本發(fā)明涉及一種性狀預(yù)測模型制作方法和性狀預(yù)測方法。

背景技術(shù)：

目前，作為使用人基因組信息的表現(xiàn)型預(yù)測，著眼于性狀感受性多態(tài)性，集中研究了僅使用已經(jīng)被鑒定的感受性多態(tài)性預(yù)測表現(xiàn)型的方法(v.lyssenkoetal.,nengljmed2008vol.359p.2220-2232；s.ripatthietal.,lanet2010vol.376p.1393-1400；c.a.ibrahim-verbaasetal.,stroke2014vol.45p.403-412)。這些方法具體列舉與性狀相關(guān)的數(shù)個(gè)到數(shù)百個(gè)多態(tài)性，推定各個(gè)多態(tài)性的重要性，能夠?qū)⒏鱾€(gè)多態(tài)性對性狀的影響數(shù)值化，從這點(diǎn)上說，容易直觀地理解。

但是，僅使用感受性多態(tài)性這一點(diǎn)是該方法的缺點(diǎn)，是有限度的。這是因?yàn)樵趲缀跞康亩嘁蜃有誀钪校诔蔀閷?shí)際的原因的感受性多態(tài)性中被鑒定的感受性多態(tài)性極少。例如，推定能夠由遺傳因素說明身高的方差中的約80％，但是能夠由已知的感受性多態(tài)性來說明的方差只不過為5％左右。

因此，非專利文獻(xiàn)(d.speedandd.j.balding,genomeresearch2015vol.24p.1550-1557)中記載了不管是不是感受性多態(tài)性都使用網(wǎng)羅性(全基因組)的多態(tài)性信息的表現(xiàn)型預(yù)測法。即，將多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism；snp)分解為多個(gè)類別(category)，應(yīng)用線性混合模型。但是，在該方法中，預(yù)測的精度也還不充分。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的目的在于提供一種用于從單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)預(yù)測性狀的表現(xiàn)型的性狀預(yù)測模型制作方法和能夠以高的準(zhǔn)確率預(yù)測性狀的性狀預(yù)測方法。

用于解決課題的方法

本發(fā)明的發(fā)明人研究了不管是否為感受性多態(tài)性都使用網(wǎng)羅性(全基因組)的多態(tài)性信息的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法。即，發(fā)現(xiàn)：以包含身高或hbalc檢查值的27個(gè)量的性狀、和包含患有糖尿病或低hdl膽固醇血癥的5個(gè)質(zhì)的性狀為例，將約100萬個(gè)多態(tài)性作為基因組信息，將性別年齡信息用作調(diào)節(jié)變量，應(yīng)用線性混合模型，對性狀進(jìn)行學(xué)習(xí)而制作預(yù)測模型，其結(jié)果，該預(yù)測與實(shí)測值存在高度地相關(guān)。這樣，我們完成了從基因組信息預(yù)測表現(xiàn)型的預(yù)測方法。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式為一種性狀預(yù)測模型制作方法，其使用在生物的多個(gè)個(gè)體中使多個(gè)單核苷酸多態(tài)性與形狀對應(yīng)的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)，制作預(yù)測多因子性性狀的表現(xiàn)型的預(yù)測模型，該性狀預(yù)測模型制作方法包括：將上述多個(gè)單核苷酸多態(tài)性分別矩陣表示的工序；將上述多個(gè)單核苷酸多態(tài)性基于遺傳結(jié)構(gòu)分類為多個(gè)類別的工序；對于各個(gè)上述類別，使用上述矩陣表示和屬于上述類別的上述單核苷酸多態(tài)性的個(gè)數(shù)計(jì)算基因組相似度矩陣的工序；和將上述基因組相似度矩陣和上述遺傳結(jié)構(gòu)的參數(shù)應(yīng)用于線性混合模型的工序。上述遺傳結(jié)構(gòu)可以為效應(yīng)量(effectsize)和/或等位基因頻率(allelefrequency)。

本發(fā)明的另一實(shí)施方式為一種性狀預(yù)測模型制作方法，其使用在生物的多個(gè)個(gè)體中使多個(gè)單核苷酸多態(tài)性、性別、年齡與形狀對應(yīng)的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)，制作預(yù)測多因子性性狀的表現(xiàn)型的性狀預(yù)測模型，該性狀預(yù)測模型制作方法包括：將上述多個(gè)單核苷酸多態(tài)性分別矩陣表示的工序；將上述性別和/或年齡矩陣表示的工序；使用上述單核苷酸多態(tài)性的矩陣表示和上述單核苷酸多態(tài)性的個(gè)數(shù)計(jì)算基因組相似度矩陣的工序；和將上述基因組相似度矩陣、和上述性別和/或年齡的矩陣應(yīng)用于線性混合模型的工序。上述性狀可以選自身高、體重、最高血壓、最低血壓、血糖、hbalc、紅細(xì)胞數(shù)、血色素、血細(xì)胞容積、白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)、嗜中性粒細(xì)胞的比例、淋巴細(xì)胞的比例、單核細(xì)胞的比例、嗜酸性粒細(xì)胞的比例、嗜堿性粒細(xì)胞的比例、大型不染色細(xì)胞的比例、ast(got)、alt(gpt)、γ-gtp、總膽固醇、中性脂肪、hdl膽固醇、ldl膽固醇、肌酐、尿素氮、尿酸、糖尿病、高血壓癥、高ldl膽固醇血癥、低hdl膽固醇血癥、高甘油三酯血癥。

