遺傳分析系統(tǒng)和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了通過(guò)評(píng)估個(gè)體的基因型與至少一種疾病或狀態(tài)之間的相關(guān)性確定遺傳綜合指數(shù)評(píng)分的方法。該評(píng)估包括將個(gè)體的基因組圖譜與已確認(rèn)為與至少一種疾病或狀態(tài)相關(guān)的醫(yī)學(xué)相關(guān)遺傳變異的數(shù)據(jù)庫(kù)相比較。
【專利說(shuō)明】遺傳分析系統(tǒng)和方法
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年11月30日和發(fā)明名稱為“遺傳分析系統(tǒng)和方法”的200780050019.5號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【背景技術(shù)】
[0002]人類基因組測(cè)序和人類基因組學(xué)的其它最新進(jìn)展已經(jīng)揭示出，任何兩個(gè)人之間的基因組組成具有超過(guò)99.9%的相似性。不同個(gè)體間DNA中相對(duì)較少量的變異是導(dǎo)致表型性狀差異的原因，并且與許多人類疾病、對(duì)各種疾病的易感性和對(duì)疾病治療的反應(yīng)有關(guān)。個(gè)體間DNA的變異發(fā)生在編碼區(qū)和非編碼區(qū)，并且包括基因組DNA序列中特定位點(diǎn)上堿基的變化，以及DNA的插入和缺失。發(fā)生在基因組中單個(gè)堿基位置上的變化稱為單核苷酸多態(tài)性，或者“SNP”。 [0003]雖然在人類基因組中SNP相對(duì)稀少，但是其占到個(gè)體間DNA序列變異的大部分，在人類基因組中大約每1，200個(gè)喊基對(duì)發(fā)生一個(gè)SNP (參見(jiàn)International HapMap Project,www.hapmap.0rg) 0由于可獲得更多的人類遺傳信息，SNP的復(fù)雜性開(kāi)始為人所了解。隨之，基因組中SNP的發(fā)生與多種疾病和狀態(tài)的存在和/或易感性發(fā)生關(guān)聯(lián)。
[0004]由于獲得這些相關(guān)性和人類遺傳學(xué)上的其它進(jìn)展，一般而言醫(yī)療和個(gè)人保健正向著個(gè)性化的途徑發(fā)展，其中患者將在其它因素以外考慮他或她的基因組信息的情況下作出適當(dāng)?shù)尼t(yī)療選擇和其它選擇。因此，就需要向個(gè)人和他們的保健提供者提供特定于該個(gè)體的個(gè)人基因組的信息，從而提供個(gè)性化醫(yī)療和其它決策。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供了一種評(píng)估個(gè)體的基因型相關(guān)性的方法，該方法包括:a)獲得該個(gè)體的遺傳樣品，b)生成該個(gè)體的基因組圖譜，c)通過(guò)將該個(gè)體的基因組圖譜與人類基因型和表型的相關(guān)性的當(dāng)前數(shù)據(jù)庫(kù)相比較，確定該個(gè)體基因型與表型的相關(guān)性，d)向該個(gè)體或該個(gè)體的保健管理者報(bào)告由步驟c)得到的結(jié)果，e)當(dāng)已知附加的人類基因型相關(guān)性時(shí)，用該附加的人類基因型相關(guān)性更新人類基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)，f)通過(guò)將由步驟c)得到的該個(gè)體的基因組圖譜或其一部分與附加的人類基因型相關(guān)性相比較而更新該個(gè)體的基因型相關(guān)性，并確定該個(gè)體的附加基因型相關(guān)性，和g)向該個(gè)體或該個(gè)體的保健管理者報(bào)告由步驟f)得到的結(jié)果。
[0006]本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種評(píng)估個(gè)體的基因型相關(guān)性的商業(yè)方法，該方法包括:a)獲得該個(gè)體的遺傳樣品；b)生成該個(gè)體的基因組圖譜，c)通過(guò)將該個(gè)體的基因組圖譜與人類基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)相比較確定該個(gè)體的基因型相關(guān)性；d)以加密的方式向該個(gè)體提供確定個(gè)體的基因型相關(guān)性的結(jié)果；e)當(dāng)已知附加的人類基因型相關(guān)性時(shí)，用該附加的人類基因型相關(guān)性更新人類基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)；f)通過(guò)將該個(gè)體的基因組圖譜或其一部分與附加的人類基因型相關(guān)性相比較而更新該個(gè)體的基因型相關(guān)性，并確定該個(gè)體的附加基因型相關(guān)性；和0向該個(gè)體或該個(gè)體的保健管理者提供更新該個(gè)體的基因型相關(guān)性的結(jié)果。[0007]本發(fā)明的另一方面是一種生成個(gè)體的表型譜的方法，該方法包括:a)提供包括規(guī)則的規(guī)則集(rule set)，各條規(guī)則表明至少一種基因型與至少一種表型之間的相關(guān)性，b)提供包括多個(gè)個(gè)體中各個(gè)個(gè)體的基因組圖譜的數(shù)據(jù)集，其中各個(gè)基因組圖譜包括多種基因型；c)用至少一條新規(guī)則定期更新該規(guī)則集，其中該至少一條新規(guī)則表明先前在規(guī)則集中未彼此關(guān)聯(lián)的基因型與表型之間的相關(guān)性；d)將各條新規(guī)則應(yīng)用于至少一個(gè)個(gè)體的基因組圖譜，從而使該個(gè)體的至少一種基因型與至少一種表型相關(guān)聯(lián)，并且任選地，e)生成包括該個(gè)體的表型譜的報(bào)告。
[0008]本發(fā)明還提供了一種系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括:a)包括規(guī)則的規(guī)則集，各條規(guī)則表明至少一種基因型與至少一種表型之間的相關(guān)性；b)用至少一條新規(guī)則定期更新該規(guī)則集的代碼，其中該至少一條新規(guī)則表明先前在規(guī)則集中未彼此關(guān)聯(lián)的基因型與表型之間的相關(guān)性；c)包括多個(gè)個(gè)體的基因組圖譜的數(shù)據(jù)庫(kù)；d)將該規(guī)則集應(yīng)用于個(gè)體的基因組圖譜以確定個(gè)體的表型譜的代碼；和e)生成各個(gè)體的報(bào)告的代碼。
[0009]本發(fā)明的另一方面是在上述的方法和系統(tǒng)中以加密或不加密的方式通過(guò)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行傳輸。
[0010]引入的參考內(nèi)容
[0011 ] 在說(shuō)明書中提及的所有出版物和專利申請(qǐng)?jiān)诖艘胱鳛閰⒖?，正如各單個(gè)出版物或?qū)＠暾?qǐng)?zhí)貏e地和單獨(dú)地說(shuō)明引入作為參考一樣。
[0012]具體地，本發(fā)明涉及以下各項(xiàng):
[0013]1.一種評(píng)估個(gè)體的基 因型相關(guān)性的方法，該方法包括:
[0014]a)獲得所述個(gè)體的遺傳樣品；
[0015]b)生成所述個(gè)體的基因組圖譜；
[0016]c)通過(guò)將所述個(gè)體的基因組圖譜與當(dāng)前人類基因型與表型的相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)相比較而確定所述個(gè)體的基因型與表型的相關(guān)性；
[0017]d)向所述個(gè)體或所述個(gè)體的保健管理者報(bào)告由步驟c)得到的所述結(jié)果；
[0018]e)當(dāng)知道附加的人類基因型相關(guān)性時(shí)，用所述附加的人類基因型相關(guān)性而更新所述人類基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)；和
[0019]f)通過(guò)將步驟c)的所述個(gè)體的基因組圖譜或其一部分與所述附加的人類基因型相關(guān)性相比較更新所述個(gè)體的基因型相關(guān)性，并確定所述個(gè)體的附加基因型相關(guān)性；和
[0020]g)向所述個(gè)體或所述個(gè)體的保健管理者報(bào)告由步驟f)得到的所述結(jié)果。
[0021]2.第I項(xiàng)所述的方法，其中，第三方獲得所述遺傳樣品。
[0022]3.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述生成基因組圖譜由第三方進(jìn)行。
[0023]4.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述結(jié)果基于GCI或者GCI Plus評(píng)分。
[0024]5.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述報(bào)告包括通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸所述結(jié)果。
[0025]6.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述結(jié)果的所述報(bào)告是通過(guò)在線入口。
[0026]7.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述結(jié)果的所述報(bào)告是通過(guò)紙件或者通過(guò)電子郵件。
[0027]8.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述報(bào)告包括以加密的方式報(bào)告所述結(jié)果。
[0028]9.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述報(bào)告包括以非加密的方式報(bào)告所述結(jié)果。
[0029]10.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述個(gè)體的基因組圖譜存儲(chǔ)至加密數(shù)據(jù)庫(kù)或保險(xiǎn)庫(kù)中。[0030]11.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述個(gè)體為注冊(cè)用戶。
[0031]12.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述個(gè)體為非注冊(cè)用戶。
[0032]13.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述遺傳樣品為DNA。
[0033]14.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述遺傳樣品為RNA。
[0034]15.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因組圖譜為單核苷酸多態(tài)性基因組圖譜，所述人類基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)為人類單核苷酸多態(tài)性相關(guān)性，并且所述附加的人類基因型相關(guān)性為單核苷酸多態(tài)性相關(guān)性。
[0035]16.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因組圖譜包括平截、插入、缺失或重復(fù)，所述人類基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)為人類平截、插入、缺失或重復(fù)相關(guān)性，并且所述附加的人類基因型相關(guān)性為平截、插入、缺失或重復(fù)相關(guān)性。
[0036]17.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因組圖譜為所述個(gè)體的全基因組。
[0037]18.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法包括評(píng)估2個(gè)或更多的基因型相關(guān)性。
[0038]19.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法包括評(píng)估10個(gè)或更多的基因型相關(guān)性。
[0039]20.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述人類基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)包括列于表1的一個(gè)或多個(gè)基因中的遺傳性變型和與所述遺傳變型相關(guān)的表型。
[0040]21.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述人類基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)包括列于圖4、5、6、22或25的一個(gè)或多個(gè)基因中的遺傳性變型和與所述遺傳性變型相關(guān)的表型。
[0041]22.第I項(xiàng)所述的方`法，其中，所述人類基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)包括由所述個(gè)體的所述基因組圖譜確定的遺傳性變型和由所述個(gè)體顯露的預(yù)先確定的表型。
[0042]23.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述人類基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)包括在表1或圖4、5、6、22或25所列的所述基因中的單核苷酸多態(tài)性和與所述單核苷酸多態(tài)性相關(guān)的表型。
[0043]24.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述遺傳樣品來(lái)自選自血液、頭發(fā)、皮膚、唾液、精液、尿、糞便物質(zhì)、汗液和口腔樣品的生物樣品。
[0044]25.第15項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因型相關(guān)性為單核苷酸多態(tài)性與疾病和狀態(tài)的相關(guān)性。
[0045]26.第15項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因型相關(guān)性為單核苷酸多態(tài)性與非醫(yī)學(xué)狀態(tài)的表型的相關(guān)性。
[0046]27.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因組圖譜使用高密度DNA微陣列生成。
[0047]28.第I項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因組圖譜使用基因組DNA測(cè)序生成。
[0048]29.第24項(xiàng)所述的方法，其中，所述遺傳樣品為基因組DNA并且所述生物樣品為唾液。
[0049]30.—種方法，該方法包括:
[0050]a)提供包括規(guī)則的規(guī)則集，各條規(guī)則表明至少一種基因型與至少一種表型之間的相關(guān)性；
[0051]b)提供包括多個(gè)個(gè)體中各個(gè)個(gè)體的基因組圖譜的數(shù)據(jù)集，其中各個(gè)基因組圖譜包括多種基因型；
[0052]c)定期地使用至少一條新規(guī)則更新所述規(guī)則集，其中所述至少一條新規(guī)則表明先前在所述規(guī)則集中彼此不相關(guān)的基因型和表型之間的相關(guān)性；和
[0053]d)將各條新規(guī)則應(yīng)用于至少所述個(gè)體之一的所述基因組圖譜，從而對(duì)于所述個(gè)體使至少一種基因型與至少一種表型相關(guān)聯(lián)。
[0054]31.第30項(xiàng)所述的方法，該方法進(jìn)一步包括:
[0055]e)生成包括所述個(gè)體的所述表型譜的報(bào)告。
[0056]32.第30項(xiàng)所述的方法，該方法進(jìn)一步包括:在步驟b)之后
[0057]i)將所述規(guī)則集的所述規(guī)則應(yīng)用于所述個(gè)體的所述基因組圖譜以確定所述個(gè)體的一套表型譜；和
[0058]ii)生成包括所述個(gè)體的初始表型譜的報(bào)告。
[0059]33.第31或32項(xiàng)所述的方法，其中，提供所述報(bào)告包括通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸所述報(bào)告。
[0060]34.第31或32項(xiàng)所述的方法，其中，所述報(bào)告以加密方式提供。
[0061]35.第31或32項(xiàng)所述的方法，其中，所述報(bào)告以非加密方式提供。
[0062]36.第31或32項(xiàng)所述的方法，其中，所述報(bào)告通過(guò)在線入口提供。
[0063]37.第31或32項(xiàng)所述的方法，其中，所述報(bào)告以紙件或電子郵件提供。
[0064]38.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述新規(guī)則使未關(guān)聯(lián)的基因型與表型相關(guān)聯(lián)。
[0065]39.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述新規(guī)則使已關(guān)聯(lián)的基因型與先前未在所述規(guī)則集中與之關(guān)聯(lián)的表型相關(guān)聯(lián)。
[0066]40.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述新規(guī)則改變所述規(guī)則集中的規(guī)則。
[0067]41.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述新規(guī)則通過(guò)來(lái)自所述個(gè)體的所述基因組圖譜的基因型和所述個(gè)體的預(yù)先確定的表型的相關(guān)性生成。
[0068]42.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述規(guī)則使多種基因型與一種表型相關(guān)聯(lián)。
[0069]43.第30項(xiàng)所述的方法，其中，應(yīng)用所述新規(guī)則進(jìn)一步包括至少部分基于選自種族、家系、地理、性別、年齡、家族史和預(yù)先確定的表型的所述個(gè)體的特征確定所述表型譜。
[0070]44.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因型包括核苷酸重復(fù)、核苷酸插入、核苷酸缺失、染色體易位、染色體重復(fù)或拷貝數(shù)變異。
[0071]45.第44項(xiàng)所述的方法，其中，所述拷貝數(shù)變異為微衛(wèi)星重復(fù)、核苷酸重復(fù)、著絲粒重復(fù)或端粒重復(fù)。
[0072]46.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因型包括單核苷酸多態(tài)性。
[0073]47.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因型包括單體型和雙體型。
[0074]48.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因型包括與表型相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性連鎖不平衡的遺傳標(biāo)記。
[0075]49.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述表型譜表明所述定量性狀是否存在或者產(chǎn)生所述定量性狀的風(fēng)險(xiǎn)。
[0076]50.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述表型譜表明具有基因型的個(gè)體具有或者將具有表型的概率。
[0077]51.第50項(xiàng)所述的方法，其中，所述概率基于GCI或者GCI Plus評(píng)分。
[0078]52.第50項(xiàng)所述的方法，其中，所述概率為估計(jì)的終生風(fēng)險(xiǎn)。
[0079]53.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述相關(guān)性是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的。
[0080]54.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述規(guī)則集包括至少20條規(guī)則。
[0081]55.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述規(guī)則集包括至少50條規(guī)則。
[0082]56.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述規(guī)則集包括基于表1中的所述基因型相關(guān)性的規(guī)則。
[0083]57.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述規(guī)則集包括基于圖4、5、6、22或25中的所述基因型相關(guān)性的規(guī)則。
