醫(yī)療保健相關(guān)聯(lián)的感染(HAI)是在針對(duì)與感染不相關(guān)的狀況的醫(yī)療保健處置期間接收到的患者受到的感染。入院進(jìn)行手術(shù)流程以修復(fù)疝氣而隨后在康復(fù)病房中在手術(shù)位點(diǎn)處出現(xiàn)葡糖球菌感染的健康患者是患者受到HAI的范例。HAI在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中常常被稱為醫(yī)院內(nèi)感染。根據(jù)在2011年由CDC實(shí)行的手術(shù)，住院的每25位患者中大約有1位將染上HAI。研究估計(jì)存在大約721000例HAI。HAI引起或者促成每年大約75000例死亡。

醫(yī)院內(nèi)感染能夠引起重度肺炎以及尿路、血流和身體的其他部分的感染。許多類型難以利用抗生素治療，并且抗生素耐藥性正擴(kuò)散至?xí)腥踞t(yī)院外部的人的革蘭氏陰性菌。在USA，最常見類型的醫(yī)院范圍感染是肺炎(21.8％)，緊接著是手術(shù)位點(diǎn)感染(21.8％)以及胃腸道感染(17.1％)。(Magill SS、Edwards JR、Bamberg W等人的“Multistate Point-Prevalence Survey of Health Care–Associated Infections”，N Engl J Med 2014；370：1198-208。)

根據(jù)CDC的2009年度報(bào)告，HAI每年花費(fèi)美國(guó)醫(yī)院大約350億美元。許多花費(fèi)與更長(zhǎng)的患者停留、隔離醫(yī)院的部分、以及對(duì)感染源的發(fā)現(xiàn)和根除有關(guān)。HAI中的大約25.6％被認(rèn)為是由諸如導(dǎo)管和呼吸機(jī)的醫(yī)學(xué)設(shè)備所引起的。其余的感染被認(rèn)為與醫(yī)院內(nèi)的手術(shù)流程和其他源相關(guān)聯(lián)。存在這樣的需求：能夠跟蹤醫(yī)院相關(guān)聯(lián)的感染并且確定傳送源，以降低額外感染的數(shù)量。(Scott II、R.D.的“The Direct Medical Costs of Healthcare-Associated Infections in U.S.Hospitals and the Benefits of Prevention”，CDC，2009年3月。)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

根據(jù)本發(fā)明的說明性實(shí)施例，一種方法，可以包括：接收表示感染隔離序列的電子數(shù)據(jù)；將表示所述感染隔離序列的所述電子數(shù)據(jù)與被存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫(kù)中的至少一個(gè)參考序列進(jìn)行比較，以確定在所述感染隔離序列與所述至少一個(gè)參考序列之間的變異；可以至少部分地基于所述變異來確定所述感染隔離的演變歷史的至少部分；可以至少部分地基于所述演變歷史的所述部分來計(jì)算所述感染隔離的種系發(fā)生學(xué)(phylogenetic)度量；將所述感染隔離的所述種系發(fā)生學(xué)度量與所述至少一個(gè)參考序列的種系發(fā)生學(xué)度量進(jìn)行比較；可以至少部分地基于在所述感染隔離的所述種系發(fā)生學(xué)度量與所述至少一個(gè)參考序列的所述種系發(fā)生學(xué)度量之間的差異，來確定所述感染隔離是否是由第一存儲(chǔ)庫(kù)還是由第二存儲(chǔ)庫(kù)傳送的；并且提供所述感染隔離是為由第一存儲(chǔ)庫(kù)或第二存儲(chǔ)庫(kù)傳送的指示。所述演變距離可以由Jukes-Cantor方法來計(jì)算。

根據(jù)本發(fā)明的說明性實(shí)施例，一種方法，可以包括：利用至少一個(gè)處理單元將可以被存儲(chǔ)在能由所述至少一個(gè)處理單元訪問的存儲(chǔ)器中的感染隔離的序列與被存儲(chǔ)在能由所述至少一個(gè)處理單元訪問的數(shù)據(jù)庫(kù)中的至少一個(gè)參考序列進(jìn)行比較，以確定感染隔離序列與所述至少一個(gè)參考序列之間的變異；可以至少部分地基于所述變異利用所述至少一個(gè)處理單元來確定所述感染隔離的復(fù)制速率；利用所述至少一個(gè)處理單元將所述感染隔離的所述復(fù)制速率與所述至少一個(gè)參考序列的復(fù)制速率進(jìn)行比較，以可以至少部分地基于所述感染隔離的復(fù)制速率與所述至少一個(gè)參考序列的復(fù)制速率的差異來確定所述感染隔離是否是由第一存儲(chǔ)庫(kù)還是由第二存儲(chǔ)庫(kù)傳送的；并且利用顯示器向用戶提供對(duì)所述感染隔離是否是由第一存儲(chǔ)庫(kù)還是由第二存儲(chǔ)庫(kù)傳送的所述確定。所述第一存儲(chǔ)庫(kù)可以是活體有機(jī)體并且第二存儲(chǔ)庫(kù)可以是非活體域。