本發(fā)明的再一實(shí)施方式為一種性狀預(yù)測方法，其在生物個(gè)體中從多個(gè)單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)預(yù)測該生物個(gè)體的性狀，該性狀預(yù)測方法包括：使用學(xué)習(xí)用數(shù)據(jù)集，按照上述預(yù)測模型制作方法制作預(yù)測模型的工序；確定線性混合模型的參數(shù)和潛在變量的工序；和將該生物個(gè)體的上述多個(gè)單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)應(yīng)用于上述預(yù)測模型的工序。

本發(fā)明的再一實(shí)施方式為一種用于在生物個(gè)體中從多個(gè)單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)預(yù)測該生物個(gè)體的性狀的程序，其中，使計(jì)算機(jī)執(zhí)行上述性狀預(yù)測方法。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式可以為一種存儲有本程序的計(jì)算機(jī)可讀取的存儲介質(zhì)。

本發(fā)明的再一實(shí)施方式為一種用于在生物個(gè)體中從多個(gè)單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)預(yù)測該生物個(gè)體的性狀的性狀預(yù)測系統(tǒng)，其具備：

(i)用于輸入上述生物個(gè)體的多個(gè)單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)的輸入裝置；

(ii)使用輸入的數(shù)據(jù)，執(zhí)行上述程序的計(jì)算機(jī)；和

(iii)用于輸出由(ii)得到的結(jié)果的輸出裝置。

＝＝與關(guān)聯(lián)文獻(xiàn)的交叉引用＝＝

本申請主張基于在2014年11月25日申請的日本國專利申請2014-238252的優(yōu)先權(quán)，通過引用該基礎(chǔ)申請，包含在本說明書中。

附圖說明

圖1是表示在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，著眼于hbalc檢查值和身高，利用遺傳結(jié)構(gòu)分解法的貢獻(xiàn)率的推定結(jié)果的圖(qes＝50、qraf＝1的情況)。

圖2是表示在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，著眼于hbalc檢查值和身高，利用遺傳結(jié)構(gòu)分解法的貢獻(xiàn)率的推定結(jié)果的圖(qes＝1、qraf＝30的情況)。

圖3是在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中實(shí)施例中所使用的性狀的一覽。

圖4是表示在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中27個(gè)量的性狀的精度評價(jià)結(jié)果的圖。對(1)僅使用單核苷酸多態(tài)性信息、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解)、(2)僅使用性別·年齡信息的情況、(3)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)這3種方法進(jìn)行比較。作為評價(jià)指標(biāo)，使用實(shí)測值和預(yù)測值的r²(相關(guān)系數(shù)的平方)，利用二折交叉驗(yàn)證(2-foldcrossvalidation)法進(jìn)行評價(jià)。

圖5是表示在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中5個(gè)質(zhì)的性狀的精度評價(jià)結(jié)果的圖。對(1)僅使用單核苷酸多態(tài)性信息、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解)、(2)僅使用性別·年齡信息的情況、(3)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)這3種方法進(jìn)行比較。作為評價(jià)指標(biāo)，使用auc，利用二折交叉驗(yàn)證法進(jìn)行評價(jià)。

圖6是表示在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中樣本量充分大時(shí)27個(gè)量的性狀的精度評價(jià)結(jié)果的圖。對(1)僅使用單核苷酸多態(tài)性信息、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解)、(2)僅使用性別·年齡信息的情況、(3)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)、(4)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝10、qraf＝1的情況(有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)這4種方法進(jìn)行比較。作為評價(jià)指標(biāo)，使用實(shí)測值和預(yù)測值的r²(相關(guān)系數(shù)的平方)，利用二折交叉驗(yàn)證法進(jìn)行評價(jià)。

圖7是表示在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，樣本量充分地大的情況的5的質(zhì)的性狀的精度評價(jià)結(jié)果的圖。對(1)僅使用單核苷酸多態(tài)性信息、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解)、(2)僅使用性別·年齡信息的情況、(3)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)、(4)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝10、qraf＝1的情況(有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)這4種方法進(jìn)行比較。作為評價(jià)指標(biāo)，使用auc，利用二折交叉驗(yàn)證法進(jìn)行評價(jià)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的目的、特征、優(yōu)點(diǎn)及其構(gòu)思通過本說明書的記載，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是清楚的，根據(jù)本說明書的記載，只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員，就能夠容易地再現(xiàn)本發(fā)明。以下所記載的發(fā)明的實(shí)施方式和具體的實(shí)施例等示出本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式，是為了例示或說明而示出的，但本發(fā)明并不限定于這些。在本說明書中所公開的本發(fā)明的意圖以及范圍內(nèi)，基于本說明書的記載，能夠各種各樣地進(jìn)行變更，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是清楚的。