[0084]58.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述表型包括定量性狀。
[0085]59.第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述定量性狀包括醫(yī)學(xué)狀態(tài)。
[0086]60.第59項(xiàng)所述的方法，其中，所述表型譜表明所述醫(yī)學(xué)狀態(tài)是否存在、產(chǎn)生所述醫(yī)學(xué)狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)、所述醫(yī)學(xué)狀態(tài)的預(yù)后、所述醫(yī)學(xué)狀態(tài)的治療效果或者對(duì)于所述醫(yī)學(xué)狀態(tài)的治療的反應(yīng)。
[0087]61.第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述定量性狀包括非醫(yī)學(xué)狀態(tài)的表型。
[0088]62.第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述定量性狀選自身體性狀、生理性狀、精神性狀、情緒性狀、種族、家系或年齡。
[0089]63.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述個(gè)體為人類。
[0090]64.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述個(gè)體為非人類。
[0091]65.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述個(gè)體為注冊(cè)用戶。
[0092]66.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述個(gè)體為非注冊(cè)用戶。
[0093]67.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因組圖譜包括至少100，000種基因型。
[0094]68.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因組圖譜包括至少400，000種基因型。
[0095]69.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因組圖譜包括至少900，000種基因型。
[0096]70.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因組圖譜包括至少1，000, 000種基因型。
[0097]71.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述基因組圖譜包括基本上完全的全基因組序列。
[0098]72.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述數(shù)據(jù)集包括多個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，其中各數(shù)據(jù)點(diǎn)涉及個(gè)體并且包括多個(gè)數(shù)據(jù)元，其中所述數(shù)據(jù)元包括選自所述個(gè)體的獨(dú)特標(biāo)識(shí)物、基因型信息、微陣列SNP識(shí)別號(hào)、SNPrs識(shí)別號(hào)、染色體位置、多態(tài)性核苷酸、質(zhì)量度量、原始數(shù)據(jù)文件、圖像、提取的強(qiáng)度得分、物理數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)、種族、家系、地理、性別、年齡、家族史、已知表型、人口數(shù)據(jù)、暴露數(shù)據(jù)、生活方式數(shù)據(jù)和行為數(shù)據(jù)的至少一個(gè)元素。
[0099]73.第30項(xiàng)所述的方法，其中，定期更新和應(yīng)用一年發(fā)生至少一次。
[0100]74.第30項(xiàng)所述的方法，其中，提供所述數(shù)據(jù)集包括通過(guò)以下步驟獲得多個(gè)個(gè)體中的各個(gè)個(gè)體的基因組圖譜:
[0101]i)對(duì)由所述個(gè)體得到的遺傳樣品進(jìn)行遺傳分析，和
[0102]ii)以計(jì)算機(jī)可讀形式對(duì)所述分析進(jìn)行編碼。
[0103]75.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述表型譜包括單基因表型。
[0104]76.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述表型包括多基因表型。
[0105]77.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述報(bào)告包括初始表型譜。
[0106]78.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述報(bào)告包括更新的表型譜。
[0107]79.第30項(xiàng)所述的方法，其中，所述報(bào)告進(jìn)一步包括關(guān)于所述表型譜的所述表型的信息，該信息選自以下所述的一種或多種:預(yù)防對(duì)策、健康信息、療法、癥狀認(rèn)識(shí)、早期檢測(cè)方案、介入方案和 所述表型譜中所述表型的精確鑒別及細(xì)分類。
[0108]80.第30項(xiàng)所述的方法，該方法進(jìn)一步包括:
[0109]e)將新個(gè)體的新基因組圖譜加入到所述個(gè)體數(shù)據(jù)集中；[0110]f)將所述規(guī)則集應(yīng)用于所述新個(gè)體的所述基因組圖譜；和
[0111]g)生成所述新個(gè)體的表型譜的初始報(bào)告。
[0112]81.第30項(xiàng)所述的方法，該方法包括:
[0113]e)添加所述個(gè)體的新基因組圖譜；
[0114]f)將所述規(guī)則集應(yīng)用于所述個(gè)體的所述新基因組圖譜；和
[0115]g)生成所述個(gè)體的表型譜的新 報(bào)告。
[0116]82.一種系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括:
[0117]a)包括規(guī)則的規(guī)則集，各條規(guī)則表明至少一種基因型與至少一種表型之間的相關(guān)性；
[0118]b)使用至少一條新規(guī)則定期更新所述規(guī)則集的代碼，其中所述至少一條新規(guī)則表明先前在所述規(guī)則集中未彼此相關(guān)的基因型和表型之間的相關(guān)性；
[0119]c)包括多個(gè)個(gè)體的基因組圖譜的數(shù)據(jù)庫(kù)；
[0120]d)將所述規(guī)則集應(yīng)用于個(gè)體的所述基因組圖譜以確定所述個(gè)體的表型譜的代碼；和
[0121]e)生成各個(gè)體的報(bào)告的代碼。
[0122]83.第82項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述報(bào)告通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸。
[0123]84.第82項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述報(bào)告以加密方式提供。
[0124]85.第82項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述報(bào)告以非加密方式提供。
[0125]86.第82項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述報(bào)告通過(guò)在線入口提供。
[0126]87.第82項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述報(bào)告通過(guò)紙件或電子郵件提供。
[0127]88.第82項(xiàng)所述的系統(tǒng)，該系統(tǒng)進(jìn)一步包括向所述個(gè)體通告新的或修正的相關(guān)性的代碼。
[0128]89.第82項(xiàng)所述的系統(tǒng)，該系統(tǒng)進(jìn)一步包括向所述個(gè)體通告能夠應(yīng)用于所述個(gè)體的所述基因組圖譜的新的或修正的規(guī)則的代碼。
[0129]90.第82項(xiàng)所述的系統(tǒng)，該系統(tǒng)進(jìn)一步包括向所述個(gè)體通告有關(guān)所述個(gè)體的所述表型譜的所述表型的新的或修正的預(yù)防和健康信息的代碼。
[0130]91.一種試劑盒，該試劑盒包括:
[0131]a)至少一種樣品收集容器；
[0132]b)用于從個(gè)體得到樣品的使用說(shuō)明；
[0133]c)用于通過(guò)在線入口訪問(wèn)由所述樣品獲得的所述個(gè)體的基因組圖譜的使用說(shuō)明；
[0134]d)用于通過(guò)在線入口訪問(wèn)由所述樣品獲得的所述個(gè)體的表型譜的使用說(shuō)明；和
[0135]e)用于將所述樣品收集容器遞送至所述樣品處理機(jī)構(gòu)的包裝。
[0136]92.一種在線入口，該在線入口包括個(gè)體能夠訪問(wèn)所述表型譜的網(wǎng)站，其中所述網(wǎng)站允許所述個(gè)體進(jìn)行如下所述的至少一種操作:
[0137]a)選擇所述規(guī)則以應(yīng)用于所述個(gè)體的基因組圖譜；
[0138]b)在所述網(wǎng)站上查看初始的和更新的報(bào)告；
[0139]c)從所述網(wǎng)站打印初始的和更新的報(bào)告；
[0140]d)將來(lái)自所述網(wǎng)站的初始的和更新的報(bào)告保存至所述個(gè)體的計(jì)算機(jī)上；[0141] e)獲得有關(guān)所述個(gè)體的表型譜的預(yù)防和健康信息；
[0142]f)獲得在線的或者電話連接的遺傳咨詢；
[0143]g)提取信息以與醫(yī)生/遺傳顧問(wèn)共享；和/或
[0144]h)獲取搭配的服務(wù)和提供的產(chǎn)品。
[0145]93.第92項(xiàng)所述的在線入口，其中，所述信息通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸。
[0146]94.第92項(xiàng)所述的在線入口，其中，所述網(wǎng)站是加密的。
[0147]95.第92項(xiàng)所述的在線入口，其中，所述網(wǎng)站是不加密的。
[0148]96.第92項(xiàng)所述的在線入口，其中，所述個(gè)體具有涉及該個(gè)體的信息或其一個(gè)或多個(gè)部分的所述保密等級(jí)的一種或者多種選項(xiàng)。
[0149]97.第92項(xiàng)所述的在線入口，其中，所述表型譜包括可處置的醫(yī)學(xué)狀態(tài)。
[0150]98.第92項(xiàng)所述的在線入口，其中，所述表型譜包括不具有現(xiàn)行預(yù)防措施或者現(xiàn)行療法的醫(yī)學(xué)狀態(tài)。
[0151]99.第92項(xiàng)所述的在線入口，其中，所述表型譜包括非醫(yī)學(xué)狀態(tài)。
[0152]100.一種評(píng)估個(gè)體獲得一種狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括:
[0153]a)獲得個(gè)體的基因型；
[0154]b)由所述基因型確定GCI或者GCI Plus評(píng)分；
[0155]c)由所述GCI或者GCI Plus評(píng)分生成報(bào)告；和
[0156]d)將所述報(bào)告提供給所述個(gè)體或者所述個(gè)體的保健管理者。
[0157]101.一種評(píng)估個(gè)體獲得一種狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括:
[0158]a)獲得個(gè)體的基因型；
[0159]b)生成所述個(gè)體的基因組圖譜；
[0160]c)由所述基因組圖譜和基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)確定個(gè)體獲得狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)；
[0161]d)由c)生成報(bào)告；
[0162]e)從所述個(gè)體獲得新的信息；
[0163]f)通過(guò)引入所述新的信息確定獲得狀態(tài)的新的風(fēng)險(xiǎn)；
[0164]g)由f)生成報(bào)告；和
[0165]h)將所述報(bào)告提供給所述個(gè)體或者所述個(gè)體的保健管理者。
[0166]102.一種評(píng)估個(gè)體獲得一種狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括:
[0167]a)獲得個(gè)體的基因型；
[0168]b)生成所述個(gè)體的基因組圖譜；
[0169]c)由所述基因組圖譜和基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)確定個(gè)體獲得狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)，其中所述風(fēng)險(xiǎn)基于多于一種的SNP ；
[0170]d)由c)生成報(bào)告;
[0171]e)將所述報(bào)告提供給所述個(gè)體或者所述個(gè)體的保健管理者。
[0172]103.第100、101或102項(xiàng)所述的方法，其中，所述個(gè)體的基因型直接從所述個(gè)體獲得。
[0173]104.第100、101或102項(xiàng)所述的方法，其中，所述個(gè)體的基因型從第三方獲得。
[0174]105.第100、101或102項(xiàng)所述的方法，其中，所述提供是通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸。
[0175]106.第101項(xiàng)所述的方法，其中，所述新的信息從所述個(gè)體的生物樣品獲得。[0176]107.第101項(xiàng)所述的方法，其中，所述新的信息從個(gè)體的身體測(cè)量獲得。
[0177]108.第101或102項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)由GCI或者GCI Plus評(píng)分得到。
[0178]109.第100或108項(xiàng)所述的方法，其中，所述GCI或者GCI Plus評(píng)分包括所述個(gè)體的家系。
[0179]110.第100或108項(xiàng)所述的方法，其中，所述GCI或者GCI Plus評(píng)分包括所述個(gè)體的性別。
[0180]111.第100或108項(xiàng)所述的方法，其中，所述GCI或者GCI Plus評(píng)分包括特定于所述個(gè)體的因素，其中所述因素不是源自所述基因型。
[0181]112.第111項(xiàng)所述的方法，其中，所述因素選自:個(gè)體的出生地、父母和/或祖父母、親緣家系、居住地位置、祖先的居住地位置、環(huán)境條件、已知健康狀況、已知藥物相互作用、家庭衛(wèi)生條件、生活方式情況、飲食、鍛煉習(xí)慣、婚姻狀態(tài)和身體測(cè)量。
[0182]113.第107或112項(xiàng)所述的方法，其中，所述個(gè)體的身體測(cè)量選自:血壓、心率、葡萄糖水平、代謝物水平、離子水平、體重、身高、膽固醇水平、維生素水平、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、體重指數(shù)(BMI)、蛋白水平和轉(zhuǎn)錄物水平。
[0183]114.一種評(píng)估個(gè)體獲得一種狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括:
[0184]a)獲得個(gè)體的基因型；
[0185]b)生成所述個(gè)體的基因組圖譜；
[0186]c)確定個(gè)體獲得阿爾茨海默氏病(AD)、結(jié)腸直腸癌(CRC)、骨關(guān)節(jié)炎(OA)或者剝脫性青光眼(XFG)的風(fēng)險(xiǎn)，`其中，所述風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于AD是基于rs4420638、對(duì)于CRC是基于rs6983267、對(duì)于 OA 是基于 rs4911178 和對(duì)于 XFG 是基于 rs2165241 ；
[0187]d)由c)生成報(bào)告；
[0188]e)將所述報(bào)告提供給所述個(gè)體或者所述個(gè)體的保健管理者。
[0189]115.第102項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)由至少3、4、5、6、7、8、9、10或11個(gè)SNP確定。
[0190]116.第102項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)由至少2個(gè)SNP確定。
[0191]117.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)肥胖(BMIOB)并且所述至少2個(gè)SNP 中的至少一個(gè)為 rs9939609 或 rs9291171。
[0192]118.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)格雷夫斯氏病(⑶)并且所述至少 2 個(gè) SNP 中的至少一個(gè)為 rs3087243、DRBl*0301DQAl*0501 或者與 DRB1*0301DQA1*0501的連鎖不平衡。
[0193]119.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)血色沉著癥(HEM)并且所述至少2個(gè)SNP中的至少一個(gè)為rsl800562或者rsl29128。
[0194]120.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)心肌梗死(MI)并且所述至少2個(gè) SNP 中的至少一個(gè)為 rsl866389、rsl333049 或者 rs6922269。
[0195]121.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)多發(fā)性硬化癥(MS)并且所述至少 2 個(gè) SNP 中的至少一個(gè)為 rs6897932、rsl2722489 或者 DRB1*1501。
[0196]?22.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)牛皮癬(PS)并且所述至少2個(gè)SNP 中的至少一個(gè)為 rs6859018、rsll209026 或者 HLA00602。
[0197]123.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)多動(dòng)腿綜合征(RLS)并且所述至少 2 個(gè) SNP 中的至少一個(gè)為 rs6904723、rs2300478、rsl026732 或者 rs9296249。
[0198]124.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)乳糜瀉(CelD)并且所述至少2個(gè) SNP 中的至少一個(gè)為 rs6840978、rsll571315、rs2187668 或者 DQA1*0301DQB1*0302。
[0199]125.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)前列腺癌(PC)并且所述至少2個(gè) SNP 中的至少一個(gè)為 rs4242384、rs6983267、rsl6901979、rsl7765344 或者 rs4430796。
[0200]126.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)狼瘡(SLE)并且所述至少2個(gè)SNP 中的至少一個(gè)為 rsl2531711、rsl0954213、rs2004640、DRBl*0301 或者 DRB1*1501。
[0201]127.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)黃斑變性(AMD)并且所述至少2 個(gè) SNP 中的至少一個(gè)為 rsl0737680、rsl0490924、rs541862、rs2230199、rsl061170 或者rs9332739。
[0202]128.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)并且所述至少 2 個(gè) SNP 中的至少一個(gè)為 rs6679677、rsll203367、rs6457617、DRB*0101、DRB1*0401或者 DRB1*0404。
[0203]129.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)乳腺癌(BC)并且所述至少2 個(gè) SNP 中的至少一個(gè)為 rs3803662、rs2981582、rs4700485、rs3817198、rsl7468277、rs6721996 或者 rs3803662。
[0204]130.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)克羅恩病(⑶)并且所述至少2 個(gè) SNP 中的至少一個(gè)為 rs2066845、rs5743293、rsl0883365、rsl7234657、rsl0210302、rs9858542、rsll805303、rsl000113、rsl7221417、rs2542151 或者 rsl0761659。