根據(jù)本發(fā)明的說明性實(shí)施例，一種方法，可以包括：利用至少一個(gè)處理單元將可以被存儲(chǔ)在能由所述至少一個(gè)處理單元訪問的存儲(chǔ)器中的感染隔離的序列與被存儲(chǔ)在能由所述至少一個(gè)處理單元訪問的數(shù)據(jù)庫(kù)中的至少一個(gè)參考序列進(jìn)行比較，以確定在所述感染隔離序列與所述至少一個(gè)參考序列之間的變異；可以至少部分地基于所述變異利用所述至少一個(gè)處理單元來確定所述感染隔離距所述至少一個(gè)參考序列的演變距離；利用所述至少一個(gè)處理單元將所述感染隔離的所述演變距離與被存儲(chǔ)在所述數(shù)據(jù)庫(kù)中的多個(gè)序列距所述至少一個(gè)參考序列的演變距離的分布進(jìn)行比較，以可以至少部分地基于所述感染隔離的所述演變距離與所述多個(gè)序列的演變距離的所述分布之間的差異來確定所述感染隔離是否是由第一存儲(chǔ)庫(kù)還是由第二存儲(chǔ)庫(kù)傳送的；并且利用顯示器向用戶提供所述感染隔離是否是由所述第一存儲(chǔ)庫(kù)還是由所述第二存儲(chǔ)庫(kù)傳送的確定。對(duì)所述感染隔離是否是由第一存儲(chǔ)庫(kù)還是由第二存儲(chǔ)庫(kù)傳送的所述確定可以至少部分地基于所述感染隔離的所述演變距離是否落在多個(gè)序列的演變距離的分布的期望置信區(qū)間內(nèi)。

根據(jù)本發(fā)明的說明性實(shí)施例，一種系統(tǒng)，可以包括：處理單元、能由所述處理單元訪問的存儲(chǔ)器、能由所述處理單元訪問的數(shù)據(jù)庫(kù)、以及被耦合到所述處理單元的顯示器，其中，所述處理單元可以被配置為：將被存儲(chǔ)在所述存儲(chǔ)器中的感染隔離的序列與被存儲(chǔ)在所述數(shù)據(jù)庫(kù)中的至少一個(gè)參考序列進(jìn)行比較，以確定在所述感染隔離與所述至少一個(gè)參考序列之間的變異；至少部分地基于所述變異來確定所述感染隔離的復(fù)制速率；將所述感染隔離的所述復(fù)制速率與所述至少一個(gè)參考序列的復(fù)制速率進(jìn)行比較，以至少部分地基于所述感染隔離的所述復(fù)制速率與所述至少一個(gè)參考序列的所述復(fù)制速率的差異來確定所述感染隔離是否是由第一存儲(chǔ)庫(kù)還是由第二存儲(chǔ)庫(kù)傳送的；并且向所述顯示器提供所述感染隔離是否是由所述第一存儲(chǔ)庫(kù)還是由所述第二存儲(chǔ)庫(kù)傳送的所述確定。所述系統(tǒng)還可以包括能由所述處理單元訪問的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，其中，所述處理單元可以被配置為提供所述感染隔離是否是由第一存儲(chǔ)庫(kù)還是由第二存儲(chǔ)庫(kù)傳送的所述確定。所述系統(tǒng)還可以包括測(cè)序單元，所述測(cè)序單元可以被配置為將所述感染隔離的所述序列提供到所述存儲(chǔ)器。

