專利名稱：干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種干擾素，尤其是涉及一種干擾素治療慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)療效的預測方法。
背景技術：
CHB是由乙肝病毒(h印atitis B virus, HBV)感染所致。CHB是對人類威脅最 大的疾病之一，干擾素和核苷(酸)類似物是其兩種主要手段。療效影響因素多，療程長， 費用高，利弊并存，是抗病毒治療的重要特點。啟動抗病毒治療前須明確兩個關鍵問題 某一特定患者是否需要抗病毒治療，哪種抗病毒方案可能獲益更多。這兩個問題對醫(yī)生 和患者都有極大的挑戰(zhàn)性。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，HBV攜帶者及慢性感染者有3. 5 4億 人，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌(1、Hepatitis B.Fact sheet WH0/204. Geneva :fforld Health Organization, October 2000. (Accessed on Nov. 25,2007, athttp://www. who. int/mediacentre/factsheets/fs204/en/index, html) ；2> Liu J, Fan D. Hepatitis B inChina. Lancet. 2007 ；369 1582-1583 ；3Liaw YF, Chu CM. Hepatitis B virus infection. Lancet. 2009 ;373 :582_592)。其中，我國有 HBV 攜 帶者約1. 2億，慢性感染者約3000萬。大量證據(jù)表明，在肝炎-肝纖維化-肝硬化-原發(fā)性 肝癌這個多階段的過程中，HBV的持續(xù)存在及活躍復制是病情持續(xù)惡化的主因。若能持續(xù)有 效抑制病毒復制，患者的臨床結(jié)局將有顯著改善。因此，抗病毒治療是關鍵，只要有適應證， 且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療(4、中華醫(yī)學會肝病學分會，感染病學分會.慢性 乙型肝炎防治指南·實用肝臟病雜志· 2006 ；9 8-18)。干擾素的療程較短，聯(lián)合應答率較高，不存在病毒變異耐藥問題。對于CHB患 者，經(jīng)過干擾素α治療并出現(xiàn)血清學轉(zhuǎn)換者的肝硬化和肝癌發(fā)生率明顯降低(5、賈繼東， 鄭歡偉.干擾素在治療慢性乙型肝炎中的應用.中華肝臟病雜志.2007;15:849-850)。 但在干擾素治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應較多并且療程較長，并需皮下或肌肉注射給 藥。目前，我國及美國、亞太以及歐洲等國家和地區(qū)新近制定的指南均推薦干擾素和核苷 (酸)類似物為CHB抗病毒治療的主要用藥(6、Guideline on prevention and treatment of chronic hepatitis B in China(2005).Chinese medical journal. 2007 ； 120 2159-2173 ;7、European Association For The Study Of The L. EASL Clinical Practice Guidelines :Management of chronic hepatitis B. Journal of hepatology. 2008 ；8>Liaw YF, Leung N, Guan R,et al. Asian-Pacific consensus statement on the managementof chronic hepatitis B:a 2005 update. Liver Int. 2005；25 472-489 ；9>Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology(Baltimore, Md. 2007 ；45 507-539)。罾 口向㈱ _ 毒治療結(jié)局的因素較多，已發(fā)現(xiàn)的有性別、年齡、治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT) /K平、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、 HBV DNA定量、HBV基因型、肝內(nèi)炎癥活動度分級、肝纖維化分級、療程等(5、賈繼東，鄭歡 偉.干擾素在治療慢性乙型肝炎中的應用.中華肝臟病雜志.2007;15:849-850 ;10、何清，陳守春，王松，et al.干擾素治療慢性乙型肝炎臨床反應及療效預測指標的研究.中華肝 臟病雜志· 2003 ；11 215-218)。正因為抗病毒治療有利有弊，療效難以預測，醫(yī)生及患者均難以決定是否應該進 行干擾素抗病毒治療。所以建立一個客觀的、量化的評估方法無疑具有很高的現(xiàn)實意義和 應用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對干擾素療效影響因素多，難以客觀、量化評估干擾素療效 等問題，提供一種操作簡單、使用方便、結(jié)果準確的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方 法。本發(fā)明雖然不是與疾病的診斷和治療為目的，但是可以為廣大臨床醫(yī)師及患者作 為正確的臨床決策提供高精度的參考依據(jù)，可以顯著提高CHB患者接受IFN治療后獲得CR 的比例。