[0205]131.第116項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)2型糖尿病(T2D)并且所述至少 2 個(gè) SNP 中的至少一個(gè)為 rsl3266634、rs4506565、rsl0012946、rs7756992、rsl0811661、rsl2288738、rs8050136、rsllll875、rs4402960、rs5215 或者 rsl801282。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0206]圖1為舉例說(shuō)明本發(fā)明的方法方面的流程圖。
[0207]圖2為基因組DNA質(zhì)量控制措施的實(shí)例。
[0208]圖3為雜交質(zhì)量控制措施的實(shí)例。
[0209]圖4為來(lái)自具有測(cè)試的SNP和效應(yīng)評(píng)價(jià)的公開(kāi)文獻(xiàn)的典型基因型相關(guān)性的表。A-1)表不單個(gè)基因座的基因型相關(guān)性；J)表不兩個(gè)基因座的基因型相關(guān)性；K)表不二個(gè)基因座的基因型相關(guān)性；L)為A-K中使用的種族和國(guó)家縮寫的索引；Μ)為A-K中的表型名稱縮寫(Short Phenotype Name)縮寫的索引、遺傳率和遺傳率的參考文獻(xiàn)。
[0210]圖5A-J為具有效應(yīng)評(píng)價(jià)的典型基因型相關(guān)性的表。
[0211]圖6A-F為典型基因型相關(guān)性和估計(jì)的相對(duì)危險(xiǎn)度的表。
[0212]圖7為示例報(bào)告。
[0213]圖8為用于分析和通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸基因組圖譜和表型譜的系統(tǒng)的圖解。
[0214]圖9為舉例說(shuō)明本發(fā)明的商業(yè)方法方面的流程圖。
[0215]圖10:流行度(prevalence)評(píng)價(jià)對(duì)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的效應(yīng)。假定哈迪-溫伯格平衡(Hardy-Weinberg Equilibrium)的情況下,各曲線對(duì)應(yīng)于群體中等位基因頻率的不同數(shù)值。兩條黑線對(duì)應(yīng)于9和6的優(yōu)勢(shì)比，兩條紅線對(duì)應(yīng)于6和4的優(yōu)勢(shì)比，以及兩條藍(lán)線對(duì)應(yīng)于3和2的優(yōu)勢(shì)比。
[0216]圖11:等位基因頻率評(píng)價(jià)對(duì)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的效應(yīng)。各曲線對(duì)應(yīng)于群體中流行度的不同數(shù)值。兩條黑線對(duì)應(yīng)于9和6的優(yōu)勢(shì)比，兩條紅線對(duì)應(yīng)于6和4的優(yōu)勢(shì)比，以及兩條藍(lán)線對(duì)應(yīng)于3和2的優(yōu)勢(shì)比。
[0217]圖12:不同模型的絕對(duì)值的配對(duì)比較。
[0218]圖13:基于不同模型的等級(jí)值(GCI評(píng)分)的配對(duì)比較。表2中給出了不同對(duì)之間的Spearman相關(guān)性。 [0219]圖14:流行度報(bào)告對(duì)GCI評(píng)分的效應(yīng)。任何兩個(gè)流行度值之間的Spearman相關(guān)性為至少0.99。
[0220]圖15:為來(lái)自個(gè)人入口的示例網(wǎng)頁(yè)的圖。
[0221]圖16:為說(shuō)明個(gè)人患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)自個(gè)人入口的示例網(wǎng)頁(yè)的圖。
[0222]圖17:為說(shuō)明個(gè)人患克羅恩氏病的風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)自個(gè)人入口的示例網(wǎng)頁(yè)的圖。
[0223]圖18:為使用2個(gè)SNP的基于HapMAP的多發(fā)性硬化癥的GCI評(píng)分的柱狀圖。
[0224]圖19:為使用GCI Plus的多發(fā)性硬化癥的個(gè)體終生風(fēng)險(xiǎn)。
[0225]圖20:為克羅恩氏病的GCI評(píng)分的柱狀圖。
[0226]圖21:為多基因座相關(guān)性的表。
[0227]圖22:為SNP和表型相關(guān)性的表。
[0228]圖23:為表型和流行度的表。
[0229]圖24:為圖21、22和25中縮寫的詞匯表。
[0230]圖25:為SNP和表型相關(guān)性的表。
【具體實(shí)施方式】
[0231]本發(fā)明提供基于個(gè)體或個(gè)體組的存儲(chǔ)基因組圖譜生成表型譜，以及基于存儲(chǔ)的基因組圖譜方便地生成原始的和更新的表型譜的方法和系統(tǒng)。通過(guò)由得自個(gè)體的生物樣品確定基因型而生成基因組圖譜。從個(gè)體獲得的生物樣品可以是可由其得到遺傳樣品的任何樣品。樣品可以來(lái)自口腔拭子、唾液、血液、頭發(fā)或者任何其它類型的組織樣品。然后可以由生物樣品確定基因型?；蛐涂梢允侨魏芜z傳性變型或者生物標(biāo)志物，例如，單核苷酸多態(tài)性(SNPs)、單體型(haplotype))或者基因組的序列?；蛐涂梢允莻€(gè)體的全部基因組序列。基因型可以由產(chǎn)生數(shù)千或者數(shù)百萬(wàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)的高流通量分析得到，例如，用于大多數(shù)或所有已知SNP的微陣列分析。在其它實(shí)施方式中，基因型也可以由高流通量測(cè)序確定。
[0232]基因型形成個(gè)體的基因組圖譜?；蚪M圖譜進(jìn)行數(shù)字存儲(chǔ)并且很容易在任何時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行訪問(wèn)以生成表型譜。通過(guò)應(yīng)用使基因型與表型相關(guān)聯(lián)或結(jié)合的規(guī)則生成表型譜。規(guī)則可以基于表明基因型與表型之間的相關(guān)性的科學(xué)研究制定。相關(guān)性可以由一個(gè)或多個(gè)專家組成的委員會(huì)進(jìn)行驗(yàn)證(curate)或者確認(rèn)。通過(guò)將規(guī)則應(yīng)用于個(gè)體的基因組圖譜，可以確定個(gè)體的基因型和表型之間的關(guān)聯(lián)。個(gè)體的表型譜將具有這種確定性。該確定可以是個(gè)體的基因型與給定的表型之間的正相關(guān)，從而該個(gè)體具有給定的表型或者將產(chǎn)生該表型?；蛘撸梢源_定個(gè)體不具有或者將不產(chǎn)生給定的表型。在其它實(shí)施方式中，該確定可以是危險(xiǎn)因子、估計(jì)值或者個(gè)體具有或?qū)a(chǎn)生表型的概率。
[0233]可以基于多種規(guī)則進(jìn)行確定，例如，可以將多種規(guī)則應(yīng)用于基因組圖譜以確定個(gè)體基因型與特定表型的關(guān)聯(lián)。確定過(guò)程也可以包括特定于個(gè)體的因素，例如種族、性別、生活方式(例如，飲食和鍛煉習(xí)慣)、年齡、環(huán)境(例如，居住位置)、家族病史、個(gè)人病史和其它已知表型。特定因素的并入可以通過(guò)修正現(xiàn)有的規(guī)則來(lái)包括這些因素?；蛘撸梢杂蛇@些因素生成單獨(dú)的規(guī)則并且在已經(jīng)應(yīng)用現(xiàn)有規(guī)則之后將其應(yīng)用于個(gè)體的表型確定。
[0234]表型可以包括任何可測(cè)定的性狀或者特性，例如對(duì)于某種疾病的易感性或者對(duì)于藥物治療的反應(yīng)?？梢园ǖ钠渌硇褪擒|體和精神性狀，例如，身高、體重、頭發(fā)顏色、目艮睛顏色、曬斑敏感性、尺碼、記憶力、智力、樂(lè)觀程度、整體性情。表型也可以包括與其他個(gè)體或生物體的遺傳比較。例如，個(gè)體可能對(duì)他們的基因組圖譜與名人的基因組圖譜之間的相似性感興趣。他們也可能使他們的基因圖譜與其它有機(jī)體(例如細(xì)菌、植物或其它動(dòng)物)進(jìn)行比較。
[0235]總之，對(duì)于個(gè)體所確定的相關(guān)表型的集合組成該個(gè)體的表型譜。表型譜可以通過(guò)在線入口訪問(wèn)?；蛘?，表型譜可以按照在特定時(shí)間存在的形式以紙件形式提供，后續(xù)的更新也以紙件形式提供。表型譜也可以通過(guò)在線入口提供。該在線入口可以任選地為加密的在線入口。表型譜的訪問(wèn)權(quán)可以提供給注冊(cè)用戶，該注冊(cè)用戶為訂制生成表型與基因型之間的相關(guān)性的規(guī)則、確定個(gè)體的基因組圖譜、將規(guī)則應(yīng)用于基因組圖譜和生成個(gè)體的表型譜的服務(wù)的個(gè)體。訪問(wèn)權(quán)也可以提供給非注冊(cè)用戶，其中他們可以具有訪問(wèn)他們的表型譜和/或報(bào)告的有限權(quán)限，或者可以允許生成初始報(bào)告或表型譜，但是只有通過(guò)付費(fèi)訂制才生成更新的報(bào)告。保健管理者和提供者，例如護(hù)理人員、醫(yī)生和遺傳顧問(wèn)也可以具有表型譜的訪問(wèn)權(quán)。 [0236]在本發(fā)明的另一方面中，可以為注冊(cè)用戶和非注冊(cè)用戶生成基因組圖譜，并且進(jìn)行數(shù)字存儲(chǔ)，但是對(duì)于表型譜和報(bào)告的訪問(wèn)可以限于注冊(cè)用戶。在另一變型中，注冊(cè)用戶和非注冊(cè)用戶都可以訪問(wèn)其基因型和表型譜，但是非注冊(cè)用戶具有受限制的訪問(wèn)權(quán)限或者允許生成有限的報(bào)告，然而注冊(cè)用戶具有完整的訪問(wèn)權(quán)限并且可以允許生成完整報(bào)告。在另一實(shí)施方式中，注冊(cè)用戶和非注冊(cè)用戶最初可以具有完全的訪問(wèn)權(quán)限或者完整的初始報(bào)告，但僅注冊(cè)用戶可以訪問(wèn)基于其存儲(chǔ)的基因組圖譜更新的報(bào)告。
[0237]在本發(fā)明的另一方面中，組合并分析了關(guān)于多種遺傳標(biāo)記與一種或多種疾病或狀態(tài)的關(guān)聯(lián)的信息以獲得遺傳綜合指數(shù)(genetic composite index) (GCI)評(píng)分。這一評(píng)分包括了已知的危險(xiǎn)因子以及其它信息和假設(shè)，例如，等位基因頻率和疾病的流行度。GCI可以用于定量評(píng)估疾病或者狀態(tài)與一系列遺傳標(biāo)記的綜合效應(yīng)的關(guān)聯(lián)。GCI評(píng)分可以用于基于現(xiàn)有科學(xué)研究向未受過(guò)遺傳學(xué)訓(xùn)練的人提供有關(guān)與相關(guān)群體相比其個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)的可靠的(例如，穩(wěn)固的)、可理解的和/或直觀的認(rèn)識(shí)。GCI評(píng)分可以用于生成GCI Plus評(píng)分。GCI Plus評(píng)分可以包括所有GCI假設(shè)，該假設(shè)包括狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)(例如，終生風(fēng)險(xiǎn))、年齡限定的流行度和/或年齡限定的發(fā)病率。然后個(gè)體的終生風(fēng)險(xiǎn)可以計(jì)算為與個(gè)體GCI評(píng)分除以平均GCI評(píng)分成比例的GCI Plus評(píng)分。平均GCI評(píng)分可以由具有相似家系背景的個(gè)體組確定，例如一組高加索人、亞洲人、東印度人或者其他具有共同家系背景的組。所述組可以由至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60個(gè)個(gè)體組成。在某些實(shí)施方式中，平均GCI評(píng)分可以由至少75、80、95或100個(gè)個(gè)體確定。GCI Plus評(píng)分可以通過(guò)確定個(gè)體的GCI評(píng)分，用平均相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)去除該GCI評(píng)分，并乘以狀態(tài)或表型的終生風(fēng)險(xiǎn)來(lái)確定。例如，使用來(lái)自圖22和/或圖25的數(shù)據(jù)以及圖24中的信息計(jì)算GCI Plus評(píng)分，例如圖19中。[0238]本發(fā)明包括使用在此描述的GCI評(píng)分，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易認(rèn)識(shí)到GCIPlus評(píng)分或其變型取代在此描述的GCI評(píng)分的用途。
[0239]在一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)于各感興趣的疾病或者狀態(tài)生成GCI評(píng)分?？梢约羞@些GCI評(píng)分以形成個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)分布圖(risk profile).可以對(duì)該GCI評(píng)分進(jìn)行數(shù)字存儲(chǔ)以便它們可以在任何時(shí)間點(diǎn)方便地進(jìn)行訪問(wèn)以生成風(fēng)險(xiǎn)分布圖。風(fēng)險(xiǎn)分布圖可以按照大的疾病分類進(jìn)行分解，例如，癌癥、心臟病、代謝紊亂、精神紊亂、骨病或者老年病(age on-setdisorder)。大的疾病分類可以進(jìn)一步被分解成子類。例如，對(duì)于如癌癥的大的分類，可以例如按類型(肉瘤、癌瘤或者白血病等)或者按組織特異性(神經(jīng)、乳腺、卵巢、睪丸、前列腺、骨、淋巴結(jié)、胰腺、食道、胃、肝、腦、肺、腎等)列出癌癥的子類。
[0240]在另一實(shí)施方式中，生成個(gè)體的GCI評(píng)分，其提供容易理解的關(guān)于個(gè)體獲得至少一種疾病或狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)或?qū)τ谥辽僖环N疾病或狀態(tài)的易感性的信息。在一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)于不同的疾病或狀態(tài)生成多項(xiàng)GCI評(píng)分。在另一實(shí)施方式中，可以通過(guò)在線入口訪問(wèn)至少一項(xiàng)GCI評(píng)分。或者，可以以紙件形式提供至少一項(xiàng)GCI評(píng)分，后續(xù)的更新也以紙件形式提供。在一個(gè)實(shí)施方式中，向注冊(cè)用戶提供對(duì)于至少一項(xiàng)GCI評(píng)分的訪問(wèn)，該注冊(cè)用戶是預(yù)訂服務(wù)的個(gè)體。在一個(gè)替代的實(shí)施方式中，向非注冊(cè)用戶提供訪問(wèn)權(quán)限，其中他們可以具有訪問(wèn)他們的GCI評(píng)分中的至少一項(xiàng)的受限的訪問(wèn)權(quán)限，或者他們可以允許生成他們的GCI評(píng)分中的至少一項(xiàng)的初始報(bào)告，但是僅通過(guò)付費(fèi)訂制才生成更新的報(bào)告。在另一實(shí)施方式中，保健管理者和提供者，例如護(hù)理人員、醫(yī)生和遺傳顧問(wèn)，也可以具有訪問(wèn)個(gè)體GCI評(píng)分中的至少一項(xiàng)的權(quán)限。
[0241]這里也可以有基本注冊(cè)模式?；咀?cè)可以提供表型譜，其中注冊(cè)用戶可以選擇將所有現(xiàn)有規(guī)則應(yīng)用于他們的基因組圖譜，或者將現(xiàn)有規(guī)則的子集應(yīng)用于他們的基因組圖譜。例如，他們可以選擇僅應(yīng)用可處置(actionable)的疾病表型的規(guī)則?；咀?cè)可以在注冊(cè)等級(jí)內(nèi)具有不同水平。例如，不同的水平可以取決于注冊(cè)用戶想要與他們的基因組圖譜關(guān)聯(lián)的表型數(shù)目，或者取決于可以訪問(wèn)他們的表型譜的人員的數(shù)目?；咀?cè)的另一水平可以將特定于個(gè)體的因素，例如早已知道的表型(如年齡、性別或者病史)并入他們的表型譜。基本注冊(cè)的再另一個(gè)水平可以允許個(gè)體生成對(duì)于疾病或狀態(tài)的至少一項(xiàng)GCI評(píng)分。如果由于用于生成至少一項(xiàng)GCI評(píng)分的分析中的變化而導(dǎo)致至少一項(xiàng)GCI評(píng)分的任何變化，這一水平的變型形式可以進(jìn)一步允許個(gè)體指定生成對(duì)于疾病或者狀態(tài)的至少一項(xiàng)GCI評(píng)分的自動(dòng)更新。在一些實(shí)施方式中，可以通過(guò)電子郵件、語(yǔ)音信息、文本信息、郵遞或傳真向個(gè)體通告自動(dòng)更新。
[0242]注冊(cè)用戶也可以生成具有他們的表型譜以及關(guān)于表型的信息(例如關(guān)于表型的遺傳和醫(yī)療信息)的報(bào)告。例如，報(bào)告中可以包括群體中表型的流行度、用于相關(guān)性的遺傳性變型、引起表型的分子機(jī)制、對(duì)于表型的治療方法、對(duì)于表型的治療選擇和預(yù)防性行動(dòng)。在其它實(shí)施方式中，報(bào)告還可以包括例如個(gè)體的基因型與其他個(gè)體(如名人或者其他知名人士)的基因型之間的相似性的信息。關(guān)于相似性的信息可以是，但不限于同源性百分比、相同變異的數(shù)目和可能相似的表型。這些報(bào)告可以進(jìn)一步包括至少一項(xiàng)GCI評(píng)分。
[0243]如果在線訪問(wèn)報(bào)告，則報(bào)告也可以提供連接到具有關(guān)于表型的進(jìn)一步信息的其他位置的鏈接、連接到具有相同表型或者一個(gè)或多個(gè)相似表型的人的在線支持小組和留言板的鏈接、聯(lián)系在線遺傳顧問(wèn)或醫(yī)生的鏈接或者連接到安排遺傳顧問(wèn)或醫(yī)師的電話或現(xiàn)場(chǎng)預(yù)約的鏈接。如果報(bào)告是紙件形式，則信息可以是上述鏈接的站點(diǎn)位置或者遺傳顧問(wèn)或醫(yī)生的電話號(hào)碼和地址。注冊(cè)用戶也可以選擇哪些表型包括在他們的表型譜中和哪些信息包括在他們的報(bào)告中。表型譜和報(bào)告也可以被個(gè)體的保健管理者或提供者取得，例如護(hù)理人員、醫(yī)生、精神病醫(yī)生、心理學(xué)家、治療專家或者遺傳顧問(wèn)。注冊(cè)用戶也能夠選擇是否表型譜和報(bào)告或者其部分內(nèi)容由個(gè)人的保健管理者或提供者得到。
[0244]本發(fā)明也可以包括注冊(cè)的高級(jí)水平(premium level)。注冊(cè)的高級(jí)水平在生成初始表型譜和報(bào)告之后數(shù)字化地保持其基因組圖譜，并且注冊(cè)用戶能夠利用由最近的研究得到的更新的相關(guān)性生成表型譜和報(bào)告。在另一實(shí)施方式中，注冊(cè)用戶能夠利用由最近的研究得到的更新的相關(guān)性生成風(fēng)險(xiǎn)分布圖和報(bào)告。由于研究揭示出基因型與表型、疾病或者狀態(tài)之間的新的相關(guān)性，基于這些新的相關(guān)性將產(chǎn)生新的規(guī)則，并且新的規(guī)則能夠應(yīng)用于已經(jīng)存儲(chǔ)和保持的基因組圖譜。新的規(guī)則可以關(guān)聯(lián)先前未與任何表型關(guān)聯(lián)的基因型、使基因型與新的表型相關(guān)聯(lián)、修正現(xiàn)有的相關(guān)性或者基于新發(fā)現(xiàn)的基因型與疾病或狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)提供調(diào)整GCI評(píng)分的基礎(chǔ)?？梢酝ㄟ^(guò)電子郵件或者其它電子方式告知注冊(cè)用戶新的相關(guān)性，并且如果是感興趣的表型，他們可以選擇用新的相關(guān)性更新他們的表型譜。注冊(cè)用戶可以選擇為每次更新付費(fèi)、為在指定時(shí)間期限(例如，3個(gè)月、6個(gè)月或者I年)內(nèi)的多次更新或無(wú)限次更新付費(fèi)的注冊(cè)方式。另一注冊(cè)水平可以是，無(wú)論何時(shí)基于新的相關(guān)性產(chǎn)生了新的規(guī)則，注冊(cè)用戶使他們的表型譜或者風(fēng)險(xiǎn)分布圖自動(dòng)地更新，而不是個(gè)體選擇何時(shí)更新他們的表型譜或風(fēng)險(xiǎn)分布圖。
[0245]在注冊(cè)的另一方面，注冊(cè)用戶可以向非注冊(cè)用戶介紹以下服務(wù):生成表型與基因型之間的相關(guān)性規(guī)則，確定個(gè)體的基因組圖譜，將規(guī)則應(yīng)用于基因組圖譜，并且生成個(gè)體的表型譜。注冊(cè)用戶通過(guò)介紹可以使注冊(cè)用戶提到優(yōu)惠的服務(wù)訂制價(jià)格或者使其現(xiàn)有的注冊(cè)升級(jí)。被介紹的個(gè)體可以在有限時(shí)間內(nèi)免費(fèi)訪問(wèn)或者享受折扣注冊(cè)費(fèi)用。