附圖說明

圖1是根據(jù)本公開的實(shí)施例的傳送向量的框圖。

圖2A是根據(jù)本公開的實(shí)施例的種系發(fā)生學(xué)樹。

圖2B是根據(jù)本公開的實(shí)施例的定日期的種系發(fā)生學(xué)樹。

圖3是根據(jù)本公開的實(shí)施例的方法的流程圖。

圖4是根據(jù)系統(tǒng)的實(shí)施例的系統(tǒng)的框圖。

圖5是根據(jù)本公開的實(shí)施例的生長(zhǎng)速率曲線的圖。

圖6是根據(jù)本公開的實(shí)施例的經(jīng)驗(yàn)性累積分布函數(shù)圖。

圖7是根據(jù)本公開的實(shí)施例的密度圖。

圖8是根據(jù)本公開的實(shí)施例的過程的流程圖。

具體實(shí)施方式

下文對(duì)特定示范性實(shí)施例的描述在本質(zhì)上僅僅是示范性的，并且根本不旨在限制本發(fā)明或者其應(yīng)用或使用。在下文中對(duì)本系統(tǒng)和方法的實(shí)施例的詳細(xì)描述中對(duì)附圖進(jìn)行參考，所述附圖形成說明書的部分，并且其中，通過在其中可以實(shí)踐所描述的系統(tǒng)和方法的圖示特定實(shí)施例的方式示出。足夠詳細(xì)地描述這些實(shí)施例，以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵺`當(dāng)前所公開的系統(tǒng)和方法，并且應(yīng)當(dāng)理解，可以利用其他實(shí)施例，并且可以做出結(jié)構(gòu)和邏輯變化而不偏離本系統(tǒng)的主旨和范圍。

因此，下文的詳細(xì)描述沒有限制性的含義，并且僅由權(quán)利要求來定義本系統(tǒng)的范圍。在本文中在附圖中的附圖標(biāo)記的(一個(gè)或多個(gè))首數(shù)字通常對(duì)應(yīng)于附圖編號(hào)，其中，例外情況是，由相同的附圖標(biāo)記來識(shí)別在多個(gè)附圖中出現(xiàn)的相同部件。此外，出于簡(jiǎn)潔的目的，當(dāng)特定特征對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的時(shí)，將不討論對(duì)這些特定特征的詳細(xì)描述，從而不混淆對(duì)本系統(tǒng)的描述。

可能由諸如細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲或其他有機(jī)體的病原體引起感染。一些感染可能由同時(shí)存在的多種類型的有機(jī)體引起。感染可能由各種不同的傳送向量來擴(kuò)散。在圖1中圖示了范例傳送向量。在一些實(shí)例中，可能在兩個(gè)活體有機(jī)體之間傳送感染。例如，醫(yī)生可能處置具有感染的第一患者。如果醫(yī)生不對(duì)其手徹底地消毒，他可能將所述感染從第一患者傳送到第二患者。該范例可以對(duì)應(yīng)于傳送向量100。受感染的有機(jī)體還可能將感染直接傳送到另一有機(jī)體。例如，受感染的人可能在另一人的附近打噴嚏或咳嗽，所述另一人吸入病原體并且隨后變得被感染。該范例可以對(duì)應(yīng)于傳送向量105。在其他實(shí)例中，感染可能從非活體域被傳送到活體有機(jī)體。非活體域可能是諸如桌臺(tái)或臺(tái)面的表面。非活體域也可以是諸如透析機(jī)器或內(nèi)窺鏡的醫(yī)學(xué)裝備的件。例如，當(dāng)患者身上的開放性傷口接觸非無菌檢查桌臺(tái)時(shí)，患者可能接觸感染。該范例被圖示為傳送向量110。

確定傳送向量(例如，患者如何被感染)可以允許將感染追溯回其源。然后，所述源可以被消除，以防止感染的進(jìn)一步傳送。例如，如果源是患者，則所述患者可以被隔離以避免感染其他患者，直到所述感染能夠利用處置(例如，抗生素)來清除。在一個(gè)范例中，如果源是裝備的件，則所述裝備可以被消毒或者利用新的裝備來替換。在醫(yī)院設(shè)置中，將感染追溯回其源的能力可以降低HAI的發(fā)生率以及其相關(guān)聯(lián)的成本。其還可以減少利用并非鏈接到HAI的消毒劑不必要地處置區(qū)的時(shí)間和成本。

當(dāng)檢測(cè)到諸如HAI的感染時(shí)，可以由醫(yī)學(xué)工作人員從患者、表面、食物、裝備或其他懷疑的源收集樣本。樣本可以包括組織、血液、水、表面的分泌物。然后，可以處理所述樣本以將引起所述感染的病原體與樣本中的其他材料隔離。然后，可以通過各種方法來分析感染隔離。所述分析可以確定病原體類型、物類、抗藥性和/或其他性質(zhì)。盡管該分析可以利用確定有效的處置來輔助，但是其可能不足以識(shí)別傳送向量。

通過收集來自受感染有機(jī)體或非活體域的感染隔離并且分析其基因序列，可以確定通過使用種系發(fā)生學(xué)方法的感染的傳送向量。感染隔離是樣本的包括來自病原體的基因信息的分量。種系發(fā)生學(xué)是對(duì)有機(jī)體之間的演變關(guān)系的研究。這樣的關(guān)系常常被表示為諸如樹的加權(quán)圖。在圖2A-B中示出了種系發(fā)生學(xué)樹的范例。種系發(fā)生學(xué)方法分析有機(jī)體的基因序列的所有或部分。通過確定感染的演變歷史，感染可以被追溯回其源。所述演變歷史可以提供對(duì)感染的不同事件如何相關(guān)或不相關(guān)的理解。例如，可以將來自多位受感染患者的感染隔離的序列進(jìn)行比較?？梢源_定患者被感染時(shí)的時(shí)間。還可以確定，所述患者中的一位或多位患者被不同的源感染。