本發(fā)明的性狀預(yù)測模型制作方法為使用在生物的多個(gè)個(gè)體中使多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism；snp)與形狀對應(yīng)的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)制作預(yù)測多因子性性狀的表現(xiàn)型的預(yù)測模型的預(yù)測模型制作方法，其包括：將多個(gè)單核苷酸多態(tài)性分別矩陣表示的工序；將多個(gè)單核苷酸多態(tài)性基于遺傳結(jié)構(gòu)分類為多個(gè)類別的工序；對于各個(gè)類別，使用單核苷酸多態(tài)性的矩陣表示和屬于各類別的單核苷酸多態(tài)性的個(gè)數(shù)計(jì)算基因組相似度矩陣的工序；和將基因組相似度矩陣和遺傳結(jié)構(gòu)的參數(shù)應(yīng)用于線性混合模型的工序。或者，為一種性狀預(yù)測模型制作方法，使用在生物的多個(gè)個(gè)體中使多個(gè)單核苷酸多態(tài)性、性別、年齡與形狀對應(yīng)的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)，制作預(yù)測多因子性性狀的表現(xiàn)型的性狀預(yù)測模型，該包括：將多個(gè)單核苷酸多態(tài)性分別矩陣表示的工序；將性別和/或年齡矩陣表示的工序；使用單核苷酸多態(tài)性的矩陣表示和單核苷酸多態(tài)性的個(gè)數(shù)計(jì)算基因組相似度矩陣的工序；和將基因組相似度矩陣、和性別和/或年齡的矩陣應(yīng)用于線性混合模型的工序。

這里使用的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)中所含的單核苷酸多態(tài)性沒有特別限定，可以是作為對象的性狀的感受性多態(tài)性，也可以不是。使用的單核苷酸多態(tài)性的數(shù)量、種類也沒有特別限定，優(yōu)選網(wǎng)羅在作為對象的生物個(gè)體集合中存在1％以上的單核苷酸多態(tài)性。

作為對象的生物沒有特別限定，可以為植物，也可以為動(dòng)物，優(yōu)選為脊椎動(dòng)物，更優(yōu)選為哺乳類，最優(yōu)選為人。作為對象的性狀只要是多因子性性狀，就沒有特別限定，例如，在人的情況下，能夠例示與身高、體重、bmi等體型有關(guān)的指標(biāo)；血壓(最高血壓、最低血壓)、hbalc、紅細(xì)胞數(shù)、血色素、血細(xì)胞容積、白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)、嗜中性粒細(xì)胞的比例、淋巴細(xì)胞的比例、單核細(xì)胞的比例、嗜酸性粒細(xì)胞的比例、嗜堿性粒細(xì)胞的比例、大型不染色細(xì)胞的比例、有核紅細(xì)胞數(shù)、ast(got)、alt(gpt)、γ-gtp、總膽固醇、中性脂肪、hdl膽固醇、ldl膽固醇、肌酐、尿素氮、估計(jì)腎小球過濾量、尿酸等血液檢查評價(jià)值；記憶力、理解力、智商指數(shù)、運(yùn)動(dòng)技術(shù)等能力；肥胖·糖尿病·高血壓·循環(huán)器官疾病等成人病、癌、過敏癥·自免疫病等免疫疾病等病的患病容易程度等。

使用本發(fā)明的預(yù)測模型制作方法，能夠進(jìn)行從多個(gè)單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)預(yù)測生物個(gè)體的性狀的性狀預(yù)測。即，使用學(xué)習(xí)用數(shù)據(jù)集，按照本發(fā)明的性狀預(yù)測模型制作方法制作性狀預(yù)測模型，確定線性混合模型的參數(shù)和潛在變量，將生物個(gè)體的多個(gè)單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)應(yīng)用于性狀預(yù)測模型，由此，能夠預(yù)測該生物個(gè)體的性狀。

下面，對本發(fā)明的預(yù)測模型制作方法和性狀預(yù)測方法，一邊列舉實(shí)施例，一邊具體且詳細(xì)地進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施方式或?qū)嵤├?/p>

(1)性別、年齡信息的矩陣表示

闡述對n個(gè)人設(shè)為可得到性別年齡數(shù)據(jù)、作為n×6矩陣x表示的方法。x的行向量是指各個(gè)人的性別和年齡的信息。將矩陣x的i行j列要素記為x(i，j)。年齡作為類別數(shù)據(jù)使用，該類別的段數(shù)沒有特別限定。這里，作為一例，對設(shè)為39歲以下、40歲以上49歲以下、50歲以上59歲以下、60歲以上69歲以下、70歲以上的5段的方法進(jìn)行闡述。