[0246]可以對(duì)于人類和非人類個(gè)體生成表型譜和報(bào)告以及風(fēng)險(xiǎn)分布圖和報(bào)告。例如，個(gè)體可以包括其它哺乳動(dòng)物，例如牛、馬、羊、犬或者貓。如在此所使用的，注冊(cè)用戶是通過(guò)購(gòu)買或支付一項(xiàng)或多項(xiàng)服務(wù)而訂制服務(wù)的人類個(gè)體。服務(wù)可以包括，但不限于以下一種或者多種:確定他們自己或另一個(gè)體(例如注冊(cè)用戶的孩子或?qū)櫸?的基因組圖譜；獲得表型譜；更新表型譜和獲得基于他`們的基因組圖譜和表型譜的報(bào)告。
[0247]在本發(fā)明的另一方面中，可以從個(gè)體聚集得出“區(qū)域部署(field-cbployed)”機(jī)制以生成個(gè)體的表型譜。在優(yōu)選實(shí)施方式中，個(gè)體可以具有基于遺傳信息生成的初始表型譜。例如，生成包括對(duì)于不同表型的危險(xiǎn)因子以及建議的治療或預(yù)防措施的初始表型譜。例如，表型譜可以包括對(duì)于關(guān)于某一狀態(tài)的可利用的藥物治療的信息和/或?qū)τ陲嬍匙兓蝈憻挿桨傅慕ㄗh。個(gè)體可以選擇去看醫(yī)生或遺傳顧問(wèn)或者通過(guò)網(wǎng)絡(luò)入口或電話接觸醫(yī)生或遺傳顧問(wèn)以討論他們的表型譜。個(gè)體可以決定采取某種行動(dòng)路線，例如，采用特定的藥物治療、改變他們的飲食等。
[0248]而后，個(gè)體可以隨后提交生物樣品以評(píng)估其身體狀態(tài)的變化和危險(xiǎn)因子的可能變化。個(gè)體可以通過(guò)直接將生物樣品提交給生成基因組圖譜和表型譜的機(jī)構(gòu)(或者相關(guān)機(jī)構(gòu)，例如由生成遺傳分布圖和表型譜的實(shí)體定約的機(jī)構(gòu))確定該變化?；蛘撸瑐€(gè)體可以利用“區(qū)域部署”機(jī)制，其中個(gè)體可以將他們的唾液、血液或者其它生物樣品提交到其家庭處的檢測(cè)裝置中，由第三方進(jìn)行分析，且數(shù)據(jù)經(jīng)傳輸以包括在另一表型譜中。例如，個(gè)體可以接收基于其遺傳數(shù)據(jù)的初始表型報(bào)告從而向具有增大的心肌梗死(MI)終生風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體報(bào)告。該報(bào)告也可以具有預(yù)防措施的建議以降低MI的風(fēng)險(xiǎn)，例如降膽固醇藥物和飲食改變。個(gè)體可以選擇接觸遺傳顧問(wèn)或醫(yī)生以討論該報(bào)告和預(yù)防措施并且決定改變他們的飲食。在采用新的飲食一段時(shí)間之后，個(gè)體可以去看他們的個(gè)人醫(yī)生以測(cè)量其膽固醇水平?？梢詫⑿碌男畔?膽固醇水平)傳送(例如，通過(guò)Internet)給具有基因組信息的實(shí)體，并且新的信息用于生成個(gè)體的新的表型譜，以及心肌梗死和/或其它狀態(tài)的新的危險(xiǎn)因子。
[0249]個(gè)體也可以使用“區(qū)域部署”機(jī)制或者直接機(jī)制以確定其對(duì)于具體藥物治療的個(gè)體反應(yīng)。例如，個(gè)體可以測(cè)量其對(duì)于藥物的反應(yīng)，并且該信息可以用于確定更有效的治療?？蓽y(cè)定的信息包括，但不限于代謝產(chǎn)物水平、葡萄糖水平、離子水平(例如，鈣、鈉、鉀、鐵)、維生素、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、體重指數(shù)(BMI)、蛋白質(zhì)水平、轉(zhuǎn)錄物水平、心率等，這些信息能夠通過(guò)容易利用的方法確定并且能夠包括在算法中以與初始基因組圖譜結(jié)合來(lái)確定修正的整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)分。
[0250]術(shù)語(yǔ)“生物樣品”是指任何能夠從個(gè)體分離的生物樣品，其包括可以從中分離遺傳物質(zhì)的樣品。正如在這里所使用的，“遺傳樣品”是指從個(gè)體得到的或源自個(gè)體的DNA和/或 RNA。
[0251]正如這里所使用的，術(shù)語(yǔ)“基因組”用來(lái)表示在人體細(xì)胞的細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的整套染色體DNA。術(shù)語(yǔ)“基因組DNA”是指自然存在于人體細(xì)胞的細(xì)胞核中的一個(gè)或多個(gè)染色體DNA分子，或者染色體DNA分子的一部分。
[0252]術(shù)語(yǔ)“基因組圖譜”是指關(guān)于個(gè)體基因的一組信息，例如特定SNP或突變是否存在?；蚪M圖譜包括個(gè)體的基因型?；蚪M圖譜也可以是個(gè)體的基本完整基因組序列。在一些實(shí)施方式中，基因組圖譜可以是個(gè)體完整基因組序列的至少60%、80%或95%的?；蚪M圖譜可以是大約100%的個(gè)體完整基因組序列。在說(shuō)到基因組圖譜時(shí)，“其一部分”是指全基因組的基因組圖譜的子集的基因組圖譜。
[0253]術(shù)語(yǔ)“基因型”是指?jìng)€(gè)體DNA的特定遺傳組成?；蛐涂梢园▊€(gè)體的遺傳性變型和遺傳標(biāo)記。遺傳標(biāo)記和遺傳性變型可以包括核苷酸重復(fù)、核苷酸插入、核苷酸缺失、染色體易位、染色體重復(fù)或者拷貝數(shù)變異?？截悢?shù)變異可以包括微衛(wèi)星重復(fù)、核苷酸重復(fù)、著絲粒重復(fù)或者端粒重復(fù)?；蛐鸵部梢允荢NP、單體型或者雙體型(diplotype)。單體型可以指基因座或者等位基因。單體型也可以稱為統(tǒng)計(jì)學(xué)上關(guān)聯(lián)的單個(gè)染色單體上的一組單核苷酸多態(tài)性(SNP)。雙體型為一組單體型。
[0254]術(shù)語(yǔ)單核苷酸多態(tài)性或者“SNP”是指在染色體上相對(duì)于存在于人類種群中一基因座上的含氮膽堿的同一性表現(xiàn)出變異(例如至少1個(gè)百分點(diǎn)(1%))的特定基因座。例如，在一個(gè)個(gè)體在給定基因的特定核苷酸位置上可能具有腺苷(A)的情況下，另一個(gè)體可能在這一位置上有胞嘧啶(C)、鳥(niǎo)嘌呤(G)或者胸腺嘧啶(T)，從而在這個(gè)特定位置上存在SNP。
[0255]正如在這里所使用的，術(shù)語(yǔ)“SNP基因組分布圖”是指整個(gè)個(gè)體全基因組DNA序列的SNP位置上給定的個(gè)體DNA的堿基含量?！癝NP分布圖”是指完整的基因組分布圖，或者是指其一部分，例如可能與特定基因或者特定的一組基因有關(guān)的更局部的SNP分布圖。
[0256]術(shù)語(yǔ)“表型”用于描述個(gè)體的定量性狀或者特征。表型包括，但不限于醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)狀態(tài)。醫(yī)學(xué)狀態(tài)包括疾病和紊亂。表型也可以包括身體性狀，例如發(fā)色、如肺容量的生理性狀、如記憶保持的精神性狀、如憤怒控制能力的情緒性狀、如種族背景的種族特征、如個(gè)體出身位置的家系特征以及如年齡期待或不同表型的發(fā)病年齡的年齡特征。表型也可以是單基因的，其中據(jù)認(rèn)為一個(gè)基因可能與表型相關(guān)聯(lián)；或者是多基因的，其中一個(gè)以上的基因與表型相關(guān)聯(lián)。
[0257] “規(guī)則”用于定義基因型與表型之間的相關(guān)性。規(guī)則可以通過(guò)數(shù)值定義相關(guān)性，例如通過(guò)百分率、危險(xiǎn)因子或者置信度評(píng)分。規(guī)則可以包括多個(gè)基因型與表型的相關(guān)性。“規(guī)則集”包括一個(gè)以上的規(guī)則?！靶乱?guī)則”可以是表明其規(guī)則目前尚不存在的基因型與表型之間的相關(guān)性的規(guī)則。新規(guī)則可以將未關(guān)聯(lián)的基因型與表型相關(guān)聯(lián)。新規(guī)則也可以將已經(jīng)與表型相關(guān)聯(lián)的基因型與先前不關(guān)聯(lián)的表型相關(guān)聯(lián)?！靶乱?guī)則”也可以是由其它因素(包括另一規(guī)則)修正的現(xiàn)有規(guī)則。現(xiàn)有規(guī)則可以由于個(gè)體的已知特征，例如種族、家系、地理、性另O、年齡、家族史或其它先前確定的表型，而進(jìn)行修正。
[0258]如在此所使用的，“基因型相關(guān)性”指?jìng)€(gè)體基因型(例如某一突變或多個(gè)突變的存在)之間的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性，以及傾向于發(fā)生一種表型(例如特定疾病、狀態(tài)、身體狀態(tài)和/或精神狀態(tài))的可能性。在特定基因型存在下觀察到特定表型的頻率決定了基因型相關(guān)性的程度或者出現(xiàn)特定的表型的可能性。例如，正如在此所詳述的，導(dǎo)致載脂蛋白E4同種型的SNP與誘發(fā)早發(fā)型阿爾茨海默氏病相關(guān)?；蛐拖嚓P(guān)性也可以指其中不傾向于產(chǎn)生表型的相關(guān)性或者負(fù)相關(guān)性。基因型相關(guān)性也可以表示個(gè)體具有表型或者傾向于發(fā)生表型的評(píng)估?？梢杂蓴?shù)值表示基因型相關(guān)性，例如百分?jǐn)?shù)、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因子、效應(yīng)評(píng)價(jià)或者置信度評(píng)分。
[0259]術(shù)語(yǔ)“表型譜”是指與個(gè)體的一個(gè)基因型或者多個(gè)基因型相關(guān)的多個(gè)表型的集合。表型譜可以包括通過(guò)將一條或多條規(guī)則應(yīng)用于基因組圖譜所產(chǎn)生的信息或者有關(guān)應(yīng)用于基因組圖譜的基因型相關(guān)性的信息?？梢酝ㄟ^(guò)應(yīng)用多個(gè)基因型與表型關(guān)聯(lián)的規(guī)則生成表型譜。概率或評(píng)估可以表示為數(shù)值，例如百分?jǐn)?shù)、數(shù)字的危險(xiǎn)因子或者數(shù)字的置信區(qū)間。概率也可以表示為高、中或低。表型譜也可以表明表型是否存在或者產(chǎn)生表型的風(fēng)險(xiǎn)。例如，表型譜可以表明藍(lán)眼睛的存在或者發(fā)生糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)。表型譜也可以表明預(yù)測(cè)的預(yù)后、治療效果或者對(duì)醫(yī)學(xué)狀態(tài)的治療的反應(yīng)。
[0260]術(shù)語(yǔ)風(fēng)險(xiǎn)分布圖是指對(duì)于一種以上的疾病或狀態(tài)的GCI評(píng)分的集合。GCI評(píng)分基于對(duì)個(gè)體基因型與一種或多種疾病或狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)的分析。風(fēng)險(xiǎn)分布圖可以顯示按疾病分類分組的GCI評(píng)分。進(jìn)一步，風(fēng)險(xiǎn)分布圖可以顯示如何隨個(gè)體年齡或者多種危險(xiǎn)因子的調(diào)整而預(yù)測(cè)GCI評(píng)分的變化的信息。例如，對(duì)于特定疾病的GCI評(píng)分可以考慮飲食變化或者采取的預(yù)防措施(停止吸煙、服藥、雙側(cè)根治性乳房切除術(shù)、子宮切除術(shù))的效應(yīng)。GCI評(píng)分可以顯示為數(shù)值計(jì)量、圖形顯示、聽(tīng)覺(jué)反饋或者任何前述方式的組合。
[0261]正如在此所使用的，術(shù)語(yǔ)“在線入口 ”是指?jìng)€(gè)體通過(guò)計(jì)算機(jī)和互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)站、電話或者允許對(duì)信息進(jìn)行類似訪問(wèn)的其它方式方便地訪問(wèn)的信息源。在線入口可以是加密網(wǎng)站。該網(wǎng)站可以提供與其它加密和非加密網(wǎng)站的鏈接，例如連接具有個(gè)體的表型譜的加密網(wǎng)站的鏈接或者連接非加密網(wǎng)站(如共有特定表型的個(gè)體的留言板)的鏈接。
[0262]除非另外指明，本發(fā)明的實(shí)施可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)的分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)和免疫學(xué)的常規(guī)技術(shù)和使用說(shuō)明。這些常規(guī)技術(shù)包括核酸分離、聚合物陣列合成(polymer array synthesis)、雜交、連接(ligation)和使用標(biāo)記物的雜交檢測(cè)。本發(fā)明舉例說(shuō)明了適當(dāng)技術(shù)的具體例證并給出了參考文獻(xiàn)。但是，也可以使用其它等效的常規(guī)方法。其它常規(guī)技術(shù)和使用說(shuō)明可以在以下標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)和文獻(xiàn)中找到:例如，基因組分析:實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)系列(卷1-1v) (Genome Analysis:A Laboratory ManualSeries (Vols.1-1V))、PCR 引物:實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(PCR Primer:A Laboratory Manual)、分子克隆法:實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)(全部源自冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press))、Stryer, L.(1995)生物化學(xué)(第四版)Freeman,紐約、Gait, “低聚核苷酸合成:實(shí)踐方法(Oligonucleotide Synthesis:APractical Approach) ” 1984, IRL 出版社，倫敦，Nelson 和 Cox (2000)、Lehninger,生物化學(xué)原理，第三版，W.H.Freeman Pub.,紐約，N.Y.;以及Berg等(2002)生物化學(xué)，第五版，W.H.Freeman Pub.，紐約，N.Y.，上述所有文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此并入作為參考。
[0263]本發(fā)明的方法包括分析個(gè)體基因組圖譜以向個(gè)體提供關(guān)于表型的分子信息。正如在此所詳述的，個(gè)體提供生成個(gè)人基因組圖譜的遺傳樣品。通過(guò)使基因組圖譜與已確立和驗(yàn)證的人類基因型相關(guān)性的數(shù)據(jù)庫(kù)相比較，查詢個(gè)體基因組圖譜有關(guān)基因型相關(guān)性的數(shù)據(jù)。已確立和驗(yàn)證的基因型相關(guān)性的數(shù)據(jù)庫(kù)可以來(lái)自同行評(píng)議(peer-reviewed)的文獻(xiàn)，并且由本領(lǐng)域中一個(gè)或多個(gè)專家(例如遺傳學(xué)家、流行病學(xué)家或者統(tǒng)計(jì)學(xué)家)的委員會(huì)進(jìn)一步評(píng)判，并進(jìn)行驗(yàn)證。在優(yōu)選實(shí)施方式中，規(guī)則基于經(jīng)驗(yàn)證的基因型相關(guān)性制定，并應(yīng)用于個(gè)體的基因組圖譜以生成表型譜。個(gè)體基因組圖譜的分析結(jié)果(表型譜)與解釋和支持性信息一起提供給個(gè)體或個(gè)人的保健管理者，從而給予對(duì)個(gè)體保健進(jìn)行個(gè)性化選擇的能力。
[0264]本發(fā)明的方法在圖1中詳細(xì)描述，其中首先生成個(gè)體的基因組圖譜。個(gè)體基因組圖譜將包括有關(guān)基于遺傳變異和遺傳標(biāo)記的個(gè)體基因的信息。遺傳變異是基因型，其組成基因組圖譜。這些遺傳變異或者遺傳標(biāo)記包括，但不限于單核苷酸多態(tài)性、單和/或多核苷酸重復(fù)、單和/或多核苷酸缺失、微衛(wèi)星重復(fù)(通常具有5~1，000重復(fù)單元的小量核苷酸重復(fù))、二核苷酸重復(fù)、三核苷酸重復(fù)、序列重排(包括易位和重復(fù))、拷貝數(shù)變異(在特定基因座上的缺失和增加)等。其它遺傳變異包括染色體重復(fù)和易位以及著絲粒重復(fù)和端粒重復(fù)。
[0265]基因型也可以包括單體型和雙體型。在一些實(shí)施方式中，基因組圖譜可以具有至少100，000、300，000、500，000或者1，000，000個(gè)基因型。在一些實(shí)施方式中，基因組圖譜可以是基本上個(gè)體的完整基因組序列。在其它實(shí)施方式中，基因組圖譜為至少60%、80%或者95%的個(gè)體完整基因組序列?；蚪M圖譜可以為大約100%的個(gè)體完整基因組序列。包含靶物質(zhì)的遺傳樣品包括，但不限于未擴(kuò)增的基因組DNA或RNA樣品或者擴(kuò)增的DNA (或cDNA)。靶物質(zhì)可以為包含特別感興趣的遺傳標(biāo)記的基因組DNA的特定區(qū)域。
[0266]在圖1的步驟102中，個(gè)體的遺傳樣品從個(gè)體的生物樣品中分離。這些生物樣品包括，但不限于血液、頭發(fā)、皮膚、唾液、精液、尿、糞便物質(zhì)、汗液、口腔(buccal)和各種身體組織。在一些實(shí)施方式中，組織樣品可以從個(gè)體直接采集，例如口腔樣品可以通過(guò)個(gè)體用拭子拭抹其頰部?jī)?nèi)側(cè)而獲得。例如唾液、精液、尿、糞便物質(zhì)或者汗液的其它樣品也可以由個(gè)體本人提供。其它生物樣品可以由保健專業(yè)人員(例如抽血者、護(hù)士或者醫(yī)生)提取。例如，血液樣品可以由護(hù)士從個(gè)體抽取。組織活檢可以由保健專業(yè)人員進(jìn)行，并且保健專業(yè)人員也可以利用試劑盒以有效地獲得樣品?？梢砸迫⌒〉闹嫫つw樣品或者使用針移取小的組織或流體樣品。
[0267]在一些實(shí)施方式中，向個(gè)體提供具有用于個(gè)體生物樣品的樣品采集容器的試劑盒。試劑盒也可以提供個(gè)體直接采集其自身樣品的說(shuō)明書，例如需提供多少頭發(fā)、尿、汗液或者唾液。試劑盒也可以包括個(gè)體要求由保健專業(yè)人員提取組織樣品的說(shuō)明書。試劑盒可以包括可由第三方采集樣品的場(chǎng)所，例如可以將試劑盒提供給隨后從個(gè)體采集樣品的保健機(jī)構(gòu)。試劑盒還可以提供用于將樣品遞送至樣品處理機(jī)構(gòu)的返回包裝，在該機(jī)構(gòu)中遺傳物質(zhì)從生物樣品中分離(步驟104)。
[0268]可以按照幾種已知生物化學(xué)和分子生物學(xué)方法中的任何一種方法從生物樣品中分離DNA或RNA的遺傳樣品，參見(jiàn)例如Sambrook等人,分子克隆:實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(MolecularCloning:A Laboratory Manual)(冷泉港實(shí)驗(yàn)室，紐約)(1989)。也有幾種用于從生物樣品中分離DNA或RNA的可商購(gòu)的試劑盒和試劑,例如可從DNA Genotek、Gentra Systems、QiageruAmbion和其它供應(yīng)商獲得的試劑盒和試劑。口腔樣品試劑盒是很容易商購(gòu)得到的，例如得自 Epicentre Biotechnologies 的 MasterAmp? Buccal Swab DNA提取試劑盒，同樣還有從血液樣品中提取DNA的試劑盒,例如得自Sigma Aldrich的Extract-N-Amp?。源自其它組織的DNA可以通過(guò)用蛋白酶消化組織和進(jìn)行熱處理、離心樣品和使用苯酚-氯仿抽提不需要的物質(zhì)、將DNA留在水相中而獲得。然后可以用乙醇沉淀法進(jìn)一步分離DNA。
[0269]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，從唾液中分離基因組DNA。例如，使用可從DNA Genotek獲得的DNA自采集試劑盒技術(shù)，個(gè)體采集唾液試樣用于臨床處理。樣品可以在室溫下方便地儲(chǔ)存和運(yùn)送。在將樣品遞送到進(jìn)行處理的適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室之后，通過(guò)對(duì)樣品進(jìn)行熱變性和蛋白酶消化(通常利用由采集試劑盒供應(yīng)商提供的試劑在50°C下進(jìn)行至少I小時(shí))來(lái)分離DNA。接著離心樣品，并對(duì)上層清液進(jìn)行乙醇沉淀。將DNA沉淀懸浮在適于后續(xù)分析的緩沖液中。
[0270]在另一實(shí)施方式中，可以使用RNA作為遺傳樣品。特別地，可以從mRNA鑒定表達(dá)的遺傳變異。術(shù)語(yǔ)“信使RNA”或“mRNA”包括，但不限于前mRNA轉(zhuǎn)錄物、轉(zhuǎn)錄物加工中間體、準(zhǔn)備用于一個(gè)基因或多個(gè)基因的翻譯和轉(zhuǎn)錄的成熟mRNA或者源自mRNA轉(zhuǎn)錄物的核酸。轉(zhuǎn)錄物加工可以包括剪接、編輯和降解。如在此所使用的，源自mRNA轉(zhuǎn)錄物的核酸是指mRNA轉(zhuǎn)錄物或其子序列最終充當(dāng)其合成模板的核酸。因此，由mRNA反轉(zhuǎn)錄的cDNA、從cDNA擴(kuò)增的DNA、從擴(kuò)增的DNA轉(zhuǎn)錄的RNA等都是源自mRNA轉(zhuǎn)錄物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的方法從幾種身體組織中的任意一種分離RNA，例如使用從PreAnalytiX獲得的PAXgene?血液RNA系統(tǒng)從未分級(jí)的(unfractionated)全血中分離RNA。典型地,mRNA將用于反轉(zhuǎn)錄cDNA, cDNA隨后被使用或進(jìn)行擴(kuò)增以用于基因變異分析。