存在多種種系發(fā)生學(xué)方法，包括基于演變距離、簡(jiǎn)約和最大似然的方法?；诰嚯x的方法是其中在每個(gè)有機(jī)體之間計(jì)算演變距離?；谠谟袡C(jī)體的基因序列之間的相似性的程度來計(jì)算所述演變距離。用于確定演變距離的一種這樣的方法被稱為Jukes-Cantor(由M.N.Munro編輯的T.H.Jukes，C.R.Cantor的Evolution of protein molecules In Mammalian protein metabolism，第III卷、第21-132頁(yè)(1969))方法，其中，從基因中的任意特定核苷酸到另一核苷酸的轉(zhuǎn)變，即轉(zhuǎn)換或顛換，能夠以相同的概率發(fā)生：

在以上等式1中，瞬時(shí)率矩陣Q表示每時(shí)刻在核苷酸對(duì)之間的變化率。P—概率轉(zhuǎn)換矩陣被給出為：

p(t)＝e^Qt 等式2

結(jié)果，在該模型下的在任意兩個(gè)有機(jī)體之間的演變距離是簡(jiǎn)單的：

其中，p是在所述序列之間不同的沿著單個(gè)核苷酸多態(tài)性(SNP)/DNA的位點(diǎn)的數(shù)量。所述距離轉(zhuǎn)到無限，因?yàn)閜接近平衡值(位點(diǎn)的75％不同)。然而，該簡(jiǎn)單模型不考慮生物學(xué)因素：轉(zhuǎn)換(嘌呤到嘌呤(a-g)或者嘧啶到嘧啶(t-c))或顛換(嘌呤到嘧啶或者反之亦然)以不同的比例發(fā)生。另一距離模型，Kimura 2參數(shù)模型(Kimura,Motoo.的“A simple method for estimating evolutionary rates of base substitutions through comparative studies of nucleotide sequences”，ournal of molecular evolution 16.2(1980)：111-120)試圖對(duì)此進(jìn)行校正。在這種情況下：

針對(duì)p(轉(zhuǎn)換的比例)和q(顛換的比例)。

一旦感染隔離序列已經(jīng)被比較以確定其演變距離，則可以確定演變的比率。然后，在來自樣本的感染隔離之間的演變距離和關(guān)系能夠以諸如樹圖的圖形形式來進(jìn)行繪制。鄰接法(Saitou N，Nei M.的“The neighbor-joining method:a new method for reconstructing phylogenetic trees”，Molecular Biology and Evolution，第4卷、第4期、第406-425頁(yè)(1987年7月))是建立無根樹的一種方法。所述方法通過首先找到具有相同父節(jié)點(diǎn)k的相鄰葉i和j的對(duì)來校正序列之間的不相等的演變比率。亦即，葉i和j可以是從公共病原體k演變而來的病原體。葉i和j然后可以被從葉節(jié)點(diǎn)的列表中移除，并且k被添加到節(jié)點(diǎn)的當(dāng)前列表，并且重新計(jì)算節(jié)點(diǎn)距離。該算法是貪婪“最小演變”算法的范例。

使用許多感染隔離序列樣本的樹形表示，可以估計(jì)一種感染對(duì)于另一種感染的相對(duì)定時(shí)。不失一般性地，被稱為平均路徑長(zhǎng)度(MPL)的方法可以被使用(Britton，Tom等人的“Phylogenetic dating with confidence intervals using mean path lengths”，Molecular phylogenetics and evolution 24.1(2002)：58-65)。MPL方法利用從該節(jié)點(diǎn)到其下游的所有葉的距離的均值來估計(jì)節(jié)點(diǎn)的年齡(age)。在假設(shè)相似分子鐘亦即，演變的比率的情況下，能夠計(jì)算估計(jì)的節(jié)點(diǎn)年齡的標(biāo)準(zhǔn)差。使用該方法，可以針對(duì)不同的感染隔離來計(jì)算突變率。