性別的信息在矩陣x的第1列表示。在第i個(gè)人的個(gè)人性別為男性的情況下記為“m”、為女性的情況下記為“f”時(shí)，x(i，1)用以下的式子定義。

年齡的信息以矩陣x的第2～6列表示。將第i個(gè)人的個(gè)人年齡記為agei時(shí)，x(i，2)、x(i，3)、x(i，4)、x(i，5)、x(i，6)用以下的式子定義。

(2)基因組信息的矩陣表示

闡述對n個(gè)人設(shè)為可得到p個(gè)單核苷酸多態(tài)性(snp)數(shù)據(jù)、作為n×p矩陣(n、p為1以上的整數(shù))w表示的方法。w的行向量是指各個(gè)人的多態(tài)性信息(profile)，w的列向量是指表示某個(gè)多態(tài)性部位的個(gè)人間的不同的向量。

第i個(gè)的個(gè)人的第j個(gè)多態(tài)性由2個(gè)等位基因構(gòu)成。在兩個(gè)等位基因與人代表序列一致的情況下記為“aa”，在僅一個(gè)等位基因與人代表序列一致的情況下記為“ab”，在兩個(gè)等位基因與人代表序列不一致的情況下記為“bb”。另外，將矩陣w的i行j列要素記為w(i，j)。另外，將第j個(gè)多態(tài)性的等位基因頻率記為fj。基于這些標(biāo)記，w(i，j)用以下的式子定義。

這里，關(guān)于代表序列，對各多態(tài)性確定任意的堿基，設(shè)為具有這些的序列，例如，可以為作為基因組工程的成果發(fā)表的序列。

(3)基于遺傳結(jié)構(gòu)的snp的分類

以下，闡述將p個(gè)snp基于遺傳結(jié)構(gòu)分類為多個(gè)類別的方法。表示遺傳結(jié)構(gòu)的具體的參數(shù)包括作為表示與性狀的關(guān)聯(lián)性的強(qiáng)度的參數(shù)的效應(yīng)量(effectsize)、和表示snp的人的集合中的頻率的等位基因頻率(allelefrequency)。作為效應(yīng)量的代表的具體例，可以列舉相對危險(xiǎn)度(relativerisk)、比值比(oddsratio)、方差貢獻(xiàn)率、回歸系數(shù)(regressioncoefficient)。等位基因頻率中能夠例示危險(xiǎn)等位基因頻率(riskallelefrequency；raf)或最小等位基因頻率(minorallelefrequency；maf)。本發(fā)明的方法中使用的遺傳結(jié)構(gòu)參數(shù)沒有特別限定，這里，作為一例，示出使用回歸系數(shù)和raf的情況的分類步驟。

(4)分解步驟(1)效應(yīng)量的qes分位數(shù)的計(jì)算

對正的整數(shù)qes，計(jì)算將分布進(jìn)行了qes等分的(qes－1)個(gè)的值。以下，表示具體的分位數(shù)的計(jì)算方法，但是分位數(shù)的計(jì)算方法不限定于此。將對snp的效應(yīng)量以升序排列好的數(shù)據(jù)記為es1≤es2≤…≤esp時(shí)，第i個(gè)qes分位數(shù)(1≤i≤qes－1)用以下的式子計(jì)算。

這里，分別表示舍去了mi的小數(shù)部分得到的值、進(jìn)位得到的值。另外，為了方便，和用以下的式子確定。

(5)分解步驟(2)raf的qraf分位數(shù)的計(jì)算

對正的整數(shù)qraf，計(jì)算將分布進(jìn)行了qraf等分的(qraf－1)個(gè)的值。以下，表示具體的分位數(shù)的計(jì)算方法，但是分位數(shù)的計(jì)算方法不限定于此。將對snp的raf以升序排列好的數(shù)據(jù)記為raf1≤raf2≤…≤rafp時(shí)，第j個(gè)qraf分位數(shù)(1＜j＜qraf－1)用以下的式子計(jì)算。

這里，分別表示舍去了mj的小數(shù)部分得到的值、進(jìn)位得到的值。另外，為了方便，和用以下的式子確定。

(6)snp的分類

使用通過上述步驟計(jì)算得到的(1≤i≤qes)、qraf分位數(shù)(1≤j≤qraf)的結(jié)果，將p個(gè)snp分類為qes×qraf的類別。將第k個(gè)snp(1≤k≤p)的效應(yīng)量記為esk，將raf記為rafk。此時(shí)，第k個(gè)snp的類別catk用以下的式子定義。

catk＝(i^k，j^k)

(7)遺傳結(jié)構(gòu)參數(shù)的推定

效應(yīng)量、raf等遺傳結(jié)構(gòu)參數(shù)能夠通過多態(tài)性和性狀的關(guān)聯(lián)分析來推定。多態(tài)性和性狀的關(guān)聯(lián)分析使用通常能夠獲得的程序進(jìn)行即可，例如，可以使用在因特網(wǎng)上能夠獲得的plink或gcta。