[0271]在基因組圖譜分析之前，通常由DNA或RNA反轉(zhuǎn)錄的cDNA擴(kuò)增遺傳樣品?？梢酝ㄟ^(guò)多種方法擴(kuò)增DNA，這些方法中的許多使用了 PCR。參見(jiàn)例如，PCR技術(shù):DNA擴(kuò)增機(jī)理和應(yīng)用(PCR Technology:Principles and Applications for DNA Amplification) (Ed.H.A.Erlich,Freeman Press,NY,N.Y.，1992) ;PCR 方案:方法和應(yīng)用指南(PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications) (Eds.1nnis 等人，Academic Press, San Diego,Calif., 1990) ;Mattila 等人，Nucleic Acids Res.19,4967 (1991) ;Eckert 等人，PCR 方法和應(yīng)用(PCR Methods and Applications) 1,17 (1991) ;PCR(Eds.McPherson 等人,IRLPress, Oxford);和美國(guó)專利第 4，683，202,4, 683，195,4, 800，159,4, 965，188 和 5，333，675號(hào)，上述各文獻(xiàn)在此以其全部?jī)?nèi)容并入作為參考。
[0272]其它適合的擴(kuò)增 方法包括連接酶鏈反應(yīng)(LCR)(例如，Wu和Wallace，基因組學(xué)，4，560 (1989)，Landegren 等人，科學(xué)，241,1077 (1988)以及 Barringer 等人，基因，89:117(1990))、轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增(Kwoh 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA86:1173-1177(1989)和 W088 / 10315)、自主序列復(fù)制(Guatelli 等人，Proc.Nat.Acad.Sc1.USA, 87:1874-1878 (1990)和W090 / 06995)、靶多核苷酸序列的選擇性擴(kuò)增(美國(guó)專利第6，410，276號(hào))、共有序列引物聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(CP-PCR)(美國(guó)專利第4，437，975號(hào))、隨機(jī)引物聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(AP-PCR)(美國(guó)專利第5，413，909,5, 861，245號(hào))、基于核酸的序列擴(kuò)增(nucleic acid based sequence amplification) (NABSA)、滾環(huán)擴(kuò)增(RCA)、多重置換擴(kuò)增(multiple displacement amplification) (MDA)(美國(guó)專利第 6, 124, 120 和 6, 323, 009號(hào))和環(huán)至環(huán)擴(kuò)增(circle-to-circle amplification) (C2CA) (Dahl 等人，Proc.Natl.Acad.ScilOl:4548-4553 (2004))。(參見(jiàn)美國(guó)專利第 5，409，818,5, 554，517 和 6，063，603號(hào)，上述各文獻(xiàn)在此并入作為參考)。在美國(guó)專利第5，242，794,5, 494，810,5, 409, 818、4，988，617、6，063，603和5，554，517號(hào)以及美國(guó)專利申請(qǐng)第09 / 854，317號(hào)中描述了可以使用的其它擴(kuò)增方法，上述各文獻(xiàn)在此并入作為參考。
[0273]使用幾種方法中的任意一種完成步驟106的基因組圖譜的生成。本領(lǐng)域已知用以鑒定遺傳變異的幾種方法，并且這些方法包括，但不限于通過(guò)幾種方法中的任意一種進(jìn)行的DNA測(cè)序、基于PCR的方法、片斷長(zhǎng)度多態(tài)性分析(限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)、裂解片段長(zhǎng)度多態(tài)性(CFLP))、使用等位基因特異性寡核苷酸作為模板的雜交方法(例如，TaqMan PCR方法、侵入物方法(invader method)、DNA芯片法)、使用引物延伸反應(yīng)的方法、質(zhì)譜分析法(MALD1-T0F / MS法)等。
[0274]在一個(gè)實(shí)施方式中，高密度DNA陣列用于SNP鑒定和分布圖生成。這些陣列可從 Affymetrix 和 Illumina 購(gòu)得(參見(jiàn) Affymetrix GeneChip? 500K Assay Manual,Affymetrix, Santa Clara, CA(并入作為參考)；Sentrix? humanHap650Y 基因分型微珠芯片(genotyping beadchip)，Illumina, San Diego, CA)。
[0275]例如，可以使用Affymetrix Genome Wide Human SNP Array6.0 通過(guò)對(duì)超過(guò)900，000的SNP進(jìn)行基因分型以生成SNP分布圖?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)使用Affymetrix GeneChipHuman Mapping500K Array Set確定經(jīng)過(guò)完全基因組采樣分析的超過(guò)500，000個(gè)SNP。在這些分析方法中，人類基因組的子集使用限制性內(nèi)切酶消化的、接頭連接的人基因組DNA通過(guò)單引物擴(kuò)增反應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)增。如圖2中所示，然后可以確定連接的DNA的濃度。而后擴(kuò)增的DNA斷裂，并且在繼續(xù)步驟106前確定樣品的質(zhì)量。如果樣品符合PCR和片段化標(biāo)準(zhǔn)，則對(duì)樣品進(jìn)行變性、標(biāo)記和隨后與涂覆的石英面上特定位置的小DNA探針組成的微陣列進(jìn)行雜交。監(jiān)測(cè)隨擴(kuò)增的DNA序列變化的與各探針雜交的標(biāo)記物的量，從而產(chǎn)生序列信息和最終的SNP基因分型。
[0276]Affymetrix GeneChip 500K Assay的使用按照制造商的指導(dǎo)進(jìn)行。簡(jiǎn)要地說(shuō)，首先用NspI或StyI限制性內(nèi)切核酸酶消化分離的基因組DNA。然后消化的DNA與分別與NspI或StyI限制酶切DNA退火的NspI或StyI接頭寡核苷酸連接。然后連接后的包含接頭的DNA通過(guò)PCR進(jìn)行擴(kuò)增以產(chǎn)生在約200至1100堿基對(duì)之間的擴(kuò)增DNA片段，這由凝膠電泳所證實(shí)。符合擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)的PCR產(chǎn)物進(jìn)行純化和定量以進(jìn)行片段化。PCR產(chǎn)物用DNase I進(jìn)行斷裂以達(dá)到最佳的DNA芯片雜交。斷裂之后，DNA片段應(yīng)小于250堿基對(duì)，并且平均為180堿基對(duì)，這通過(guò)凝膠電泳證實(shí)。然后使用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶以生物素化合物標(biāo)記符合片段化標(biāo)準(zhǔn)的樣品。接著將標(biāo)記的片段變性，而后雜交到GeneChip 250K陣列中。雜交之后，在掃描前按三步的處理過(guò)程對(duì)陣列進(jìn)行染色，所述的三部處理過(guò)程由下列步驟組成:抗生蛋白鏈菌素藻紅蛋白(SAPE)染色，隨后是利用生物素化的抗抗生蛋白鏈菌素抗體(山羊)的抗體擴(kuò)增步驟，和用抗生蛋白鏈菌素藻紅蛋白(SAPE)的最終染色。在標(biāo)記之后，陣列用陣列保持緩沖液覆蓋，然后用例如Affymetrix GeneChip Scanner3000的掃描儀進(jìn)行掃描。
[0277]在Affymetrix GeneChip Human Mapping500K Array Set 掃描后，按照制造商的指導(dǎo)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，如圖3所示。簡(jiǎn)要地說(shuō)，使用GeneChip操作軟件(GCOS)獲得原始數(shù)據(jù)。也可以通過(guò)使用Affymetrix GeneChip Command Console?獲得數(shù)據(jù)。獲得初始數(shù)據(jù)后用GeneChip基因分型分析軟件(GTYPE)進(jìn)行分析。為了本發(fā)明的目的，排除GTYPE調(diào)用率(call rate)小于80%的樣品。然后用BRLMM和/或SNiPer算法分析對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。排除BRLMM調(diào)用率小于95%或者SNiPer調(diào)用率小于98%的樣品。最終，進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，并且排除SNiPer質(zhì)量指數(shù)小于0.45和/或哈迪-溫伯格p-值小于0.00001的樣品。
[0278]作為DNA微陣列分析的替代或者附加，可以通過(guò)DNA測(cè)序檢測(cè)遺傳變異，例如SNP和突變。也可以使用DNA測(cè)序?qū)€(gè)體的主要部分或者全部基因組序列進(jìn)行測(cè)序。通常，常用的DNA測(cè)序是基于聚丙烯酰胺凝膠分級(jí)分離以解析鏈端片段群(Sanger等人， Proc.Natl.Acad.Sc1.USA74 =5463-5467 (1977))。已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)的和繼續(xù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)的替代方法提高了 DNA測(cè)序的速度和簡(jiǎn)便性。例如，高通量和單分子測(cè)序平臺(tái)可從454Life Sciences (fcanford，CT) (Margulies 等人，自然，(2005)437:376-380(2005))、Solexa(Hayward, CA)、Helicos BioSciences 公司(Cambridge, MA)(于 2005 年 6 月 23 日提交的美國(guó)申請(qǐng)第 11 / 167046 號(hào))和 L1-Cor Biosciences (Lincoln，NE)(于 2005 年 4月29日提交的美國(guó)申請(qǐng)第11 / 118031號(hào))商購(gòu)得到，或者正由它們進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
[0279]在步驟106中生成個(gè)體的基因組圖譜之后，在步驟108中數(shù)字化存儲(chǔ)該圖譜，這一圖譜可以以加密方式數(shù)字化存儲(chǔ)。以計(jì)算機(jī)可讀格式對(duì)該基因組圖譜進(jìn)行編碼以存儲(chǔ)為數(shù)據(jù)集的部分，并且可以存儲(chǔ)為數(shù)據(jù)庫(kù)，其中基因組圖譜可以被“儲(chǔ)蓄”，并且能夠以后再次存取。數(shù)據(jù)集包括多個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，其中每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)涉及一個(gè)個(gè)體。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)可以具有多個(gè)數(shù)據(jù)元。一個(gè)數(shù)據(jù)元是用以識(shí)別個(gè)體的基因組圖譜的唯一識(shí)別符。其也可以是條形碼。另一數(shù)據(jù)元是基因型信息，例如個(gè)體基因組的SNP或核苷酸序列。對(duì)應(yīng)于基因型信息的數(shù)據(jù)元也可以包括在數(shù)據(jù)點(diǎn)中。例如，如果基因型信息包括由微陣列分析鑒定的SNP，那么其它數(shù)據(jù)元可以包括微陣列SNP識(shí)別號(hào)、SNPrs號(hào)和多態(tài)性核苷酸(polymorphic nucleotide)。其它數(shù)據(jù)元可以是基因型信息的染色體位置、數(shù)據(jù)的質(zhì)量量度、原始數(shù)據(jù)文件、數(shù)據(jù)圖像和提取強(qiáng)度得分。
[0280]個(gè)體的特異性因素，例如身體數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)、種族、家系、地理、性別、年齡、家族史、已知表型、人口數(shù)據(jù)、暴 露數(shù)據(jù)(exposure data)、生活方式數(shù)據(jù)、行為數(shù)據(jù)和其它已知表型，也可以作為數(shù)據(jù)元包括在內(nèi)。例如，這些因素可以包括，但不限于個(gè)體的:出生地、父母和/或祖父母、親緣家系、居住地位置、祖先的居住地位置、環(huán)境條件、已知健康狀況、已知藥物相互作用、家庭衛(wèi)生條件、生活方式條件、飲食、鍛煉習(xí)慣、婚姻狀態(tài)和身體測(cè)量數(shù)據(jù)(例如，體重、身高、膽固醇水平、心率、血壓、葡萄糖水平和本領(lǐng)域已知的其它測(cè)量數(shù)據(jù))。個(gè)體的親戚或者祖先(例如，父母和祖父母)的上述因素也可以引入作為數(shù)據(jù)元并且用于確定個(gè)體的表型或狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0281]特定因素可以從調(diào)查表或者從個(gè)體的保健管理者處獲得。然后，可以訪問(wèn)來(lái)自“儲(chǔ)蓄”的圖譜的信息并且按所需要進(jìn)行使用。例如，在個(gè)體的基因型相關(guān)性的初始評(píng)估中，將分析個(gè)體的全部信息(通常在整個(gè)基因組上的或者從整個(gè)基因組取得的SNP或其它基因組序列)用于確定基因型相關(guān)性。在后續(xù)的分析中，可以按需要或適當(dāng)?shù)卦L問(wèn)來(lái)自存儲(chǔ)的或儲(chǔ)蓄的基因組圖譜的全部信息或者其一部分。
[0282]基因組圖譜與基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)的比較 [0283]在步驟110中，基因型相關(guān)性從科學(xué)文獻(xiàn)中獲得。遺傳變異的基因型相關(guān)性由已經(jīng)對(duì)是否存在一種或多種感興趣的表型性狀和對(duì)基因型譜進(jìn)行了測(cè)試的個(gè)體的群體所進(jìn)行的分析中確定。然后對(duì)基因型譜中各遺傳變異或多態(tài)性的等位基因進(jìn)行檢測(cè)以確定是否特定的等位基因的存在與感興趣的性狀相關(guān)聯(lián)?？梢酝ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行相關(guān)性分析，并記錄遺傳變異與表型特征之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的相關(guān)性。比如，可能確定，多態(tài)性A的等位基因Al的存在與心臟病相關(guān)。作為進(jìn)一步的例子，可能發(fā)現(xiàn)在多態(tài)性A的等位基因Al和多態(tài)性B的等位基因BI的組合存在與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增大相關(guān)。分析的結(jié)果可以在同行評(píng)議文獻(xiàn)中公布，由其它研究組進(jìn)行確認(rèn)，和/或由專家委員會(huì)(例如，遺傳學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、流行病學(xué)家和醫(yī)生)進(jìn)行分析，并且也可以進(jìn)行驗(yàn)證。
[0284]圖4、5和6中為基因型與表型之間的相關(guān)性的實(shí)例，其中應(yīng)用于基因組圖譜的基因型與表型之間的規(guī)則基于這些相關(guān)性。例如，圖4A和B中，各行對(duì)應(yīng)于表型/基因座/種族，其中圖4C至I包括這些行中各行的相關(guān)性的進(jìn)一步的信息。作為例子，在圖4A中BC的“表型名稱縮寫”如圖4M表型名稱縮寫的索引中所注明的為乳腺癌的縮寫。在BC_4(其為基因座的類名)這一行中，基因LSPl與乳腺癌相關(guān)。如圖4C中所示，對(duì)于這一相關(guān)性確認(rèn)的公開(kāi)的或者功能性的SNP為rs3817198，而公開(kāi)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因?yàn)镃，非風(fēng)險(xiǎn)等位基因?yàn)門。公開(kāi)的SNP和等位基因通過(guò)出版物(例如，圖4E-G中的基本的公開(kāi)文獻(xiàn))確認(rèn)。在圖4E的LSPl的實(shí)例中，基本的公開(kāi)文獻(xiàn)為Easton等人，自然，447:713-720 (2007)。圖22和25進(jìn)一步列出了相關(guān)性?？梢允褂脠D22和25中的相關(guān)性計(jì)算個(gè)體對(duì)于一種狀態(tài)或表型的風(fēng)險(xiǎn)，例如，計(jì)算GCI或GCI Plus評(píng)分。GCI或GCI Plus評(píng)分也可以引入例如狀態(tài)的流行度的信息，如在圖23中。
[0285]或者，可以由存儲(chǔ)的基因組圖譜形成相關(guān)性。例如，具有存儲(chǔ)的基因組圖譜的個(gè)體也可能存儲(chǔ)了已知的表型信息。對(duì)存儲(chǔ)的基因組圖譜和已知的表型的分析可以形成基因型相關(guān)性。作為例子，250個(gè)具有存儲(chǔ)基因組圖譜的個(gè)體也具有先前診斷為患有糖尿病的存儲(chǔ)信息。對(duì)他們的基因組圖譜進(jìn)行分析并與無(wú)糖尿病個(gè)體的對(duì)照組進(jìn)行比較。然后確定先前診斷為患有糖尿病的個(gè)體與對(duì)照組相比具有特定的遺傳性變型的比率較高，因而可以在特定的遺傳性變型與糖尿病之間得出基因型相關(guān)性。
[0286]在步驟112中，基于已證實(shí)的遺傳性變型與特定表型之間的相關(guān)性形成規(guī)則。例如可以基于表1所列的相互關(guān)聯(lián)的基因型和表型生成規(guī)則?；谙嚓P(guān)性的規(guī)則可以引入其它因素，例如，性別(如，圖4)或者種族(圖4和5)以產(chǎn)生如圖4和5中的效應(yīng)評(píng)價(jià)。由規(guī)則產(chǎn)生的其它量度可以評(píng)估如圖6中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加。效應(yīng)評(píng)價(jià)和估計(jì)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加可以來(lái)自公開(kāi)的文獻(xiàn)，或者由公開(kāi)的文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)算。或者，規(guī)則可以基于由存儲(chǔ)的基因組圖譜和先前已知的表型產(chǎn)生的相關(guān)性。在一些實(shí)施方式中，規(guī)則可以基于圖22和25中的相關(guān)性。
[0287]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，遺傳性變型是SNP。雖然SNP發(fā)生在單位點(diǎn)上，但是攜帶在一個(gè)位點(diǎn)上的特定SNP等位基因的個(gè)體通?？深A(yù)測(cè)在其它位點(diǎn)上攜帶特殊的SNP等位基因。SNP與使個(gè)體易發(fā)疾病或狀態(tài)的等位基因的相關(guān)性通過(guò)連鎖不平衡(linkagedisequilibrium)產(chǎn)生,其中在群體中兩個(gè)或多個(gè)基因座上的等位基因發(fā)生非隨機(jī)關(guān)聯(lián)的頻率大于或者小于預(yù)計(jì)通過(guò)重組隨機(jī)形成而得到的頻率。
[0288]其它遺傳標(biāo)記或變型(例如核苷酸重復(fù)或插入)也可以與已經(jīng)顯示為與特定的表型相關(guān)的遺傳標(biāo)記發(fā)生連鎖不平衡。例如，核苷酸插入與表型相關(guān)，并且SNP與核苷酸插入發(fā)生連鎖不平衡?；赟NP與表型之間的相關(guān)性形成規(guī)則。也可以形成基于核苷酸插入與表型之間的相關(guān)性的規(guī)則?？梢詫⑷我灰?guī)則或者兩個(gè)規(guī)則應(yīng)用于基因組圖譜，因?yàn)橐粋€(gè)SNP的存在可以給出某一危險(xiǎn)因子，另一規(guī)則可以給出另一危險(xiǎn)因子，并且當(dāng)它們結(jié)合時(shí)可以增大風(fēng)險(xiǎn)。