感染的源可以基于復(fù)制速率來確定。病原體可以在不同的環(huán)境中以不同的速率復(fù)制。可能具有以不同速率復(fù)制的病原體的存儲(chǔ)庫(kù)的不同環(huán)境可以包括，但不限于：血液、唾液、食物、手術(shù)臺(tái)、水槽、廁所和床上制品。復(fù)制速率可以與突變率相關(guān)。復(fù)制速率、總復(fù)制、突變率、總核苷酸改變以及表示種系發(fā)生學(xué)關(guān)系、種系發(fā)生學(xué)狀態(tài)的其他度量，樣本的再現(xiàn)或復(fù)制歷史可以被用于在本文中所描述的度量的附加或者作為對(duì)在本文中所描述的度量的替換。這樣一來，任何種系發(fā)生學(xué)度量、量度、指示器或預(yù)測(cè)器處在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，并且在下文被稱為種系發(fā)生學(xué)度量。通常，突變率針對(duì)以較低速率復(fù)制的病原體而言能夠是較低的。如果病原體的復(fù)制速率對(duì)于一環(huán)境是已知的，則其可以基于所計(jì)算的突變率來確定源自該環(huán)境的感染隔離。例如，病原體在諸如血液的流體環(huán)境中比在諸如家具表面的干燥環(huán)境中可以更快速地復(fù)制。如果從患者獲取的感染隔離與參考感染隔離相比呈現(xiàn)高突變率，則可以確定該患者從另一活體有機(jī)體被傳送感染。該確定可以允許醫(yī)院工作人員將其對(duì)感染牽制的努力聚焦于其他患者而非針對(duì)污染來測(cè)試裝備。這可以允許醫(yī)院工作人員減少確定感染源的時(shí)間，并且消除對(duì)裝備不必要消毒的成本。

圖3圖示了根據(jù)本公開的實(shí)施例的確定感染的源的方法300的流程圖。醫(yī)學(xué)工作人員可以在步驟305處首先收集來自不同環(huán)境的樣本，以采集感染隔離或多個(gè)感染隔離。樣本可以被例行地收集或者可以響應(yīng)于識(shí)別的HAI來收集。所述感染隔離可以在步驟310處根據(jù)在本領(lǐng)域中已知的測(cè)序技術(shù)來處理和測(cè)序。提供測(cè)序技術(shù)的公司的范例包括454生命科學(xué)，羅氏公司和太平洋生物科學(xué)公司。在本領(lǐng)域中已知的測(cè)序技術(shù)可以允許測(cè)定感染隔離的整個(gè)基因組。醫(yī)院可能在現(xiàn)場(chǎng)具有測(cè)序技術(shù)，或者醫(yī)院可以將樣本發(fā)送到分離的測(cè)序公司。序列的數(shù)字表示可以被生成并且被存儲(chǔ)在一個(gè)或多個(gè)處理單元能訪問的存儲(chǔ)器中，以允許對(duì)序列進(jìn)行分析。除非另外指明，將假設(shè)基于基因序列的任何比較、分析或確定是由一個(gè)或多個(gè)處理單元執(zhí)行的。然后，所述感染隔離序列可以由處理單元在步驟315處與一個(gè)或多個(gè)序列進(jìn)行比較。其他序列可以來自其他收集的感染隔離，來自公共或私人數(shù)據(jù)庫(kù)的已知病原體的參考序列，和/或來自其他源的序列。所述比較可以包括確定在感染隔離序列與一個(gè)或多個(gè)其他序列之間的變異。在下文中，變異或基因變異涉及單核苷酸差異或以基因水平差異。變異可以使用諸如BWA-samstools和Golden Helix的現(xiàn)有軟件工具找到。

這些變異可以被用在步驟320處以確定與所述一個(gè)或多個(gè)序列有關(guān)的感染隔離序列的演變歷史。例如，可以假設(shè)給定感染因子跨所有傳送域、活體或非活體以相似的比率呈現(xiàn)單核苷酸突變。結(jié)果，單核苷酸改變的累積數(shù)量可以被用于估計(jì)序列復(fù)制發(fā)生的總數(shù)量，即，世代的總數(shù)量。這樣一來，能夠做出進(jìn)一步的推理：在演變歷史中的變異或者世代的總數(shù)量可以歸于傳送域的類型。所述演變歷史可以通過上文所描述的方法中的一種方法或另種方法來確定?；谒鲅葑儦v史，在步驟325處計(jì)算感染隔離的突變率。所述突變率可以通過上文所描述的方法中的一種方法或另一種方法來計(jì)算。

根據(jù)一個(gè)說明性實(shí)施例，所述感染隔離的所述突變率在步驟330處與一個(gè)或多個(gè)其他序列的突變率進(jìn)行比較?；趯?duì)突變率的比較，在步驟335中進(jìn)行對(duì)感染的源的確定?？梢酝ㄟ^突變率來對(duì)感染隔離序列和其他序列進(jìn)行聚類，并且每個(gè)聚類被分配給不同感染源。

