí)施例的分段接收策略；
[0032] 圖10示意性示出了根據(jù)本公開(kāi)實(shí)施例的光纖探頭，其中圖10(a)是側(cè)視圖，圖 10(b)-10(e)是截面圖；
[0033] 圖11是示出了建立濃度預(yù)測(cè)模型和進(jìn)行濃度預(yù)測(cè)的一般性原理的示意圖；
[0034] 圖12是示出了根據(jù)本公開(kāi)實(shí)施例的建立預(yù)測(cè)模型/濃度預(yù)測(cè)方法的流程圖；
[0035] 圖13示出了 5% intralipid溶液蒙特卡羅模擬的浮動(dòng)基準(zhǔn)位置計(jì)算結(jié)果；
[0036] 圖14示出了 5% intralipid溶液葡萄糖變化50mM和lOOmM時(shí)漫反射光子數(shù)變化 量；
[0037] 圖15示出了對(duì)光源漂移進(jìn)行修正前在距離光源不同徑向位置處的漫反射光子數(shù) 變化曲線(xiàn)；
[0038] 圖16示出了對(duì)光源漂移進(jìn)行修正后不同徑向位置處的漫反射光子數(shù)變化曲線(xiàn)；
[0039] 圖17示出了不同溫度下各徑向位置處隨葡萄糖濃度改變得到的漫反射光子數(shù)的 變化量；
[0040] 圖18示出了對(duì)光源漂移進(jìn)行修正前后漫反射光子數(shù)隨濃度變化曲線(xiàn)；
[0041] 圖19示出了以O(shè)mg/dL葡萄糖為初始狀態(tài)進(jìn)行信號(hào)修正前后對(duì)比；
[0042] 圖20示出了以3000mg/dL葡萄糖為初始狀態(tài)進(jìn)行信號(hào)修正前后對(duì)比：
[0043] 圖21示出了以6000mg/dL葡萄糖為初始狀態(tài)進(jìn)行信號(hào)修正前后對(duì)比：
[0044] 圖22 7K出了根據(jù)本公開(kāi)實(shí)施例的測(cè)量系統(tǒng)的配置7K例；
[0045] 圖23示意性示出了因素 X作用下漫射光相對(duì)變化量隨徑向位置的變化；
[0046] 圖24示出了改變光源功率后在浮動(dòng)基準(zhǔn)位置的內(nèi)側(cè)、自身、外側(cè)的光強(qiáng)相對(duì)變化 量；以及
[0047] 圖25示出了單一溫度作用線(xiàn)與溫度基準(zhǔn)點(diǎn)的存在性。
【具體實(shí)施方式】
[0048] 以下，將參照附圖來(lái)描述本公開(kāi)的實(shí)施例。但是應(yīng)該理解，這些描述只是示例性 的，而并非要限制本公開(kāi)的范圍。此外，在以下說(shuō)明中，可能省略了對(duì)公知結(jié)構(gòu)和技術(shù)的描 述，以避免不必要地混淆本公開(kāi)的概念。
[0049] 根據(jù)本公開(kāi)的實(shí)施例，可以任意選擇距離光源不同位置處的第一徑向位置和第二 徑向位置，獲得這兩個(gè)徑向位置處的光譜數(shù)據(jù)，并對(duì)它們進(jìn)行差分處理。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，這 種差分處理同樣可以實(shí)現(xiàn)多種干擾（特別是，共模干擾）的有效去除。與中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng) CN1699973A中公開(kāi)的技術(shù)相比，可以避免確定浮動(dòng)基準(zhǔn)點(diǎn)的麻煩。
[0050] 為了實(shí)現(xiàn)更好的處理效果（例如，抑制干擾、增強(qiáng)有效信號(hào)），這樣的第一徑向位 置和第二徑向位置可以如下來(lái)選擇。例如，可以根據(jù)被測(cè)介質(zhì)在距離光源不同位置處的漫 反射和/或漫散射光強(qiáng)隨被測(cè)介質(zhì)中特定成分（感興趣成分，如血糖）濃度的變化率，獲得 測(cè)量所需的徑向位置（可選地，還可以確定浮動(dòng)基準(zhǔn)位置）。具體地，浮動(dòng)基準(zhǔn)位置可以定 義為絕對(duì)變化率為最?。ɡ?，基本為零）的光接收點(diǎn)，即對(duì)于該特定成分濃度的變化基本 上不敏感的徑向位置。例如，根據(jù)人體皮膚典型的三層結(jié)構(gòu)模型的蒙特卡羅模擬結(jié)果可以 看出