[0289]通過(guò)連鎖不平衡，易發(fā)疾病的等位基因與SNP的特定等位基因或者SNP的特定等位基因的組合共分離(cosegregate)。沿染色體的SNP等位基因的特定組合稱為單體型,并且其中它們發(fā)生組合的DNA區(qū)域可以稱為單體型段。雖然單體型段可以由一個(gè)SNP組成，但是典型的單體型段表示在個(gè)體之間表現(xiàn)出低的單體型多樣性且通常具有低重組頻率的2個(gè)或多個(gè)鄰近的SNP的系列?？梢酝ㄟ^(guò)鑒定位于單體型段中的一個(gè)或多個(gè)SNP進(jìn)行單體型的鑒定。這樣，通常SNP分布圖可以用于鑒定單體型段而不是必須鑒定給定的單體型段中的所有SNP。
[0290]在SNP單體型模式與疾病、狀態(tài)或身體狀態(tài)之間的基因型相關(guān)性逐漸變得為人所知。對(duì)于給定的疾病，將已知具有該疾病的一組人的單體型模式與無(wú)該疾病的一組人相比較。通過(guò)分析許多個(gè)體，可以確定在群體中多態(tài)性的頻率，并且隨后這些頻率或基因型可以與特定的表型(例如疾病或者狀態(tài))相關(guān)聯(lián)。已知的SNP-疾病相關(guān)性的實(shí)例包括在與年齡相關(guān)性黃斑變性中補(bǔ)體因子H的多態(tài)性(Klein等人，科學(xué)，308:385-389, (2005))和與肥胖相關(guān)的靠沂INSIG2某閔的奪型(Herbert等人，科學(xué)，312:279-283 (2006))。其它已知SNP相關(guān)性包括例如，包括⑶KN2A和B的9p21區(qū)域中的多態(tài)性(例如與心肌梗死有關(guān)的rsl0757274、rs2383206、rsl3333040、rs2383207 和 rsl0116277 (Helgadottir 等人，科學(xué)，316: 1491-1493 (2007) ；McPherson 等人，科學(xué)，316: 1488-1491 (2007))。
[0291]SNP可以是功能性的或者非功能性的。例如，功能性SNP對(duì)細(xì)胞功能有影響，從而導(dǎo)致表型，然而非功能性SNP在功能上是靜默的，但可以與功能性SNP發(fā)生連鎖不平衡。SNP也可以是同義的或者非同義的。同義的SNP是其中不同形式導(dǎo)致相同多肽序列的SNP，且為非功能性SNP。如果SNP導(dǎo)致不同多肽，那么SNP是非同義的并且可以是功能性的或非功能性的。用于鑒定雙體型(其為2個(gè)或多個(gè)單體型)中的單體型的SNP或者其它遺傳標(biāo)記也可以用于關(guān)聯(lián)與雙體型相關(guān)的表型。關(guān)于個(gè)體的單體型、雙體型和SNP分布圖的信息可以在個(gè)體的基因組圖譜中。
[0292]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，對(duì)于基于與表型關(guān)聯(lián)的另一遺傳標(biāo)記形成連鎖不平衡的遺傳標(biāo)記產(chǎn)生的規(guī)則，該遺傳標(biāo)記可以具有大于0.5的r2或D’得分，該得分通常在本領(lǐng)域中用于確定連鎖不平衡。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，得分大于0.6、0.7、0.8、0.90、0.95或0.99。結(jié)果，在本發(fā)明中，用于將表型與個(gè)體的基因組圖譜關(guān)聯(lián)的遺傳標(biāo)記可以相同或者不同于與表型相關(guān)的功能性的或公開(kāi)的SNP。例如，使用BC_4，測(cè)試SNP和公開(kāi)的SNP是相同的，正如測(cè)試的風(fēng)險(xiǎn)和非風(fēng)險(xiǎn)等位基因與公開(kāi)的風(fēng)險(xiǎn)和非風(fēng)險(xiǎn)等位基因是相同的(圖4A和C)。但是，對(duì)于BC_5，CASP8及其與乳腺癌的相關(guān)性，測(cè)試SNP與其功能性的或公開(kāi)的SNP不同，正如測(cè)試的風(fēng)險(xiǎn)和非風(fēng)險(xiǎn)等位基因?qū)τ诠_(kāi)的風(fēng)險(xiǎn)和非風(fēng)險(xiǎn)等位基因一樣。測(cè)試的和公開(kāi)的等位基因相對(duì)于基因組的正鏈定向，并且從這些列中可以推斷純合型風(fēng)險(xiǎn)或非風(fēng)險(xiǎn)基因型，這可以生成用于例如注冊(cè)用戶的個(gè)體的基因組圖譜的規(guī)則。在一些實(shí)施方式中，也可以不鑒定測(cè)試SNP，而是使用公開(kāi)的SNP信息，可以基于另一分析方法(例如TaqMan)鑒定等位基因差異或SNP。例如，圖25A中的AMD_5，公開(kāi)的SNP為rsl061170，但沒(méi)有鑒定測(cè)試SNP?？梢酝ㄟ^(guò)公開(kāi)的SNP的LD分析鑒定測(cè)試SNP?；蛘?，可以不使用測(cè)試SNP，而是用TaqMan或其它相當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄔu(píng)價(jià)具有該測(cè)試SNP的個(gè)體基因組。
[0293]測(cè)試SNP可以為“直接(DIRECT) ”或“標(biāo)簽(TAG) ” SNP (圖4E-G，圖5)。直接SNP為與公開(kāi)的或功能性SNP相同的測(cè)試SNP，例如對(duì)于BC_4。使用歐洲人和亞洲人的SNP rsl073640，直接SNP也可以用于乳腺癌的FGFR2相關(guān)性，其中次要等位基因?yàn)锳且其它等位基因?yàn)镚 (Easton等人，自然，447:1087-1093 (2007))。也是在歐洲人和亞洲人中的乳腺癌的FGFR2相關(guān)性的另一公開(kāi)的或功能性的SNP為rsl219648 (Hunter等人，Nat.Genet.39:870-874(2007))。標(biāo)簽SNP為測(cè)試SNP與功能性的或公開(kāi)的SNP不同的情況，如BC_5的情況。標(biāo)簽SNP也可以用于其它遺傳性變型，例如，對(duì)于CAMTAl (rs4908449)、9p21 (rsl0757274、rs2383206、rsl3333040、rs2383207、rsl0116277)、COLlAl(rsl800012)、FVL (rs6025)、HLA-DQAl(rs4988889、rs2588331)、eNOS(rsl799983)、MTHFR(rsl801133)和APC(rs28933380)的 SNP。
[0294]SNP的數(shù)據(jù)庫(kù)可以從以下地方公開(kāi)獲得:例如，International HapMapProject(參見(jiàn) www.hapmap.0rg, The International HapMap Consortium, 自然，426.789-796 (2003),和 The International HapMap Consortium,自然，437:1299-1320 (2005))、人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(the Human Gene Mutation Database) (HGMD)公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)(參見(jiàn)冊(cè)w.hgmd.0r`g)和單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)(the Single NucleotidePolymorphism database) (dbSNP)(參見(jiàn) www.ncb1.nlm.nih.gov / SNP / )。這些數(shù)據(jù)庫(kù)提供了 SNP單體型，或者使得能夠確定SNP單體型模式。因此，這些SNP數(shù)據(jù)庫(kù)使得能夠檢測(cè)作為大范圍的疾病和狀態(tài)(例如癌癥、炎性疾病、心血管病、神經(jīng)變性疾病和傳染病)的基礎(chǔ)的遺傳危險(xiǎn)因子。這些疾病或狀態(tài)可以是可處置的，其中當(dāng)前存在其處理和治療方法。處理可以包括預(yù)防處理和改善癥狀和狀態(tài)的處理，包括改變生活方式。
[0295]也可以檢測(cè)許多其它表型，例如身體性狀、生理性狀、精神性狀、情緒性狀、種族、家系和年齡。身體性狀可以包括身高、發(fā)色、眼睛顏色、軀體或者例如精力、耐力和敏捷性的性狀。精神性狀可以包括智力、記憶能力或者學(xué)習(xí)能力。種族和家系可以包括家系或種族的鑒定，或者個(gè)體的祖先源于哪里。年齡可以是確定個(gè)體的實(shí)際年齡，或者是個(gè)體的遺傳學(xué)特征使其相對(duì)于總的群體所處的年齡。例如，個(gè)體的實(shí)際年齡為38歲，但是其遺傳學(xué)特征可以確定其記憶能力或身體健康狀態(tài)可能為平均28歲。另外的年齡性狀可以是個(gè)體的預(yù)計(jì)壽命。
[0296]其它表型也可以包括非醫(yī)學(xué)狀態(tài)，例如“娛樂(lè)”表型。這些表型可以包括與知名個(gè)體的對(duì)比，例如，外國(guó)貴族、政治家、名人、發(fā)明家、運(yùn)動(dòng)員、音樂(lè)家、藝術(shù)家、商業(yè)人士和聲名狼藉的個(gè)體(例如罪犯)。其它“娛樂(lè)”表型可以包括與其它生物體的對(duì)比，例如，細(xì)菌、昆蟲、植物或者非人類的動(dòng)物。例如，個(gè)體可能感興趣看看其基因組圖譜與其寵物狗或前任總統(tǒng)的基因組圖譜對(duì)比會(huì)如何。[0297]在步驟114中，將規(guī)則應(yīng)用于存儲(chǔ)的基因組圖譜以生成步驟116的表型譜。例如，在圖4、5或6中的信息可以形成規(guī)則或測(cè)試的基礎(chǔ)以應(yīng)用于個(gè)體的基因組圖譜。規(guī)則可以包括圖4中關(guān)于測(cè)試SNP和等位基因以及效應(yīng)評(píng)價(jià)的信息，其中，效應(yīng)評(píng)價(jià)的UNITS為效應(yīng)評(píng)價(jià)的單位，例如0R，或優(yōu)勢(shì)比(95%置信區(qū)間)或者平均值。在優(yōu)選實(shí)施方式中效應(yīng)評(píng)價(jià)可以是基因型風(fēng)險(xiǎn)(圖4C-G)，例如對(duì)于純合子的風(fēng)險(xiǎn)(homoz或RR)、風(fēng)險(xiǎn)雜合子(heteroz或RN)和非風(fēng)險(xiǎn)純合子(homoz或NN)。在其它實(shí)施方式中，效應(yīng)評(píng)價(jià)可以為攜帶者風(fēng)險(xiǎn)(carrier risk),其是RR或RN對(duì)NN。在再另外的實(shí)施方式中，效應(yīng)評(píng)價(jià)可以基于等位基因、等位基因風(fēng)險(xiǎn)，例如R對(duì)N。這里也存在兩個(gè)基因座(圖4J)或三個(gè)基因座(圖4K)的基因型效應(yīng)評(píng)價(jià)(例如，對(duì)于兩個(gè)基因座效應(yīng)評(píng)價(jià)的9種可能的基因型組合:RRRR、RRNN等)。在圖4H和I中還記錄了公共HapMap中的測(cè)試SNP頻率。
[0298]在其它實(shí)施方式中，來(lái)自圖21、22、23和/或25的信息可以用于生成信息以應(yīng)用于個(gè)體的基因組圖譜。例如，信息可以用于生成個(gè)體的GCI或GCI Plus評(píng)分(例如，圖19)。評(píng)分可以用于生成在個(gè)體的表型譜中一種或多種狀態(tài)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)(例如估計(jì)的終生風(fēng)險(xiǎn))的信息(例如，圖15)。該方法允許計(jì)算如圖22或25所列的一個(gè)或多個(gè)表型或者狀態(tài)的估計(jì)終生風(fēng)險(xiǎn)或者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。單個(gè)狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)可以基于一個(gè)或者多個(gè)SNP。例如，對(duì)于表型或狀態(tài)的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)可以基于至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)SNP，其中用于估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)的SNP可以為公開(kāi)的SNPJHi SNP或以上兩者(例如，圖25)。
[0299]對(duì)于狀態(tài)的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)可以基于圖22或25所列的SNP。在一些實(shí)施方式中，狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)可以基于至少一個(gè)SNP。例如，個(gè)體對(duì)于阿爾茨海默癥(AD)、結(jié)腸直腸癌(CRC)、骨關(guān)節(jié)炎(OA)或者剝脫性青光眼(XFG)的風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估可以基于I個(gè)SNP(例如，對(duì)于AD是rs4420638、對(duì)于 CRC 是 rs6983267、對(duì)于 OA 是 rs4911178 和對(duì)于 XFG 是 rs2165241)。對(duì)于其它狀態(tài)，例如肥胖(BMIOB)、格雷夫斯氏病(⑶)或者血色素沉著癥(HEM)，個(gè)體的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)可以基于至少I個(gè)或2個(gè)SNP (例如，對(duì)于BMIOB是rs9939609和/或rs9291171 ;對(duì)于GD 是 DRB1*0301DQA1*0501 和 / 或 rs3087243 ;對(duì)于 HEM 是 rsl800562 和 / 或 rsl29128)。對(duì)于例如，但不限于心肌梗死(MI)、多發(fā)性硬化癥(MS)或牛皮癬(PS)的狀態(tài)，1、2或3個(gè)SNP可以用于評(píng)估個(gè)體對(duì)于這些狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)(例如，對(duì)于MI是rsl866389、rsl333049和/或rs6922269 ;對(duì)于MS是rs6897932、rsl2722489和 / 或DRB1*1501 ;對(duì)于PS是rs6859018、rsll209026和/或HLA00602)。為了評(píng)估多動(dòng)腿綜合癥(RLS)或乳糜瀉(CelD)的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)，可以使用 1、2、3 或 4 個(gè) SNP (例如，對(duì)于 RLS 是 rs6904723、rs2300478、rsl026732 和 / 或rs9296249 ;對(duì)于CelD是rs6840978、rsll571315、rs2187668和 / 或DQA1*0301DQB1*0302)。對(duì)于前列腺癌(PC)或狼瘡(SLE)，1、2、3、4或5個(gè)SNP可以用于評(píng)估個(gè)體對(duì)于PC或者SLE的風(fēng)險(xiǎn)(例如，對(duì)于PC是rs4242384、rs6983267、rsl6901979、rsl7765344和 / 或rs4430796 ；對(duì)于 SLE 是 rsl2531711、rsl0954213、rs2004640、DRBl*0301 和 / 或 DRB1*1501)。為了評(píng)估黃斑變性(AMD)或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的個(gè)體終生風(fēng)險(xiǎn)，可以使用1、2、3、4、5或6個(gè)SNP(例如，對(duì)于 AMD 是 rsl0737680、rsl0490924、rs541862、rs2230199、rsl061170 和 /或 rs9332739 ;對(duì)于 RA 是 rs6679677、rsll203367、rs6457617、DRB*0101、DRB1*0401 和 /或DRB1*0404)。為了評(píng)估乳腺癌(BC)的個(gè)體終生風(fēng)險(xiǎn)，可以使用1、2、3、4、5、6或7個(gè)SNP(例如，rs3803662、rs2981582、rs4700485、rs3817198、rsl7468277、rs6721996 和 / 或rs3803662)。為了評(píng)估克羅恩氏病(⑶)或2型糖尿病(T2D)的個(gè)體終生風(fēng)險(xiǎn)，可以使用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 個(gè) SNP (例如，對(duì)于 CD 是 rs2066845、rs5743293、rsl0883365、rsl7234657、rsl0210302、rs9858542、rsll805303、rsl000113、rsl7221417、rs2542151和 /或 rsl0761659 ;對(duì)于 T2D 是 rsl3266634、rs4506565、rsl0012946、rs7756992、rsl0811661、rsl2288738、rs8050136、rsllll875、rs4402960、rs5215 和 / 或 rsl801282)。在一些實(shí)施方式中，用作風(fēng)險(xiǎn)確定的基礎(chǔ)的SNP可以與上述的或者列于圖22或25中的SNP形成連鎖不平衡。
[0300]個(gè)體的表型譜可以包括許多表型。特別地，無(wú)論在有癥狀、癥狀前或無(wú)癥狀的個(gè)體(包括一種或多種疾病/狀態(tài)的易感等位基因的攜帶者)中，通過(guò)本發(fā)明的方法評(píng)估病人患疾病或其它狀態(tài)(例如，可能的藥物反應(yīng)，包括代謝、功效和/或安全性)的風(fēng)險(xiǎn)使得能夠?qū)Χ喾N不相關(guān)的疾病和狀態(tài)的易感性進(jìn)行預(yù)后或者診斷分析。因此，這些方法提供了對(duì)于疾病或狀態(tài)的個(gè)體易感性的總評(píng)價(jià)而不需要預(yù)先設(shè)想任何特定疾病或狀態(tài)的測(cè)試。例如，本發(fā)明的方法使得能夠基于個(gè)體基因組圖譜對(duì)表1、圖4、5或6中所列的多種狀態(tài)中的任何一種的個(gè)體易感性進(jìn)行評(píng)價(jià)。而且，這些方法允許評(píng)價(jià)一種或多種表型或狀態(tài)的個(gè)體估計(jì)終生風(fēng)險(xiǎn)或相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，例如圖22或25中的那些表型。 [0301]所述評(píng)價(jià)優(yōu)選提供有關(guān)這些狀態(tài)中的2種或多種的信息，并且更優(yōu)選這些狀態(tài)中的3、4、5、10、20、50、100或者甚至更多種狀態(tài)的信息。在優(yōu)選實(shí)施方式中，將至少20條規(guī)則應(yīng)用于個(gè)體的基因組圖譜而得到表型譜。在其它的實(shí)施方式中，將至少50條規(guī)則應(yīng)用于個(gè)體的基因組圖譜。表型的單一的規(guī)則可以應(yīng)用于單基因的表型。多于一條的規(guī)則也可以用于單一表型，例如多基因的表型或單一基因中的多個(gè)遺傳性變型影響出現(xiàn)該表型的概率的單基因的表型。
[0302]在對(duì)個(gè)別患者基因組圖譜進(jìn)行初始掃描之后，當(dāng)知道附加的核苷酸變型時(shí)，通過(guò)與這些附加的核苷酸變型(例如，SNP)的比較進(jìn)行(或采用)個(gè)體基因型相關(guān)性的更新。例如，步驟110可以由搜索科學(xué)文獻(xiàn)以尋找新基因型相關(guān)性的遺傳學(xué)領(lǐng)域的一名或多名普通技術(shù)人員定期地進(jìn)行，如，每天、每周或每月進(jìn)行。然后，新基因型相關(guān)性可以進(jìn)一步由本領(lǐng)域中的一位或多位專家的委員會(huì)確認(rèn)。而后，步驟112可以以基于新的確認(rèn)有效的相關(guān)性的新規(guī)則定期地更新。
[0303]新規(guī)則可以包括在現(xiàn)有規(guī)則之外的基因型或者表型。例如，未與任何表型關(guān)聯(lián)的基因型被發(fā)現(xiàn)與新的或現(xiàn)有的表型相關(guān)。新規(guī)則也可以用于先前無(wú)基因型與其關(guān)聯(lián)的表型間的相關(guān)性。新規(guī)則也可以確定用于已具有現(xiàn)有規(guī)則的基因型和表型。例如，現(xiàn)有基于基因型A與表型A之間的相關(guān)性的規(guī)則。新的研究揭示了基因型B與表型A相關(guān)，因而產(chǎn)生基于這一相關(guān)性的新規(guī)則。另一個(gè)例子為發(fā)現(xiàn)表型B與基因型A相關(guān)，并因此制定新規(guī)則。
[0304]可以在發(fā)現(xiàn)基于已知的但沒(méi)有在公開(kāi)的科學(xué)文獻(xiàn)中進(jìn)行初始確認(rèn)的相關(guān)性時(shí)制定規(guī)則。例如，可能有人報(bào)道，基因型C與表型C相關(guān)。另外的出版物報(bào)道，基因型D與表型D相關(guān)。表型C和D是相關(guān)的癥狀，例如表型C可以是呼吸急促，而表型D是較小的肺容量。利用現(xiàn)有存儲(chǔ)的具有基因型C和D以及表型C和D的個(gè)體的基因組圖譜通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，或者通過(guò)進(jìn)一步的研究可以發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)基因型C與表型D或者基因型D與表型C之間的相關(guān)性。然后，可以基于新發(fā)現(xiàn)的和確認(rèn)的相關(guān)性生成新規(guī)則。在另一實(shí)施方式中，可以研究存儲(chǔ)的具有特定或相關(guān)表型的多個(gè)個(gè)體的基因型譜來(lái)確定這些個(gè)體共有的基因型，并且確定相關(guān)性。基于這一相關(guān)性可以生成新規(guī)則。