根據(jù)另一說明性實(shí)施例，所述感染隔離的所述復(fù)制速率在步驟330處與一個(gè)或多個(gè)其他序列的復(fù)制速率進(jìn)行比較?；趯?duì)復(fù)制速率的比較，在步驟335中進(jìn)行對(duì)感染的源的確定。可以通過復(fù)制速率來對(duì)感染隔離序列和其他序列進(jìn)行聚類，并且每個(gè)聚類被分配給不同感染源。所述感染隔離序列可以與來自不同已知環(huán)境的參考序列復(fù)制速率進(jìn)行比較并且被分配源環(huán)境，如將在下文中更為詳細(xì)地描述的?？梢詧?zhí)行確定感染源或者感染隔離的感染源的類別的其他方法。

根據(jù)本公開的實(shí)施例的被用于確定感染的傳送的源的系統(tǒng)400的范例被示為在圖4中的框圖。數(shù)字形式的感染隔離序列可以被包括在存儲(chǔ)405中。存儲(chǔ)器405可以是處理單元415能訪問的。處理單元415可以包括一個(gè)或多個(gè)處理單元。處理單元415可以訪問包括一個(gè)或多個(gè)序列的數(shù)據(jù)庫(kù)410。處理單元415可以將其確定的結(jié)果提供給顯示器820和/或數(shù)據(jù)庫(kù)410。顯示器420可以是用戶可見的電子顯示器。任選地，處理單元415還可以訪問計(jì)算機(jī)系統(tǒng)425。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)425可以包括額外的數(shù)據(jù)庫(kù)、存儲(chǔ)器和/或處理單元。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)425可以是系統(tǒng)400的部分或者由系統(tǒng)400遠(yuǎn)程地訪問。在一些實(shí)施例中，系統(tǒng)400還可以包括測(cè)序單元430。測(cè)序單元430可以處理所述感染隔離以生成序列并產(chǎn)生感染隔離序列的數(shù)字形式。

圖2A-B圖示了根據(jù)本公開的實(shí)施例的范例。在該范例中，可以從處在相似或不同環(huán)境中的各種存儲(chǔ)庫(kù)收集10個(gè)HAI樣本，并且可以對(duì)針對(duì)感染隔離的整個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序?？梢源_定變異并且可以計(jì)算演變距離?；谶@些演變距離，可以繪制原始樹200，如圖2A中所示的。在該范例中，原始樹200是基于Kimura 2參數(shù)距離估計(jì)使用鄰近連接樹方法來生成的。樹200圖示了在10個(gè)HAI之間的演變距離和關(guān)系。分支的長(zhǎng)度與這些計(jì)算的距離成比例。例如，對(duì)應(yīng)于兩個(gè)不同HAI的節(jié)點(diǎn)11和節(jié)點(diǎn)12具有0.72的演變距離。如先前所描述的，這是在兩個(gè)HAI之間的相似度的量度。演變距離越大，在兩個(gè)HAI的序列之間的相似度越低。針對(duì)每個(gè)節(jié)點(diǎn)/HAI樣本在時(shí)間上的相對(duì)年齡可以通過使用定日期(dating)方法(諸如上文所描述的MPL方法)基于演變距離的原始樹200來計(jì)算。在圖2B中示出了定日期的樹205。在該范例中，在原始樹100中，從第11節(jié)點(diǎn)到第12節(jié)點(diǎn)的邊緣長(zhǎng)度為0.72，并且從第12節(jié)點(diǎn)到節(jié)點(diǎn)/葉t10的邊緣距離為0.99。如果特定節(jié)點(diǎn)的年齡是已知的，則可以估計(jì)其余的節(jié)點(diǎn)的年齡。在該范例中，第11節(jié)點(diǎn)的年齡是已知的，并且是針對(duì)所述樹的所有其他節(jié)點(diǎn)的公共祖先。針對(duì)第11節(jié)點(diǎn)的MPL統(tǒng)計(jì)結(jié)果為1.56。假設(shè)節(jié)點(diǎn)11偏離兩天前的最小值，則其余的節(jié)點(diǎn)可以通過除以0.78＝1.56/2被變換為在天中的最小年齡。例如，使用針對(duì)年齡的該方程，節(jié)點(diǎn)12偏離節(jié)點(diǎn)11，1.479天之前。

使用該定日期信息，可以預(yù)期樣本可以具有針對(duì)特定環(huán)境的小的突變數(shù)量。如果演變距離與其他樣本或參考序列相比是高的，和/或所計(jì)算的突變率或復(fù)制速率與其他樣本或參考序列相比更高，則對(duì)應(yīng)于該樣本的感染可以被確定為從以下環(huán)境傳送得到：其允許病原體的高的復(fù)制速率。高復(fù)制速率可以允許針對(duì)突變的更大的概率和發(fā)生率，增加在不同時(shí)間點(diǎn)處收集的感染隔離的序列之間的差異。例如，與另一細(xì)菌序列具有大的演變距離的細(xì)菌的序列可以被確定為已經(jīng)通過活體有機(jī)體傳送?；铙w有機(jī)體可以比非活體域提供更多的營(yíng)養(yǎng)并且支持針對(duì)病原體的更好的復(fù)制速率。因此，呈現(xiàn)在期望閾值之上或之下的演變距離、累積突變發(fā)生率、突變率或者其組合的感染隔離可以被確定為由特定的源傳送。