(8)基因組相似度矩陣的計(jì)算

基因組相似度矩陣為表示基于基因組信息的個(gè)人間的相似度的n×n矩陣?；蚪M相似度矩陣設(shè)為對每個(gè)qes×qraf的類別進(jìn)行計(jì)算的基因組相似度矩陣。以下，示出代表性的基因組相似度矩陣a的計(jì)算式，但基因組相似度矩陣的計(jì)算式并不限定于此。

這里，a^(i，j)是指類別(i，j)的基因組相似度矩陣(n×n維(次元))，p^(i，j)是指屬于類別(i，j)的snp的個(gè)數(shù)，w^(i，j)是指從矩陣w僅切出屬于類別(i，j)的snp的列向量的部分矩陣(n×p^(i，j)維)，w^(i，j)′是指矩陣w^(i，j)的轉(zhuǎn)置矩陣。

(9)向線性混合模型的應(yīng)用

(9－1)使用遺傳結(jié)構(gòu)的情況

作為使用基因組信息的預(yù)測模型，用以下的式子表示線性混合模型。

y＝μ1n+g+ε

這里，y是指性狀向量(n維)，μ是指性狀的平均值，ln是指由l構(gòu)成的列向量(n維)，g是指遺傳因素對性狀的貢獻(xiàn)向量(n維)，ε是指剩余向量(n維)，g^(i，j)是指屬于類別(i，j)的snp向性狀的貢獻(xiàn)向量(n維)，a^(i，j)是指與類別(i，j)對應(yīng)的基因組相似度(n×n維)，i是指單元矩陣(n×n維)，是指多變量正態(tài)分布(平均為零向量，方差－協(xié)方差結(jié)構(gòu)按照)，是指多變量正態(tài)分布(平均為零向量，方差－協(xié)方差結(jié)構(gòu)按照)。

(9－2)使用性別年齡信息的情況

作為使用性別年齡信息的預(yù)測模型，用以下的式子表示線性混合模型。

y＝μ1n+xβ+g+ε

這里，y是指性狀向量(n維)，μ是指性狀的平均值，ln是指由l構(gòu)成的列向量(n維)，x是指包含性別年齡信息的矩陣(n×6維)，β是指對性別或年齡變量的重要性(6維)，g是指遺傳因素對性狀的貢獻(xiàn)向量(n維)，ε是指剩余向量(n維)，g^(i，j)是指屬于類別(i，j)的snp向性狀的貢獻(xiàn)向量(n維)，a是指qes＝1、qraf＝1時(shí)的基因組相似度(n×n維)，i是指單元矩陣(n×n維)，是指多變量正態(tài)分布(平均為零向量，方差－協(xié)方差結(jié)構(gòu)按照)，是指多變量正態(tài)分布(平均為零向量，方差－協(xié)方差結(jié)構(gòu)按照)。

(9－3)使用遺傳結(jié)構(gòu)和性別年齡信息的情況

作為使用基因組信息和性別年齡信息的預(yù)測模型，用以下的式子表示線性混合模型。

y＝μ1n+xβ+g+ε

這里，y是指性狀向量(n維)，μ是指性狀的平均值，ln是指由l構(gòu)成的列向量(n維)，x是指包含性別年齡信息的矩陣(n×6維)，β是指對性別或年齡變量的重要性(6維)，g是指遺傳因素對性狀的貢獻(xiàn)向量(n維)，ε是指剩余向量(n維)，g^(i，j)是指屬于類別(i，j)的snp向性狀的貢獻(xiàn)向量(n維)，a^(i，j)是指與類別(i，j)對應(yīng)的基因組相似度(n×n維)，i是指單元矩陣(n×n維)，是指多變量正態(tài)分布(平均為零向量，方差－協(xié)方差結(jié)構(gòu)按照)，是指多變量正態(tài)分布(平均為零向量，方差－協(xié)方差結(jié)構(gòu)按照)。

(10)線性混合模型的參數(shù)推定

線性混合模型的參數(shù)(μ、β、)推定能夠通過約束最大似然法(reml)解出。關(guān)于reml，使用通常能夠獲得的程序即可，例如，可以使用能夠從網(wǎng)上無償下載的gcta或商用程序asreml。gcta時(shí)，能夠進(jìn)行averageinformationreml、fisherscoringreml、em的參數(shù)推定演算，asreml時(shí)，能夠進(jìn)行averageinformationreml的參數(shù)推定演算。