本發(fā)明包括以下步驟1)收集慢性乙型肝炎患者相關信息；2)輸入每個患者的各個治療結(jié)局影響因素；3)療效的評價分為三類，即完全應答(CR)、部分應答(PR)和無應答(NR)；4)以各個治療結(jié)局影響因素作為自變量，療效作為應變量，確定每個治療結(jié)局影 響因素各水平的具體分值，建立評分量表，采用支持向量機(support vector machine, SVM)建立精確模型；5)將收集的病例隨機分為訓練集和測試集兩個部分，以訓練集為樣本建立評分量 表和精確模型，以測試集為樣本檢驗評分量表和精確模型的準確性；6)以約登指數(shù)(Youden Index)，用公式表示為敏感度+特異度_1，作為評分量 表及精確模型性能的評價指標，當約登指數(shù)取最大值時，提示預測性能為最佳，其中敏感度 和特異度的取值范圍均為0 1 ；7)通過對遺傳算法的變異率、交配率、產(chǎn)生子代數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，以及對支持向量 機(support vector machine, SVM)的核訓練參數(shù)、異常值懲罰系數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，使預測 性能達到最佳。在步驟2)中，所述治療結(jié)局影響因素包括性別、年齡(歲)、ALT(以正常值上限 倍數(shù)(Upper Limit of Normal, ULN)為單位)、AST(以正常值上限倍數(shù)(Upper Limit of Normal, ULN)為單位)、基因型、HBV DNA定量(取常用對數(shù)值，表示為log copies/mL)、肝 纖維化分級、肝內(nèi)炎癥活動度分級和預定療程(周)等；所述性別包括男性和女性；所述年 齡(歲)包括若干水平，所述若干水平可選自0 14歲、15 24歲、25 44歲、>45歲； 所述ALT可選自1 2、2 3、3 5、5 10、彡10 ；所述AST可選自0 1、1 2、2 3、 3 5、5 10、彡10 ；所述基因型包括B和C ；所述HBV DNA定量可選自5 5. 99、6 6. 99、 7 7. 99、8 8. 99、彡9 ；所述肝纖維化分級可選自0、1、2、3、4 ；所述肝內(nèi)炎癥活動度分級 可選自1、2、3、4 ；所述預定療程(周)可選自24 35、36 47、48 59、60 71、彡72。在步驟3)中，所述療效的評價可參照中國慢性乙型肝炎防治指南；所述療效的評 價時間點可選擇在治療終止6個月時。
在步驟4)中，所述確定每個治療結(jié)局影響因素各水平的具體分值，可采用遺傳算 法確定每個影響因素各水平的具體分值。在步驟5)中，所述將收集的病例隨機分為訓練集和測試集兩個部分，可將收集的 病例按10 1的比例隨機分為訓練集和測試集兩個部分。為方便使用，構(gòu)建完成的評分量表及精確模型包裝為一個預測軟件包，借助所需 的Matlab運行環(huán)境，加載于硬件載體上。所述硬件載體可選用上網(wǎng)本、筆記本電腦或臺式 電腦等。本發(fā)明提出的干擾素治療慢性乙型肝炎療效預測方法借助支持向量機(support vectormachine, SVM)等原理，綜合利用上述各個治療結(jié)局影響因素，為各個特定患者預測 可能產(chǎn)生的治療結(jié)局，醫(yī)師可據(jù)此準確甄選出最有可能發(fā)生應答的患者，使得臨床決策不 再“盲目”，不再“主觀”。借助本發(fā)明，臨床醫(yī)師可以迅速實現(xiàn)對干擾素療效的預測。整個 過程簡易快捷，通常兩分鐘內(nèi)即可完成。本發(fā)明使用十分方便，結(jié)果準確，特別適合廣大臨 床醫(yī)師和慢性乙型肝炎患者進行治療前療效預測。
具體實施例方式由本發(fā)明構(gòu)成的軟件包，借助Matlab運行環(huán)境與硬件載體進行信息交互，進行信 息處理并得出預測結(jié)果。軟件包及Matlab運行環(huán)境為軟件部分。軟件包含有評分量表及 精確模型兩種預測方法。采用VBA語言編寫預測軟件，其構(gòu)建過程如下1、收集較大數(shù)量的接受干擾素治療并完成6個月以上療程的e抗原陽性CHB患 者，每次隨機抽取90%的樣本作為訓練樣本，其余10%樣本作為測試樣本，重復300次；2、輸入每個患者的各個治療結(jié)局影響因素(包括性別、年齡、治療前ALT、AST水 平、HBV DNA定量、HBV基因型、肝內(nèi)炎癥活動度分級、肝纖維化分級、療程等)，每個影響因 素根據(jù)臨床實際分為若干個水平(參見表1)；表1治療結(jié)局影響因素的分層表
3、療效的評價參照中國慢性乙型肝炎防治指南，分為三類，即完全應答(CR)；部 分應答(PR)；無應答(NR)。療效評價的時間點選擇在治療終止6個月時；4、以各個影響因素作為自變量，療效作為應變量，采用遺傳算法確定每個影響因 素各水平的具體分值，建立評分量表；采用SVM建立精確模型；
5、以測試樣本測試評分量表及精確模型的性能；6、以約登指數(shù)(Youden Index)作為評分量表及精確模型性能的評價指標。在敏 感性與特異性相對平衡的情況下，當約登指數(shù)取最大值時，預測性能判斷為最佳。其中，敏 感性與特異性為300次隨機測試的平均值；7、通過對遺傳算法及SVM主要參數(shù)的調(diào)節(jié)，使預測性能達到最佳。經(jīng)過測算，評分 師表對CR預測的敏感性與特異性分別為78. 8%及80. 6%，精確模型對CR預測的敏感性與 特異性分別為81. 5%及91.0%。從本申請人收集的474例訓練集CHB患者看，雖然所有入選患者均符合我國慢性 乙型肝炎防治指南推薦的接受抗病毒治療標準，但獲得CR的比例僅為34. 4%。而應用本發(fā) 明后，則可以將CR比例提高至81.5%。因此，本發(fā)明雖然不是與疾病的診斷和治療為目的， 但是可以為廣大臨床醫(yī)師及患者作為正確的臨床決策提供高精度的參考依據(jù)，可以顯著提 高CHB患者接受IFN治療后獲得CR的比例。