備選地或者除了上文所使用的方法之外，可以獲知針對(duì)一種或多種環(huán)境的病原體的復(fù)制速率或生長(zhǎng)速率。在圖5A中示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例的生長(zhǎng)速率的范例繪圖500?；谝阎纳L(zhǎng)速率，可以預(yù)期每世代的突變的具體數(shù)量。

根據(jù)一個(gè)說明性實(shí)施例，參考圖5B，通過將樣本的序列與被存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫(kù)中的過往樣本的序列進(jìn)行比較，可以針對(duì)在研究中的樣本520確定種系發(fā)生地最接近的相鄰者。一旦識(shí)別了最接近的相鄰者，就可以推測(cè)差異的數(shù)量(被歸一化到核苷酸基的總數(shù)量比較)。在假設(shè)針對(duì)該有機(jī)體的每復(fù)制周期的公共突變率的情況下，可以針對(duì)多個(gè)存儲(chǔ)庫(kù)(例如，在圖5B中所示的存儲(chǔ)庫(kù)1、2和3)來繪制特征突變曲線。突變曲線可以基于在不同存儲(chǔ)庫(kù)(即，傳送域)中的該有機(jī)體的復(fù)制速率來選取?；谠谘芯恐械臉颖镜母綦x與其確定的最近的相鄰者之間的按時(shí)間順序排列的時(shí)間差異，針對(duì)不同的生長(zhǎng)速率來估計(jì)累積的突變的預(yù)期數(shù)量。最接近實(shí)際的、觀察到的突變的生長(zhǎng)速率可以被識(shí)別為樣本的生長(zhǎng)速率，并且已知與該生長(zhǎng)速率相關(guān)聯(lián)的存儲(chǔ)庫(kù)可以被識(shí)別為傳送的最可能的源(在圖5B中針對(duì)樣本520的存儲(chǔ)庫(kù)2)。

感染隔離可以基于其估計(jì)的生長(zhǎng)速率被擬合到生長(zhǎng)速率曲線。例如，如果感染隔離被發(fā)現(xiàn)具有低的生長(zhǎng)速率(例如，0.2)并且擬合到曲線505，則其可以被確定通過表面?zhèn)魉透腥?。如果感染隔離被發(fā)現(xiàn)具有中等生長(zhǎng)速率(例如，0.5)并且擬合到曲線510，則其可以確定通過諸如廁所的濕環(huán)境傳送感染。如果感染隔離被發(fā)現(xiàn)具有高的生長(zhǎng)速率(例如，1.0)并且擬合到曲線515，則所述感染隔離可以被確定為已經(jīng)通過活體有機(jī)體傳送。

除了上文所使用的方法之外或者對(duì)于上文所使用的方法而言備選地，可以估計(jì)感染隔離樣本和/或參考序列的演變距離分布。新的感染隔離樣本的演變距離可以與已知參考序列或先前分析的感染隔離樣本的演變距離進(jìn)行比較。經(jīng)驗(yàn)累積分布函數(shù)(ECDF)可以使用已知的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來生成。在圖6中示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例的示范性ECDF繪圖600。在該范例中，如果感染隔離被確定為落在期望的置信區(qū)間(例如，95％)之外，則所述感染隔離可以被確定已經(jīng)從與參考序列的不同的源傳送。在圖6中所示的繪圖中，可以確定具有x>.8的任何感染隔離序列具有與參考序列相比高的突變率，并且因此，所述感染通過活體有機(jī)體傳送。

圖7圖示了基于演變距離根據(jù)聚類序列的本公開的實(shí)施例的不同的方法。盡管以不同的圖形形式來表示，如在核密度繪圖700中所示的，所述方法類似于參考圖6所描述的方法。如果感染隔離序列落在參考序列的演變距離的期望置信區(qū)間之外，則所述感染隔離序列被確定為已經(jīng)通過與參考序列的不同的源而傳送。在繪圖700中，具有0.2或更大的演變距離的感染隔離可以被確定為已經(jīng)在相對(duì)年齡較低時(shí)通過活體有機(jī)體傳送。