以下，將推得的參數(shù)記為

(11)貢獻(xiàn)率的推定

使用reml的參數(shù)推定值利用以下的式子定義屬于類別(i，j)的snp的貢獻(xiàn)率

另外，利用以下的式子定義全部snp的貢獻(xiàn)率的總和vg/vp。

(12)遺傳因素的貢獻(xiàn)的預(yù)測

線性混合模型的參數(shù)潛在變量(g、g^(i，j)、ε)不包含在reml似然函數(shù)中，無法推定，但是能夠通過以下的式子來預(yù)測。

這里，p是指通過計(jì)算的n×n矩陣，v是指通過計(jì)算的n×n矩陣，y是指性狀向量(n維)，是指通過計(jì)算的n×7矩陣。

以下，將預(yù)測得到的潛在變量記為

(13)性狀預(yù)測方法

使用上述性狀預(yù)測模型，

從具備全部基因組信息、性別年齡信息、性狀信息的名為nt的學(xué)習(xí)用數(shù)據(jù)集(yt、xt、wt)，通過上述方法得到參數(shù)的推定值和潛在變量的預(yù)測值另外，得到了預(yù)測對象名為nv的基因組信息(wv)和性別年齡信息(xv)，但是，性狀信息(yv)仍是未知的。此時(shí)，未知的形狀信息的預(yù)測值(n維)通過以下的式子計(jì)算。

這里，wt^(i，j)是指從學(xué)習(xí)用數(shù)據(jù)集的基因組信息矩陣wt切出的僅屬于類別(i，j)的snp列向量的部分矩陣(nt×p^(i，j)維)，a^(i，j)是指從wt^(i.j)計(jì)算的基因組相似度矩陣(nt×nt維)，是指從學(xué)習(xí)用數(shù)據(jù)集計(jì)算的潛在變量的預(yù)測值(nt維)，是指從學(xué)習(xí)用數(shù)據(jù)集計(jì)算的性狀的平均值，是指由l構(gòu)成的列向量(nv維)，是指從學(xué)習(xí)用數(shù)據(jù)集計(jì)算的屬于類別(i，j)的各snp的重要性向量(p^(i，j)維)，wv^(i.j)是指從預(yù)測對象數(shù)據(jù)集的基因組信息矩陣wv切出的僅屬于類別(i，j)的snp的列向量的部分矩陣(nv×p^(i，j)維)。

作為式(1)的特殊例，可以考慮以下的式子(2)、(3)。

式(2)是僅使用性別年齡信息的性狀預(yù)測式，式(3)是僅使用基因組信息的性狀預(yù)測式。另外，在qes＝1、qraf＝1時(shí)，作為式(1)、式(3)的特殊例，可以分別考慮以下的式子(4)、(5)。

將式(1)稱為“遺傳結(jié)構(gòu)分解+性別年齡調(diào)整法”，將式(2)稱為“性別年齡調(diào)整法”，將式(3)稱為“遺傳結(jié)構(gòu)分解法”，將式(4)稱為“遺傳結(jié)構(gòu)非分解+性別年齡調(diào)整法”，將式(5)稱為“遺傳結(jié)構(gòu)非分解法”。

(14)性狀預(yù)測系統(tǒng)

為了將上述性狀預(yù)測方法進(jìn)行自動(dòng)化，能夠程序化，使得能夠在計(jì)算機(jī)執(zhí)行。這樣制作得到的程序也在本發(fā)明的權(quán)利范圍內(nèi)。

進(jìn)而，也能夠形成具備用于執(zhí)行該程序的計(jì)算機(jī)以及用于輸入單核苷酸多態(tài)性、性別·年齡信息等的輸入裝置和用于輸出通過程序的執(zhí)行而得到的結(jié)果的輸出裝置的性狀預(yù)測系統(tǒng)。

實(shí)施例

以下記載的本實(shí)施例的單核苷酸多態(tài)性信息利用humanomniexpressexome芯片(illumina公司)進(jìn)行測定。

實(shí)施例1

(方法)

本實(shí)施例中，作為多因子性的量的性狀的一例，著眼于身高，使用由tohokumedicalmegabankproject在平成25年所收集的4992名的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)及性別·年齡信息，通過本發(fā)明的性狀預(yù)測模型制作方法制作性狀預(yù)測模型(使用上述(9－2)性別年齡信息的情況)，推定遺傳率。作為對照，對未使用性別、年齡信息的情況，也計(jì)算遺傳率的推定值，與使用性別、年齡信息的情況進(jìn)行比較。

接著，分別對(1)僅使用性別·年齡信息的情況、(2)僅使用單核苷酸多態(tài)性信息的情況、(3)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息兩者的情況(本發(fā)明的實(shí)施例)，利用二折交叉驗(yàn)證法評價(jià)性狀預(yù)測模型的預(yù)測精度。作為評價(jià)指標(biāo)，使用實(shí)測值和預(yù)測值的r²(相關(guān)系數(shù)的平方)。

(遺傳率的推定方法)

在qes＝1、qraf＝1的情況下，將性狀的方差中可以由遺傳因素說明的方差的比例稱為遺傳率h²。關(guān)于遺傳率的推定值，使用reml的參數(shù)推定值利用以下的式子計(jì)算。

(結(jié)果)