[0305]也可以制定規(guī)則以修正現(xiàn)有規(guī)則。例如，基因型與表型之間的相關(guān)性可能部分地由已知個(gè)體特征確定，例如，種族、家系、地理、性別、年齡、家族史或者個(gè)體的任何其它已知表型。可以制定基于這些已知個(gè)體特征的規(guī)則并且引入現(xiàn)有規(guī)則中以提供修正的規(guī)則。應(yīng)用修正的規(guī)則的選擇將取決于個(gè)體的特定個(gè)體因素。例如，規(guī)則可能基于當(dāng)個(gè)體具有基因型E時(shí)個(gè)體具有表型E的概率為35%。但是，如果個(gè)體為特定的種族，所述概率是5%。新規(guī)則可以基于這一結(jié)果制定并且應(yīng)用于具有該特定種族特性的個(gè)體?；蛘?，可以應(yīng)用確定值為35%的現(xiàn)有規(guī)則，然后應(yīng)用基于該表型的種族特征的另一規(guī)則。基于已知個(gè)體特征的規(guī)則可以由科學(xué)文獻(xiàn)確定或者基于對(duì)存儲(chǔ)的基因組圖譜的研究確定。在產(chǎn)生了新規(guī)則時(shí)，可以在步驟114中添加新的規(guī)則并將其應(yīng)用于基因組圖譜，或者可以定期地應(yīng)用它們，例如一年至少一次。
[0306]疾病的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)的信息也可以隨著更高分辨率SNP基因組圖譜的技術(shù)進(jìn)步得到擴(kuò)展。如上所述，使用用于掃描500，000個(gè)SNP的微陣列技術(shù)可以很容易地生成初始SNP基因組分布圖。假定單體型段的情況，這一數(shù)字可用于個(gè)體基因組中所有SNP的典型分布圖。雖然如此，在人類基因組中估計(jì)通常發(fā)生大約1000萬(wàn)個(gè)SNP (the International HapMapProject ；www.hapmap.0rg)。隨著能夠以更高細(xì)節(jié)水平對(duì)SNP進(jìn)行實(shí)用和經(jīng)濟(jì)的解析(例如I, 000，000、1，500，000,2, 000，000,3, 000，000或更多SNP的微陣列)的或者全基因組測(cè)序方面的技術(shù)進(jìn)步，可以生成更詳細(xì)的SNP基因組分布圖。同樣地，通過(guò)計(jì)算機(jī)分析方法技術(shù)的進(jìn)展將使得更精細(xì)的SNP基因組分布圖的經(jīng)濟(jì)分析和SNP-疾病相關(guān)性主數(shù)據(jù)庫(kù)的更新成為可能。
[0307]在步驟116生成表型譜之后，注冊(cè)用戶或者其保健管理者可以如步驟118中通過(guò)在線入口或網(wǎng)站訪問(wèn)他們的基因組圖譜或表型譜。也可以將包括表型譜和其它關(guān)于表型譜和基因組圖譜的信息的報(bào)告提供給注冊(cè)用戶或其保健管理者，如步驟120和122中所述?？梢詫?bào)告打印出來(lái)、存儲(chǔ)在注冊(cè)用戶的電腦里或者在線察看。
[0308]圖7示出了示例的在線報(bào)告。注冊(cè)用戶可以選擇顯示單一表型或者多于一個(gè)的表型。注冊(cè)用戶也可以具有不同的察看選項(xiàng)，例如，如圖7中所示“Quick View”選項(xiàng)。表型可以是醫(yī)學(xué)狀態(tài)并且在快速報(bào)告中的不同處理和癥狀可以鏈接至其它包含有關(guān)處理的進(jìn)一步信息的網(wǎng)頁(yè)。例如，通過(guò)點(diǎn)擊藥物，會(huì)導(dǎo)向包括關(guān)于劑量、費(fèi)用、副作用和功效的信息的網(wǎng)站。也可以將藥物與其它治療進(jìn)行比較。網(wǎng)站也可以包括導(dǎo)向藥物制造商的網(wǎng)站的鏈接。另一鏈接可以向注冊(cè)用戶提供生成藥物性基因組學(xué)(pharmacogenomic)圖譜的選項(xiàng)，這將包括基于其基因組圖譜他們對(duì)于藥物的可能反應(yīng)的信息。也可以提供對(duì)于藥物的替代方案的鏈接，例如預(yù)防性行為(如康體(fitness)和減輕體重)；并且也可以提供對(duì)于飲食補(bǔ)充、飲食計(jì)劃的鏈接及對(duì)于附近的健身俱樂(lè)部、健康診所、保健及康復(fù)提供者、都市型spa (day spa)等的鏈接。也可以提供教育和情報(bào)視頻、可利用的治療的概要、可能的療法和一般建議。
[0309]在線報(bào)告也可以提供安排個(gè)人醫(yī)生或遺傳咨詢預(yù)約的鏈接或者訪問(wèn)在線遺傳顧問(wèn)或醫(yī)生的鏈接，從而為注冊(cè)用戶提供詢問(wèn)更多關(guān)于其表型譜的信息的機(jī)會(huì)。在線報(bào)告上也可以提供在線遺傳咨詢和醫(yī)師詢問(wèn)的鏈接。
[0310]也可以以其它形式觀看報(bào)告，例如對(duì)于單一表型的綜合觀察，其中提供了對(duì)于各個(gè)類別的更多詳情。例如，可以存在關(guān)于注冊(cè)用戶出現(xiàn)表型的可能性的更詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)；關(guān)于典型癥狀或表型的更多信息，例如醫(yī)學(xué)狀態(tài)的代表癥狀或者身體非醫(yī)學(xué)狀態(tài)(如身高)的范圍；或者關(guān)于基因和遺傳性變型的更多信息，例如群體流行度，如在世界上或者在不同國(guó)家中，或者在不同年齡范圍或性別中的群體流行度。例如，圖15顯示了許多狀態(tài)的估計(jì)終生風(fēng)險(xiǎn)的總結(jié)。個(gè)體可以察看特定狀態(tài)(例如前列腺癌(圖16)或者克羅恩氏病(圖17))的更多信息。
[0311]在另一實(shí)施方式中，報(bào)告可以是“娛樂(lè)”表型的報(bào)告，例如，個(gè)體基因組圖譜與知名個(gè)體(如阿爾伯特?愛(ài)因斯坦)的基因組圖譜的相似性。報(bào)告可以顯示個(gè)體基因組圖譜與愛(ài)因斯坦的個(gè)體基因組圖譜之間的百分比相似性，并且可以進(jìn)一步顯示愛(ài)因斯坦的預(yù)測(cè)IQ和該個(gè)體的預(yù)測(cè)IQ。進(jìn)一步的信息可以包括總?cè)后w的基因組圖譜和其IQ與該個(gè)體和愛(ài)因斯坦的基因組圖譜和IQ比較的情況。
[0312]在另一實(shí)施方式中，報(bào)告可以顯示已與注冊(cè)用戶的基因組圖譜相關(guān)聯(lián)的所有表型。在其它的實(shí)施方式中，報(bào)告可以僅顯示確定與個(gè)體的基因組圖譜正相關(guān)的表型。個(gè)體可以選擇以其它形式顯示表型的特定亞類，例如僅醫(yī)學(xué)表型或者僅可處置的醫(yī)學(xué)表型。例如，可處置的表型及其相關(guān)的基因型可以包括克羅恩氏病(與IL23R和CARD15相關(guān))、1型糖尿病(與HLA-DR / DQ相關(guān))、狼瘡(與HLA-DRBl相關(guān))、牛皮癬(HLA-C)、多發(fā)性硬化癥(HLA-DQAl)、格雷夫斯病(HLA-DRBl)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(HLA-DRBl)、2型糖尿病(TCF7L2)、乳腺癌(BRCA2)、結(jié)腸癌(APC)、情景記憶(KIBRA)和骨質(zhì)疏松癥(COLlAl)。個(gè)體也可以選擇在報(bào)告中顯示表型的子類，例如，僅醫(yī)學(xué)狀態(tài)的炎性疾病或僅非醫(yī)學(xué)狀態(tài)的身體性狀。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體可以選擇通過(guò)突出顯示計(jì)算了估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)的那些狀態(tài)(例如，圖15A，D)、僅具有較高風(fēng)險(xiǎn)的狀態(tài)(圖15B)或僅具有較低風(fēng)險(xiǎn)(圖15C)的狀態(tài)而顯示對(duì)該個(gè)體計(jì)算了估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)的所有狀態(tài)。
[0313]交付并傳送至個(gè)體的信息可以是加密的和保密的，并且可以控制個(gè)體對(duì)這些信息的訪問(wèn)。由復(fù)雜基因組圖譜得到的信息可以提供給個(gè)體作為管理部門批準(zhǔn)的、可理解的、醫(yī)療相關(guān)的和/或具有高度影響的數(shù)據(jù)。信息也可以是具有一般的重要性，而與醫(yī)療無(wú)關(guān)?？梢酝ㄟ^(guò)幾種方式向個(gè)體加密地傳送信息，所述方式包括，但不限于入口界面和/或郵寄。更優(yōu)選地，信息通過(guò)入口界面加密地(如果個(gè)體如此選擇)向個(gè)體提供，其中個(gè)體對(duì)該入口界面具有安全和保密的訪問(wèn)權(quán)限。這一界面優(yōu)選通過(guò)在線的、互聯(lián)網(wǎng)站入口提供，或者可選擇地，通過(guò)電話或允許提供私密、安全和易于使用的訪問(wèn)的其它方式。基因組圖譜、表型譜和報(bào)告通過(guò)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)傳輸向個(gè)體或其保健管理者提供。
[0314]因此，圖8為顯示了可以通過(guò)其生成表型譜和報(bào)告的代表性示例邏輯設(shè)備的框圖。圖8顯示了計(jì)算機(jī)系統(tǒng)(或者數(shù)字設(shè)備)800，其用于接收和存儲(chǔ)基因組圖譜、分析基因型相關(guān)性、基于基因型相關(guān)性生成規(guī)則、將規(guī)則應(yīng)用于基因組圖譜和產(chǎn)生表型譜和報(bào)告。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)800可以理解為能夠從介質(zhì)811和/或網(wǎng)絡(luò)端口 805讀取指令的邏輯設(shè)備，該網(wǎng)絡(luò)端口 805能夠任選地與具有固定介質(zhì)812的服務(wù)器809相連。圖8中顯示的系統(tǒng)包括CPU801、磁盤驅(qū)動(dòng)器803、任選的輸入設(shè)備(例如鍵盤815和/或鼠標(biāo)816)以及任選的監(jiān)視器807。與本地或遠(yuǎn)方位置的服務(wù)器809的數(shù)據(jù)通信可以通過(guò)所示的通信媒介完成。通信媒介可以包括傳送和/或接收數(shù)據(jù)的任何手段。例如，通信媒介可以是網(wǎng)絡(luò)連接、無(wú)線連接或者互聯(lián)網(wǎng)連接。這一連接可以提供環(huán)球網(wǎng)(World Wide Web)上的通信?？梢灶A(yù)想，本發(fā)明有關(guān)的數(shù)據(jù)可通過(guò)這些手段以用于一方822接收和/或檢驗(yàn)的網(wǎng)絡(luò)或連接進(jìn)行傳送。接收方822可以為個(gè)體、注冊(cè)用戶、保健提供者或保健管理者，但不限于此。在一個(gè)實(shí)施方式中，計(jì)算機(jī)可讀的介質(zhì)包括適于傳送生物樣品或基因型相關(guān)性的分析結(jié)果的介質(zhì)。所述介質(zhì)可以包括關(guān)于個(gè)體對(duì)象的表型譜的結(jié)果，其中使用在此所描述的方法得到這一結(jié)果。
[0315]個(gè)人入口將優(yōu)選用作接收和評(píng)價(jià)基因組數(shù)據(jù)的個(gè)體的基本界面。入口將使個(gè)體能夠跟蹤其樣品從收集到測(cè)試的過(guò)程并能夠跟蹤結(jié)果。通過(guò)入口訪問(wèn)，基于其基因組圖譜向個(gè)體介紹常見(jiàn)遺傳病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。注冊(cè)用戶可以通過(guò)入口選擇將哪些規(guī)則應(yīng)用于其基因組圖譜。
[0316]在一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)或多個(gè)網(wǎng)頁(yè)將具有表型的列表和靠近每個(gè)表型有一個(gè)方框，注冊(cè)用戶可以選擇方框以將其包括在他們的表型譜中。表型可以鏈接至與該表型有關(guān)的信息，以幫助注冊(cè)用戶明智地選擇關(guān)于他們希望包括在其表型譜中的表型。網(wǎng)頁(yè)也可以具有按疾病分組(例如可處置的疾病或不可處置的疾病)組織的表型。例如，注冊(cè)用戶可以僅選擇可處置的表型，例如HLA-DQAl和乳糜瀉。注冊(cè)用戶也可以選擇顯示表型的癥狀前或癥狀后治療。例如，個(gè)體可以選擇具有癥狀前治療的可處置表型(在進(jìn)一步篩查以外)，對(duì)于乳糜瀉為無(wú)谷蛋白飲食的癥狀前治療。另一實(shí)例可以是阿爾茨海默氏病，癥狀前治療為他汀類藥物、鍛煉、維生素和精神作用。血栓形成是另一實(shí)例，癥狀前治療是避免口服避孕藥和避免常時(shí)間久坐。具有經(jīng)批準(zhǔn)的癥狀后治療的表型的實(shí)例為與CFH有關(guān)的濕性AMD，其中個(gè)體可以進(jìn)行對(duì)其狀態(tài)的激光治療。
[0317]表型也可以按疾病或狀態(tài)的類型或種類進(jìn)行組織，例如神經(jīng)學(xué)、心血管、內(nèi)分泌、免疫等等。表型也可以分組為醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)表型。在網(wǎng)頁(yè)上的表型的其它分類可以按照身體性狀、生理性狀、精神性狀或情緒性狀進(jìn)行。網(wǎng)頁(yè)可以進(jìn)一步提供通過(guò)選擇一個(gè)方框而選擇一組表型的分區(qū)。例如，選擇所有表型、僅與醫(yī)學(xué)相關(guān)的表型、僅非醫(yī)學(xué)相關(guān)的表型、僅可處置的表型、僅不可處置的表型、不同的疾病組或者“娛樂(lè)”表型?！皧蕵?lè)”表型可以包括與名人或其他知名個(gè)體的對(duì)比，或者與其它動(dòng)物或甚至其它生物體的對(duì)比?？捎糜趯?duì)比的基因組圖譜的列表也可以在網(wǎng)頁(yè)上提供以用于由注冊(cè)用戶選擇與注冊(cè)用戶的基因組圖譜對(duì)比。
[0318]在線入口也可以提供搜索引擎，以幫助注冊(cè)用戶瀏覽入口、檢索特定表型或者檢索由其表型譜或報(bào)告所揭示的特定術(shù)語(yǔ)或信息。也可以由入口提供訪問(wèn)搭配的服務(wù)和提供的產(chǎn)品的鏈接。也可以提供連接到支持小組、留言板和具有共同或相似表型的個(gè)體的聊天室的另外的鏈接。在線入口也可以提供連接到具有更多與注冊(cè)用戶表型譜中表型有關(guān)的信息的其它地址的鏈接。在線入口也可以提供允許注冊(cè)用戶與朋友、家人或保健管理者分享其表型譜和報(bào)告的服務(wù)。注冊(cè)用戶可以選擇在表型譜中顯示他們希望與其朋友、家人或保健管理者分享的表型。
[0319]表型譜和報(bào)告提供了個(gè)體的個(gè)人化基因型相關(guān)性。向個(gè)體提供的基因型相關(guān)性能夠用于確定個(gè)人保健和生活方式選擇。如果發(fā)現(xiàn)了在遺傳性變型與可進(jìn)行治療的疾病之間的強(qiáng)相關(guān)性，遺傳性變型的檢測(cè)可以幫助決定開(kāi)始疾病治療和/或個(gè)體監(jiān)測(cè)。在存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的相關(guān)性但不認(rèn)為是強(qiáng)相關(guān)性的情況下，個(gè)體可以與個(gè)人醫(yī)生討論該信息并決定適當(dāng)、有益的行動(dòng)方案。就特定基因型相關(guān)性而言可能有益于個(gè)體的潛在行動(dòng)方案包括進(jìn)行治療處理、監(jiān)測(cè)潛在的治療需要或治療效果或者在飲食、鍛煉和其它個(gè)人習(xí)慣/活動(dòng)等方面改變生活方式。例如，可處置表型(如乳糜瀉)可以進(jìn)行無(wú)谷蛋白飲食的癥狀治療。同樣，通過(guò)藥物基因組學(xué)，基因型相關(guān)性信息可應(yīng)用于預(yù)測(cè)必須用特定藥物或藥物療程進(jìn)行治療的個(gè)體的可能反應(yīng)，例如特定藥物治療的可能的效力或安全性。
[0320]注冊(cè)用戶可以選擇將基因組圖譜和表型譜提供給其保健管理者，例如醫(yī)生或遺傳顧問(wèn)?；蚪M圖譜和表型譜可以由保健管理者直接訪問(wèn)，由注冊(cè)用戶打印出一份以交給保健管理者，或者通過(guò)在線入口(例如通過(guò)在線報(bào)告上的鏈接)將其直接發(fā)送給保健管理者。
[0321]這一相關(guān)信息的傳遞將使患者進(jìn)行與其醫(yī)生協(xié)調(diào)的行動(dòng)。特別是，在患者與其醫(yī)生間的討論可以通過(guò)個(gè)人入口和連接到醫(yī)學(xué)信息的鏈接以及使患者的基因組信息結(jié)合到其醫(yī)學(xué)記錄中而成為可能。醫(yī)學(xué)信息可以包括預(yù)防和健康信息。通過(guò)本發(fā)明提供給個(gè)體患者的信息將能夠使患者作出對(duì)于其保健的明智選擇。在這一方式中，患者能夠選擇可以幫助他們避免和/或延遲其個(gè)體基因組圖譜(遺傳的DNA)更可能導(dǎo)致的疾病。另外，患者將能夠采用適合其個(gè)人本身的特定醫(yī)療需要的治療方案。個(gè)體也將具有訪問(wèn)其基因型數(shù)據(jù)的能力，如果他們發(fā)生疾病并需要這一信息幫助其醫(yī)生形成治療對(duì)策。
[0322]基因型相關(guān)性信息也可與遺傳咨詢結(jié)合以用于向考慮生育的夫婦提出建議，以及提出對(duì)于母親、父親和/或孩子的潛在遺傳關(guān)注。遺傳顧問(wèn)可以向具有顯示增加的特定狀態(tài)或疾病的風(fēng)險(xiǎn)的表型譜的注冊(cè)用戶提供信息和支持。他們可以解釋關(guān)于該病癥的信息、分析遺傳模式和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并與注冊(cè)用戶討論可用選擇。遺傳顧問(wèn)也可以提供支持性咨詢以向注冊(cè)用戶推薦社區(qū)或國(guó)家支持服務(wù)。遺傳咨詢可以包括特定注冊(cè)計(jì)劃。在一些實(shí)施方式中，遺傳咨詢可以安排在所請(qǐng)求的24小時(shí)內(nèi)且可在如晚上、星期六、星期日和/或假目的時(shí)間內(nèi)利用。
[0323]個(gè)體的入口也將便于傳遞初始篩查以外的附加信息。個(gè)體將被告知有關(guān)其個(gè)人遺傳圖譜的新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，例如關(guān)于其目前或潛在狀態(tài)的新的治療或預(yù)防對(duì)策的信息。新發(fā)現(xiàn)也可以傳遞給其保健管理者。在優(yōu)選實(shí)施方式中，通過(guò)電子向郵件注冊(cè)用戶或其保健提供者通告關(guān)于注冊(cè)用戶的表型`譜中的表型的新基因型相關(guān)性和新研究。在其它實(shí)施方式中，將“娛樂(lè)”表型的電子郵件發(fā)送給注冊(cè)用戶，例如電子信件可以告知他們其基因組圖譜的77%與阿伯拉罕.林肯的基因組圖譜相同以及進(jìn)一步的信息通過(guò)在線入口提供。
[0324]本發(fā)明也提供了一種用于生成新規(guī)則、修正規(guī)則、組合規(guī)則、定期用新規(guī)則更新規(guī)則集、安全地維持基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)、將規(guī)則應(yīng)用于基因組圖譜以確定表型譜和用于生成報(bào)告的計(jì)算機(jī)代碼系統(tǒng)。計(jì)算機(jī)代碼告知注冊(cè)用戶新的或者修正的相關(guān)性和新的或者修正的報(bào)告，例如具有新的預(yù)防和健康信息、關(guān)于開(kāi)發(fā)中的新治療方法的信息或可獲得的新治療的報(bào)告。
[0325]商業(yè)方法
[0326]本發(fā)明提供了一種商業(yè)方法，該方法基于患者的基因組圖譜與已確立的醫(yī)學(xué)相關(guān)核苷酸變型的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)的比較來(lái)評(píng)估個(gè)體的基因型相關(guān)性。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種商業(yè)方法，該方法使用存儲(chǔ)的個(gè)體基因組圖譜評(píng)估初始未知的新的相關(guān)性以生成個(gè)體的更新表型譜，而無(wú)需個(gè)體提交另外的生物樣品。圖9為舉例說(shuō)明該商業(yè)方法的流程圖。
[0327]在個(gè)體因?yàn)槎喾N常見(jiàn)人類疾病、狀態(tài)和身體狀態(tài)的基因型相關(guān)性而最初請(qǐng)求和購(gòu)買個(gè)人基因組圖譜時(shí)，在步驟101中部分地產(chǎn)生本發(fā)明的商業(yè)方法的收入流。請(qǐng)求和購(gòu)買可以通過(guò)許多來(lái)源進(jìn)行，包括但不限于在線網(wǎng)絡(luò)入口、在線健康服務(wù)和個(gè)體的個(gè)人醫(yī)生或者類似的個(gè)人醫(yī)療關(guān)注的來(lái)源。在替代的實(shí)施方式中，基因組圖譜可以免費(fèi)提供，并且可以在隨后的步驟(例如步驟103)中生成收入流。