盡管參考序列被分組為在圖6和圖7中所示的樣本的單個(gè)聚類，但是其可以具有參考序的多個(gè)聚類。每個(gè)聚類可以表示針對(duì)特定環(huán)境中的病原體的演變距離。針對(duì)屬于每個(gè)聚類的新的感染隔離的置信區(qū)間然后可以使用已知的統(tǒng)計(jì)方法來計(jì)算。然后，感染的傳送的源可以基于所述感染隔離序列對(duì)于哪一個(gè)聚類具有包括的最高概率來確定。

圖8圖示了概述根據(jù)確定感染的傳送的源的根據(jù)本公開的實(shí)施例的范例過程800A和800B的流程圖。過程800A和/或800B可以被包括在圖3中的方法300的步驟335中。方法300的步驟335可以包括用于確定感染的傳送的源的一個(gè)或多個(gè)過程。過程800A基于感染隔離的突變率是否比期望閾值X更大或更小來確定感染源是否是第一存儲(chǔ)庫(kù)還是第二存儲(chǔ)庫(kù)。過程800B基于感染隔離的演變距離是否落在置信區(qū)間X之內(nèi)來確定所述感染源是否是第一存儲(chǔ)庫(kù)還是第二存儲(chǔ)庫(kù)。所述置信區(qū)間可以基于一個(gè)或多個(gè)樣本序列的分布。還可以執(zhí)行其他過程。盡管僅示出了兩個(gè)存儲(chǔ)庫(kù)，但是本公開的實(shí)施例可以包括在任意數(shù)量的存儲(chǔ)庫(kù)之間做出確定。例如，在過程800A中，值X可以由定義突變率的范圍的多個(gè)值來替換。每個(gè)范圍可以與不同的存儲(chǔ)庫(kù)相關(guān)聯(lián)。

一旦通過一個(gè)或多個(gè)處理單元做出了對(duì)感染的傳送的源的確定，基于被存儲(chǔ)在存儲(chǔ)器中的感染隔離序列，可以通過至少一個(gè)處理單元將所述確定提供給用戶、數(shù)據(jù)庫(kù)和/或計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。用戶可以是在醫(yī)院的感染控制工作人員的成員。用戶可以在被耦合到處理單元的電子顯示器上接收視覺指示器。然后，所述用戶可以使用對(duì)感染源的所述確定來協(xié)調(diào)感染控制工作人員的努力，以采取措施來隔離和移除感染的源。例如，如果所述感染源被確定為來自活體有機(jī)體，諸如特定的患者，所述感染控制工作人員可以隔離患者，并且確保護(hù)士和醫(yī)生在處置所述患者之后在接觸其他患者之前使用提高的消毒方法。如果所述感染源被確定為來自非活體域，諸如支氣管鏡，則所述裝備可以在被用于額外的患者之前被消毒并且再針對(duì)病原體進(jìn)行測(cè)試。

多個(gè)感染隔離可以被確定為全部來自不同的不相關(guān)的源。在這些實(shí)例中，感染控制工作人員可以確定消毒流程和/或感染控制協(xié)議已經(jīng)在醫(yī)療保健設(shè)施處出故障?？梢詧?zhí)行對(duì)恰當(dāng)?shù)牧鞒痰尼t(yī)學(xué)工作人員的進(jìn)一步的分析和/或再訓(xùn)練，以減少感染的傳送。

所述確定和感染隔離序列可以被存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫(kù)中，以用于將來的感染源確定。所述數(shù)據(jù)還可以被轉(zhuǎn)移到能由額外的用戶、醫(yī)院或代理訪問的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。這可以允許更容易的信息共享并且改進(jìn)感染控制。其還可以允許對(duì)感染的更容易的報(bào)告，其可能是規(guī)定所要求的。例如，所述處理單元可以自動(dòng)地生成具有所述確定的報(bào)告，并且將所述報(bào)告提供到感染疾病跟蹤代理，諸如美國(guó)疾病控制中心(CDC)。

當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，根據(jù)本系統(tǒng)、設(shè)備和方法，以上實(shí)施例或過程中的任意一個(gè)可以與一個(gè)或多個(gè)其他實(shí)施例和/或過程進(jìn)行組合，或者分離，和/或在分離的設(shè)備和設(shè)備部分之中執(zhí)行。

最終，以上討論旨在僅僅圖示說明本系統(tǒng)，而不應(yīng)當(dāng)被解釋為將權(quán)利要求限定到任何特定的實(shí)施例或?qū)嵤├慕M。因此，盡管已經(jīng)參考示范性實(shí)施例具體詳細(xì)地描述了本系統(tǒng)，但是還應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不背離如在下文的權(quán)利要求書中所闡述的本發(fā)明的寬和意圖的泛的主旨和范圍的情況下設(shè)計(jì)許多修改和備選實(shí)施例。因此，說明書和附圖被認(rèn)為是采取說明性的方式，而不旨在限制權(quán)利要求的范圍。