未使用性別·年齡信息的情況下的遺傳率為40.67％，使用性別、年齡信息的情況下的遺傳率為82.29％，可知，與未使用性別·年齡信息的情況相比，在使用性別·年齡信息的情況下，遺傳率大大提高，身高的方差的一部分可以由性別年齡說明。

關(guān)于(1)～(3)的3種情況，利用二折交叉驗(yàn)證法評價(jià)預(yù)測精度(r²)(平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差)，結(jié)果為(1)56.89±1.36％、(2)1.45±0.26％、(3)59.63±1.24％，與僅使用性別年齡信息的情況、僅使用基因組信息的情況相比，使用性別年齡信息及基因組信息這兩者的情況下，預(yù)測精度提高。

實(shí)施例2

(方法)

本實(shí)施例中，作為多因子性的質(zhì)的性狀的一例，著眼于糖尿病的患病，使用由tohokumedicalmegabankproject在平成25年所收集的4992名的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)及性別·年齡信息，通過本發(fā)明的性狀預(yù)測模型制作方法制作性狀預(yù)測模型(使用上述(9－2)性別年齡信息的情況)。這里，根據(jù)hbalc檢查值，在其為6.5以上的情況下判定為患有糖尿病，在其低于6.5的情況下判定為沒患有糖尿病。分別對(1)僅使用性別·年齡信息的情況、(2)僅使用單核苷酸多態(tài)性信息的情況、(3)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別、年齡信息兩者的情況(本發(fā)明的實(shí)施例)，利用二折交叉驗(yàn)證法評價(jià)性狀預(yù)測模型的預(yù)測精度。作為評價(jià)指標(biāo)，使用auc。

(結(jié)果)

為(1)61.39±1.56％、(2)55.76±0.28％、(3)62.98±0.61％，與僅使用性別年齡信息的情況、僅使用基因組信息的情況相比，使用性別年齡信息及基因組信息這兩者的情況下，預(yù)測精度提高。

實(shí)施例3

(方法)

本實(shí)施例中，作為多因子性的量的性狀的一例，著眼于hbalc檢查值和身高，使用由tohokumedicalmegabankproject在平成25年所收集的4992名的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)，利用遺傳結(jié)構(gòu)分解法進(jìn)行貢獻(xiàn)率的推定。實(shí)施(1)qes＝50、qraf＝1的情況、(2)qes＝1、qraf＝30的情況這2種情況。

(結(jié)果)

在圖1中表示(1)qes＝50、qraf＝1的情況下的貢獻(xiàn)率的推定結(jié)果。推定在hbalc檢查值和身高的任一個(gè)中，顯示中程度的效應(yīng)量的單核苷酸多態(tài)性的貢獻(xiàn)率大，顯示小的效應(yīng)量的單核苷酸多態(tài)性的貢獻(xiàn)率非常小。另外，推定在hbalc檢查值中，顯示大的效應(yīng)量的單核苷酸多態(tài)性的貢獻(xiàn)大，但在身高中顯示大的效應(yīng)量的單核苷酸多態(tài)性的貢獻(xiàn)為有限的。

在圖2中表示(2)qes＝1、qraf＝30的情況的貢獻(xiàn)率的推定結(jié)果。推定在hbalc檢查值中，不稀有的單核苷酸多態(tài)性的貢獻(xiàn)率為有限的，稀有的單核苷酸多態(tài)性顯示非常大的貢獻(xiàn)率。另一方面，推定在身高中，稀有的單核苷酸多態(tài)性的貢獻(xiàn)率不小，但是不稀有的單核苷酸多態(tài)性的貢獻(xiàn)率也不小。

實(shí)施例4

(方法)

在以充分的樣本量進(jìn)行學(xué)習(xí)的情況下，顯示通過遺傳結(jié)構(gòu)分解法實(shí)現(xiàn)性狀預(yù)測精度的提高，因此，使用由tohokumedicalmegabankproject在平成25年所收集的4992名的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)及hbalc檢查值，用驗(yàn)證用數(shù)據(jù)集進(jìn)行效應(yīng)量、等位基因頻率的推定和線性混合模型的參數(shù)推定，用學(xué)習(xí)用數(shù)據(jù)集進(jìn)行遺傳因素的貢獻(xiàn)的預(yù)測和對單核苷酸多態(tài)性的重要性的計(jì)算，用驗(yàn)證用數(shù)據(jù)集進(jìn)行預(yù)測精度的驗(yàn)證。由此，能夠評價(jià)假定樣本量充分大的情況下的預(yù)測精度。

分別對(1)qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解)、(2)qes＝10、qraf＝1的情況(有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)，利用二折交叉驗(yàn)證法評價(jià)性狀預(yù)測模型的預(yù)測精度。作為評價(jià)指標(biāo)，使用實(shí)測值和預(yù)測值的r²(相關(guān)系數(shù)的平方)。

(結(jié)果)

為(1)4.52±0.16％、(2)16.52±0.30％，假定充分的樣本量的情況下，與沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解相比，如果有遺傳結(jié)構(gòu)分解，則顯示預(yù)測精度顯著地提高。