[0328] 注冊(cè)用戶或者消費(fèi)者作出購(gòu)買表型譜的請(qǐng)求。響應(yīng)于需求和購(gòu)買向消費(fèi)者提供采集試劑盒以用于采集在步驟103中進(jìn)行遺傳樣品分離的生物樣品。當(dāng)在線、通過(guò)電話或其它消費(fèi)者不易于親身獲得采集試劑盒的來(lái)源作出請(qǐng)求時(shí)，通過(guò)快遞提供采集試劑盒，例如提供當(dāng)日或隔夜交付的速遞服務(wù)。采集試劑盒中包括的是樣品的容器以及用于將樣品快速遞送至生成基因組圖譜的實(shí)驗(yàn)室的包裝材料。試劑盒也可以包括將樣品送至樣品處理機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室的說(shuō)明和訪問(wèn)其基因組圖譜和表型譜的說(shuō)明，這可以通過(guò)在線入口進(jìn)行。
[0329]正如以上所詳細(xì)說(shuō)明的，可以從多種類型的生物樣品中的任何一種類型獲得基因組DNA。優(yōu)選地,使用商購(gòu)的采集試劑盒(例如從DNA Genotek購(gòu)得的試劑盒)從唾液中分離基因組DNA。唾液和這一試劑盒的使用使得能夠進(jìn)行無(wú)損傷樣品采集，因?yàn)橄M(fèi)者很方便在來(lái)自采集試劑盒的容器中提供唾液樣品，然后密封該容器。另外，唾液樣品可以在室溫下儲(chǔ)存和運(yùn)輸。
[0330]在將生物樣品存放在采集或標(biāo)本容器中后，在步驟105中消費(fèi)者把樣品遞送至進(jìn)行處理的實(shí)驗(yàn)室。典型地，通過(guò)例如同日或隔夜快遞服務(wù)的快速遞送，消費(fèi)者可以使用在采集試劑盒中提供的包裝材料將樣品遞送/寄送至實(shí)驗(yàn)室。
[0331]處理樣品并生成基因組圖譜的實(shí)驗(yàn)室可以遵循適當(dāng)?shù)恼畽C(jī)構(gòu)指導(dǎo)和規(guī)定。例如，在美國(guó)，處理實(shí)驗(yàn)室可以被例如食品與藥品管理局(FDA)或醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(Centers for Medicare and Medicaid Services) (CMS)的一個(gè)或多個(gè)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)和/或一個(gè)或多個(gè)州立機(jī)構(gòu)管理。在美國(guó)，可以依照1988年的Clinical LaboratoryImprovement Amendments (CLIA)授權(quán)或批準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)室。
[0332]在步驟107中，如先前描述的實(shí)驗(yàn)室對(duì)樣品進(jìn)行處理以分離DNA或RNA的遺傳樣品。然后，在步驟109中，對(duì)分離的遺傳樣品進(jìn)行分析和生成基因組圖譜。優(yōu)選地，生成基因組SNP分布圖。如上所述，可以使用幾種方法生成SNP分布圖。優(yōu)選地，高密度陣列(例如來(lái)自Affymetrix或Illumina的商購(gòu)平臺(tái))用于SNP鑒定和分布圖生成。例如，如以上更詳細(xì)地描述的，使用Affymetrix GeneChip assay生成SNP分布圖。隨著技術(shù)發(fā)展,可能會(huì)有能生成高密度SNP分布圖的其它技術(shù)供應(yīng)商。在另一實(shí)施方式中，注冊(cè)用戶的基因組圖譜將是注冊(cè)用戶的基因組序列。
[0333]在生成個(gè)體的基因組圖譜之后，在步驟111中，優(yōu)選對(duì)基因型數(shù)據(jù)進(jìn)行加密、輸入，并且在步驟113中將該數(shù)據(jù)存放在加密數(shù)據(jù)庫(kù)或者保險(xiǎn)庫(kù)中，其中信息存儲(chǔ)以備將來(lái)使用?；蚪M圖譜和有關(guān)信息可以是機(jī)密的，按照個(gè)體和/或者他或她的個(gè)人醫(yī)生的指令對(duì)訪問(wèn)這一私有信息和基因組圖譜進(jìn)行限制。其他人(例如個(gè)體的家人和遺傳顧問(wèn))也可以由注冊(cè)用戶許可訪問(wèn)。
[0334]數(shù)據(jù)庫(kù)或保險(xiǎn)庫(kù)可以就地位于處理實(shí)驗(yàn)室處。或者，數(shù)據(jù)庫(kù)可以位于獨(dú)立的場(chǎng)所。在這一情況下，在步驟111中可以將由處理實(shí)驗(yàn)室生成的基因組圖譜數(shù)據(jù)輸送到包括數(shù)據(jù)庫(kù)的單獨(dú)的機(jī)構(gòu)。
[0335]在生成個(gè)體的基因組圖譜之后，隨后在步驟115中將個(gè)體的遺傳變異與已確定的醫(yī)學(xué)上相關(guān)的遺傳性變型的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)相對(duì)比?；蛘?，基因型相關(guān)性可以不是醫(yī)學(xué)相關(guān)的但仍包括在基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)中，例如，如眼睛顏色的身體性狀，或者如與名人基因組圖譜的相似性的“娛樂(lè)”表型。
[0336]醫(yī)學(xué)上相關(guān)的SNP可以通過(guò)科學(xué)文獻(xiàn)和相關(guān)來(lái)源建立。也可以建立非SNP遺傳性變型以與表型相關(guān)聯(lián)。通常，通過(guò)將已知己具有疾病的一組人的單體型模式與沒(méi)有疾病的一組人相比較來(lái)建立給定疾病的SNP相關(guān)性。通過(guò)分析許多個(gè)體，可以確定在群體中多態(tài)性的頻率，并且隨之這些基因型頻率可以與特定表型(例如疾病或狀態(tài))相關(guān)聯(lián)?；蛘?，表型可以是非醫(yī)學(xué)狀態(tài)。
[0337]也可以通過(guò)分析存儲(chǔ)的個(gè)體基因組圖譜確定相關(guān)的SNP和非SNP遺傳性變型，而不是通過(guò)可利用的公開(kāi)文獻(xiàn)確定。具有存儲(chǔ)的基因組圖譜的個(gè)體可以揭示先前已經(jīng)確定的表型?？梢詫?duì)個(gè)體的基因型和揭示的表型的分析與沒(méi)有該表型的個(gè)體相對(duì)比以確定而后可以用于其它基因組圖譜的相關(guān)性。確定其基因組圖譜的個(gè)體可以填寫關(guān)于先前已經(jīng)確定的表型的調(diào)查表。調(diào)查表可以包括有關(guān)醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)狀態(tài)的問(wèn)題，例如先前診斷的疾病、醫(yī)學(xué)狀態(tài)的家族史、生活方式、身體性狀、精神性狀、年齡、社會(huì)生活、環(huán)境等。
[0338]在一個(gè)實(shí)施方式中，如果個(gè)體填寫了調(diào)查表，他們就可以免費(fèi)確定其基因組圖譜。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體定期填寫調(diào)查表以免費(fèi)訪問(wèn)其表型譜和報(bào)告。在其它實(shí)施方式中，填寫了調(diào)查表的個(gè)體可以給予注冊(cè)升級(jí)，以便他們具有比其先前的注冊(cè)水平更高的訪問(wèn)權(quán)限，或者他們可以以較低的價(jià)格購(gòu)買或更新注冊(cè)。
[0339]為了保證科學(xué)精確性和重要性，在步驟121中存放在醫(yī)學(xué)相關(guān)的遺傳性變型數(shù)據(jù)庫(kù)中的所有信息首先由研究/臨床顧問(wèn)組核準(zhǔn)，同時(shí)如果在步驟119中被授權(quán)的話，由適當(dāng)?shù)恼畽C(jī)構(gòu)檢查和監(jiān)督。例如在美國(guó)，F(xiàn)DA可以通過(guò)核準(zhǔn)用于確認(rèn)遺傳性變型(通常為SNP、轉(zhuǎn)錄物水平或突變)相關(guān)數(shù)據(jù)的算法進(jìn)行監(jiān)督。在步驟123中，為了附加的遺傳性變型-疾病或者狀態(tài)相關(guān)性，對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)和其它相關(guān)來(lái)源進(jìn)行監(jiān)控，并且在確認(rèn)它們的精確性和重要性后，以及經(jīng)過(guò)政府機(jī)構(gòu)的檢查和批準(zhǔn),這些附加的基因型相關(guān)性步驟125中加入主數(shù)據(jù)庫(kù)中。
[0340]經(jīng)核準(zhǔn)和驗(yàn)證的醫(yī)學(xué)相關(guān)遺傳性變型的數(shù)據(jù)庫(kù)與全基因組個(gè)體圖譜相結(jié)合將有利地允許對(duì)大量疾病或狀態(tài)進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在匯編個(gè)體的基因組圖譜之后，可以通過(guò)將個(gè)體的核苷酸(遺傳)變型或遺傳標(biāo)記與已經(jīng)與特定表型(例如疾病、狀態(tài)或身體狀態(tài))相關(guān)聯(lián)的人類核苷酸變型的數(shù)據(jù)庫(kù)相比較而確定個(gè)體基因型相關(guān)性。通過(guò)將個(gè)體基因組圖譜與基因型相關(guān)性的主數(shù)據(jù)庫(kù)相比較，可以告知個(gè)體是否發(fā)現(xiàn)他們對(duì)于遺傳危險(xiǎn)因子是陽(yáng)性或陰性的以及程度如何。個(gè)體將收到有關(guān)大范圍的經(jīng)科學(xué)驗(yàn)證的疾病狀態(tài)(例如，阿爾茨海默氏病、心血管病、凝血)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和/或患病體質(zhì)數(shù)據(jù)。例如，可以包括表1中的基因型相關(guān)性。另外，數(shù)據(jù)庫(kù)中的SNP疾病相關(guān)性可以包括，但不限于圖4中所示的那些相關(guān)性。也可以包括圖5和6中的其它相關(guān)性。本發(fā)明的商業(yè)方法因此提供了對(duì)于大量疾病和狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)分析而無(wú)需預(yù)先了解那些疾病和狀態(tài)可能導(dǎo)致什么風(fēng)險(xiǎn)。
[0341]在其它實(shí)施方式中，與全基因組個(gè)體圖譜相結(jié)合的基因型相關(guān)性為非醫(yī)學(xué)相關(guān)表型，例如“娛樂(lè)”表型或例如發(fā)色的身體性狀。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，如上所述，將規(guī)則或規(guī)則集應(yīng)用于個(gè)體的基因組圖譜或SNP分布圖。將規(guī)則應(yīng)用于基因組圖譜生成對(duì)于個(gè)體的表型譜。
[0342]因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證新的相關(guān)性時(shí)，用附加的基因型相關(guān)性擴(kuò)展人類基因型相關(guān)性的主數(shù)據(jù)庫(kù)。在需要時(shí)或適當(dāng)時(shí)，可以通過(guò)訪問(wèn)來(lái)自存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫(kù)中的個(gè)體基因組圖譜中的相關(guān)信息進(jìn)行更新。例如，獲知的新基因型相關(guān)性可以基于特定的基因變型。然后，可以通過(guò)僅僅獲取和比較個(gè)體的完整基因組圖譜中僅該基因的部分而確定個(gè)體是否可能受該新的基因型相關(guān)性的影響。
[0343]優(yōu)選對(duì)基因組查詢的結(jié)果進(jìn)行分析和解釋以便以可以理解的形式呈遞給個(gè)體。然后，在步驟117中，如上面詳細(xì)描述的通過(guò)郵寄或通過(guò)在線入口界面以安全、機(jī)密的方式向患者提供初始篩查的結(jié)果。
[0344]報(bào)告可以包括表型譜以及關(guān)于表型譜中表型的基因組信息，例如，關(guān)于所涉及的基因的基本遺傳學(xué)信息或者遺傳性變型在不同群體中的統(tǒng)計(jì)學(xué)信息?？梢园ㄔ趫?bào)告中的基于表型譜的其它信息是預(yù)防對(duì)策、健康信息、治療方法、癥狀認(rèn)識(shí)、早期檢測(cè)方案、介入方案以及表型的進(jìn)一步鑒定和分類。在個(gè)體基因組圖譜的初始篩查之后，進(jìn)行或可以進(jìn)行可控的、適度的更新。
[0345]當(dāng)新的基因型相關(guān)性出現(xiàn)并且被驗(yàn)證和核準(zhǔn)時(shí)，結(jié)合主數(shù)據(jù)庫(kù)的更新，對(duì)個(gè)體基因組圖譜進(jìn)行更新或者可獲得更新?；谛碌幕蛐拖嚓P(guān)性的新規(guī)則可以應(yīng)用于初始基因組圖譜以提供更新的表型譜。在步驟127中通過(guò)將個(gè)體的基因組圖譜的相關(guān)部分與新的基因型相關(guān)性相比較，可以生成更新的基因型相關(guān)性分布圖。例如，如果基于特定基因中的變異發(fā)現(xiàn)新的基因型相關(guān)性，則可以就新的基因型相關(guān)性對(duì)個(gè)體基因組圖譜的該基因部分進(jìn)行分析。在這一情況下，可以將一條或多條規(guī)則應(yīng)用于生成更新的表型譜，而不是用具有已經(jīng)應(yīng)用的規(guī)則的整個(gè)規(guī)則集更新表型譜。在步驟129中，以加密的方式提供個(gè)體的更新基因型相關(guān)性的結(jié)果。
[0346]初始的和更新的表型譜可以 是提供給注冊(cè)用戶或消費(fèi)者的服務(wù)?？梢蕴峁┗蚪M圖譜分析的不同注冊(cè)水平及其組合。同樣地，注冊(cè)水平可以發(fā)生變化以向個(gè)體提供他們希望接受的具有其基因型相關(guān)性的服務(wù)量的選擇。這樣，提供的服務(wù)等級(jí)將隨著個(gè)體購(gòu)買的服務(wù)注冊(cè)水平發(fā)生改變。
[0347]注冊(cè)用戶的入門級(jí)注冊(cè)可以包括基因組圖譜和初始表型譜。這可以是基礎(chǔ)注冊(cè)水平。在基礎(chǔ)注冊(cè)水平內(nèi)可以有不同的服務(wù)等級(jí)。例如，特定的注冊(cè)水平可以提供對(duì)于遺傳咨詢、在治療或預(yù)防特定疾病方面具有特別專業(yè)知識(shí)的醫(yī)生和其它服務(wù)選項(xiàng)的介紹。可以在線或通過(guò)電話獲得遺傳咨詢。在另一實(shí)施方式中，注冊(cè)的價(jià)格可能取決于個(gè)體選擇用于其表型譜的表型的數(shù)量。另一選項(xiàng)可能為是否注冊(cè)用戶選擇訪問(wèn)在線遺傳咨詢。
[0348]在另一情況中，注冊(cè)可以提供初始的全基因組的基因型相關(guān)性，同時(shí)在數(shù)據(jù)庫(kù)中維持個(gè)體的基因組圖譜；如果個(gè)體如此選擇的話，這一數(shù)據(jù)庫(kù)可以是加密的。在這一初始分析之后，后續(xù)分析和附加的結(jié)果可以在個(gè)體請(qǐng)求和另外付款時(shí)完成。這可以是高級(jí)注冊(cè)。
[0349]在本發(fā)明商業(yè)方法的一個(gè)實(shí)施方式中，進(jìn)行個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)的更新并且在注冊(cè)基礎(chǔ)上可以向個(gè)體提供相應(yīng)信息。購(gòu)買高級(jí)注冊(cè)的注冊(cè)用戶可以獲得更新。對(duì)于基因型相關(guān)性分析的注冊(cè)可以根據(jù)個(gè)體偏好提供新基因型相關(guān)性的特定類型或亞類的更新。例如，個(gè)體可能僅希望獲悉存在已知治療或預(yù)防過(guò)程的基因型相關(guān)性。為了幫助個(gè)體決定是否進(jìn)行另外的分析，可以向個(gè)體提供關(guān)于已可利用的另外的基因型相關(guān)性的信息。這一信息可以方便地郵寄或發(fā)送電子郵件給注冊(cè)用戶。
[0350]在高級(jí)注冊(cè)中，可以存在更多的服務(wù)等級(jí)，例如在基礎(chǔ)注冊(cè)中所提及的那些。可以在高等級(jí)中提供其它的注冊(cè)模式。例如，最高等級(jí)可以向注冊(cè)用戶提供無(wú)限制的更新和報(bào)告。當(dāng)確定新的相關(guān)性和規(guī)則時(shí)，可以更新注冊(cè)用戶的分布圖。在這一等級(jí)中，注冊(cè)用戶也可以允許無(wú)限制數(shù)目的個(gè)體進(jìn)行訪問(wèn)，例如家庭成員和保健管理者。注冊(cè)用戶也可以無(wú)限制地訪問(wèn)在線遺傳顧問(wèn)和醫(yī)生。
[0351]在高等級(jí)內(nèi)的下一注冊(cè)水平可以提供更多限制的方面，例如有限次數(shù)的更新。注冊(cè)用戶可以在注冊(cè)期間內(nèi)對(duì)其基因組圖譜進(jìn)行有限次數(shù)的更新，例如，一年4次。在另一注冊(cè)水平中，注冊(cè)用戶可以一周一次、一月一次或一年一次對(duì)其存儲(chǔ)的基因組圖譜進(jìn)行更新。在另一實(shí)施方式中，注冊(cè)用戶僅可以具有可以選擇更新其基因組圖譜的有限數(shù)目的表型。
[0352]個(gè)人入口也將方便地使個(gè)體能夠維持對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)或相關(guān)性更新和/或信息更新的注冊(cè)，或者請(qǐng)求更新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和信息。如上所述，可以提供不同的注冊(cè)水平以使個(gè)體能夠選擇各種水平的基因型相關(guān)性結(jié)果和更新，并且注冊(cè)用戶可以通過(guò)其個(gè)人入口選擇不同注冊(cè)水平。
[0353]這些注冊(cè)選項(xiàng)中的任一項(xiàng)將對(duì)本發(fā)明商業(yè)方法的收入流作出貢獻(xiàn)。本發(fā)明商業(yè)方法的收入流也通過(guò)添加新的消費(fèi)者和注冊(cè)用戶而增加，其中新的基因組圖譜加入到數(shù)據(jù)庫(kù)中。
[0354]表1:具有與表型相關(guān)的遺傳性變型的典型基因。
[0355]
【權(quán)利要求】
1.一種評(píng)估個(gè)體的基因型相關(guān)性的方法，該方法包括: a)獲得所述個(gè)體的遺傳樣品； b)生成所述個(gè)體的基因組圖譜； c)通過(guò)將所述個(gè)體的基因組圖譜與當(dāng)前人類基因型與表型的相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)相比較而確定所述個(gè)體的基因型與表型的相關(guān)性； d)向所述個(gè)體或所述個(gè)體的保健管理者報(bào)告由步驟c)得到的所述結(jié)果； e)當(dāng)知道附加的人類基因型相關(guān)性時(shí)，用所述附加的人類基因型相關(guān)性而更新所述人類基因型相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)；和 f)通過(guò)將步驟c)的所述個(gè)體的基因組圖譜或其一部分與所述附加的人類基因型相關(guān)性相比較更新所述個(gè)體的基因型相關(guān)性，并確定所述個(gè)體的附加基因型相關(guān)性；和 g)向所述個(gè)體或所述個(gè)體的保健管理者報(bào)告由步驟f)得到的所述結(jié)果。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中，第三方獲得所述遺傳樣品。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述生成基因組圖譜由第三方進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述結(jié)果基于GCI或者GCIPlus評(píng)分。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述報(bào)告包括通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸所述結(jié)果。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述結(jié)果的所述報(bào)告是通過(guò)在線入口。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述結(jié)果的所述報(bào)告是通過(guò)紙件或者通過(guò)電子郵件。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述報(bào)告包括以加密的方式報(bào)告所述結(jié)果。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述報(bào)告包括以非加密的方式報(bào)告所述結(jié)果。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述個(gè)體的基因組圖譜存儲(chǔ)至加密數(shù)據(jù)庫(kù)或保險(xiǎn)庫(kù)中。
【文檔編號(hào)】G06F19/00GK103642902SQ201310565723
【公開(kāi)日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2007年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2006年11月30日
【發(fā)明者】D·A·斯坦芬, M·F·菲利普龐, J·韋塞爾, M·卡吉爾, E·哈爾佩里恩 申請(qǐng)人:納維哲尼克斯公司