權利要求
干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法，其特征在于包括以下步驟1)收集慢性乙型肝炎患者相關信息；2)輸入每個患者的各個治療結(jié)局影響因素；3)療效的評價分為三類，即完全應答、部分應答和無應答；4)以各個治療結(jié)局影響因素作為自變量，療效作為應變量，確定每個治療結(jié)局影響因素各水平的具體分值，建立評分量表，采用支持向量機建立精確模型；5)將收集的病例隨機分為訓練集和測試集兩個部分，以訓練集為樣本建立評分量表和精確模型，以測試集為樣本檢驗評分量表和精確模型的準確性；6)以約登指數(shù)，用公式表示為敏感度+特異度 1，作為評分量表及精確模型性能的評價指標，當約登指數(shù)取最大值時，提示預測性能為最佳，其中敏感度和特異度的取值范圍均為0～1；7)通過對遺傳算法的變異率、交配率、產(chǎn)生子代數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，以及對支持向量機的核訓練參數(shù)、異常值懲罰系數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，使預測性能達到最佳。
2.如權利要求1所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法，其特征在于在步驟2)中，所述治療結(jié)局影響因素包括性別、年齡、ALT、AST、基因型、HBVDNA定量、肝纖維化分 級、肝內(nèi)炎癥活動度分級和預定療程。
3.如權利要求2所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法，其特征在于所述年 齡包括若干水平，所述若干水平選自0 14歲、15 24歲、25 44歲、> 45歲。
4.如權利要求2所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法，其特征在于所述 ALT選自1 2、2 3、3 5、5 10、彡10，所述ALT以正常值上限倍數(shù)為單位，記為ULN。
5.如權利要求2所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法，其特征在于所述 AST選自0 1、1 2、2 3、3 5、5 10、彡10，所述AST以正常值上限倍數(shù)為單位，記 為 ULN。
6.如權利要求2所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法，其特征在于所述基 因型包括B和C ；所述HBV DNA定量選自5 5. 99、6 6. 99、7 7. 99、8 8. 99、彡9，所 述HBV DNA定量取常用對數(shù)值，表示為log copies/mL。
7.如權利要求2所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法，其特征在于所述 肝纖維化分級選自0、1、2、3、4 ；所述肝內(nèi)炎癥活動度分級選自1、2、3、4 ；所述預定療程選自 24 35、36 47、48 59、60 71、彡72，所述預定療程的單位為周。
8.如權利要求1所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法，其特征在于在步驟3)中，所述療效的評價是參照中國慢性乙型肝炎防治指南；所述療效的評價時間點選擇在 治療終止6個月時。
9.如權利要求1所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法，其特征在于在步驟4)中，所述確定每個治療結(jié)局影響因素各水平的具體分值，是采用遺傳算法確定每個影響 因素各水平的具體分值。
10.如權利要求1所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法，其特征在于在步 驟5)中，所述將收集的病例隨機分為訓練集和測試集兩個部分，是將收集的病例按10 1 的比例隨機分為訓練集和測試集兩個部分。
全文摘要
干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預測方法，涉及一種干擾素。收集慢性乙型肝炎患者相關信息；輸入患者的治療結(jié)局影響因素；療效評價分為三類；以影響因素為自變量，療效為應變量，確定影響因素各水平的具體分值，建立評分量表，建立模型；將收集的病例隨機分為訓練集和測試集兩個部分，以訓練集為樣本建立評分量表和模型，以測試集為樣本檢驗評分量表和模型的準確性；以約登指數(shù)，用公式表示為敏感度+特異度-1，作為評分量表及精確模型性能的評價指標，當約登指數(shù)取最大值時，提示預測性能為最佳；通過對遺傳算法的變異率、交配率、產(chǎn)生子代數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，以及對支持向量機的核訓練參數(shù)、異常值懲罰系數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，使預測性能達到最佳。
文檔編號G06F19/00GK101908096SQ201010218058
公開日2010年12月8日 申請日期2010年6月30日 優(yōu)先權日2010年6月30日
發(fā)明者方匡南, 毛乾國, 洪美珠, 潘金水 申請人:廈門大學附屬中山醫(yī)院