實(shí)施例5

(方法)

本實(shí)施例中，以圖3所示的27個(gè)量的性狀和5個(gè)質(zhì)的性狀為對象，使用由tohokumedicalmegabankproject在平成25年所收集的4992名的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)，通過本發(fā)明的性狀預(yù)測模型制作方法制作性狀預(yù)測模型(使用上述(9－3)遺傳結(jié)構(gòu)及性別年齡信息的情況)。分別對(1)僅使用單核苷酸多態(tài)性信息、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解)、(2)僅使用性別·年齡信息的情況、(3)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)，利用二折交叉驗(yàn)證法評價(jià)性狀預(yù)測模型的預(yù)測精度。作為評價(jià)指標(biāo)，在以量的數(shù)據(jù)為對象的情況下，使用實(shí)測值和預(yù)測值的r²(相關(guān)系數(shù)的平方)，在以質(zhì)的數(shù)據(jù)為對象的情況下，使用auc。

(結(jié)果)

在圖4表示對27個(gè)量的性狀進(jìn)行了精度評價(jià)的結(jié)果，在圖5表示對5個(gè)質(zhì)的性狀進(jìn)行了精度評價(jià)的結(jié)果。關(guān)于圖4、圖5所示的全部27個(gè)量的性狀及5個(gè)質(zhì)的性狀，顯示與(1)僅使用單核苷酸多態(tài)性信息、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解)、(2)僅使用性別·年齡信息的情況相比，(3)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)的預(yù)測精度提高。

實(shí)施例6

(方法)

在以充分的樣本量進(jìn)行學(xué)習(xí)的情況下，顯示通過使用性別、年齡信息或單核苷酸多態(tài)性信息和性別、年齡信息這兩者而實(shí)現(xiàn)性狀預(yù)測精度的提高，因此，以圖3所示的27個(gè)量的性狀及5個(gè)質(zhì)的性狀為對象，使用由tohokumedicalmegabankproject在平成25年所收集的4992名的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)，通過本發(fā)明的性狀預(yù)測模型制作方法制作性狀預(yù)測模型(使用上述(9－3)遺傳結(jié)構(gòu)及性別年齡信息的情況)。分別對(1)僅使用單核苷酸多態(tài)性信息、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解)、(2)僅使用性別·年齡信息的情況、(3)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)、(4)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝10、qraf＝1的情況(有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)，利用二折交叉驗(yàn)證法評價(jià)性狀預(yù)測模型的預(yù)測精度。作為評價(jià)指標(biāo)，在以量的數(shù)據(jù)為對象的情況下，使用實(shí)測值和預(yù)測值的r²(相關(guān)系數(shù)的平方)，在以質(zhì)的數(shù)據(jù)為對象的情況下，使用auc。用驗(yàn)證用數(shù)據(jù)集進(jìn)行效應(yīng)量、等位基因頻率的推定及線性混合模型的參數(shù)推定，用學(xué)習(xí)用數(shù)據(jù)集進(jìn)行遺傳因素的貢獻(xiàn)的預(yù)測及對單核苷酸多態(tài)性的重要性的計(jì)算，用驗(yàn)證用數(shù)據(jù)集進(jìn)行預(yù)測精度的驗(yàn)證。

(結(jié)果)

在圖6中表示對27的量的性狀進(jìn)行了精度評價(jià)的結(jié)果，在圖7中表示對5的質(zhì)的性狀進(jìn)行了精度評價(jià)的結(jié)果。關(guān)于圖6、圖7所示的全部27個(gè)量的性狀及5個(gè)質(zhì)的性狀，顯示：與(1)僅使用單核苷酸多態(tài)性信息、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解)、(2)僅使用性別·年齡信息的情況相比，(3)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)的預(yù)測精度提高。在將(3)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且使用qes＝1、qraf＝1的情況(沒有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)與(4)使用單核苷酸多態(tài)性信息和性別·年齡信息這兩者、且qes＝10、qraf＝1的情況(有遺傳結(jié)構(gòu)分解；本發(fā)明的實(shí)施例)進(jìn)行比較的情況下，在全部的性狀中，(4)的預(yù)測精度提高。

(結(jié)論)

如上所述，如果使用通過本發(fā)明的性狀預(yù)測模型制作方法制作的性狀預(yù)測模型，與現(xiàn)有的預(yù)測方法相比，能夠以高的準(zhǔn)確率預(yù)測性狀。此外，通過利用遺傳結(jié)構(gòu)分解法進(jìn)行貢獻(xiàn)率的推定，能夠闡明性狀的遺傳結(jié)構(gòu)。

工業(yè)上的可利用性

根據(jù)本發(fā)明，能夠提供一種用于從單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)預(yù)測性狀的表現(xiàn)型的性狀預(yù)測模型制作方法、以及能夠以高的準(zhǔn)確率預(yù)測性狀的性狀預(yù)測方法。