Uln慢性乙型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型及其建立方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種ULN慢性己型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性 評分模型及其建立方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 通過肝活檢獲取病理信息是指導(dǎo)ALT< 2倍ULN慢己肝患者啟動抗病毒治療的重 要手段，但肝活檢操作較為復(fù)雜，而且有創(chuàng)并容易產(chǎn)生并發(fā)癥等，制約了其在臨床上的廣泛 應(yīng)用。近年來，有學(xué)者開始探討通過建立血清學(xué)指標(biāo)的組合模型等手段了解肝組織病變的 方法，但迄今尚無針對ALT< 2倍ULN慢性己型肝炎肝纖維化診斷模型的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種ULN慢性己型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型及其建 立方法，旨在解決沒有針對ALT< 2倍ULN慢性己型肝炎肝纖維化診斷模型技術(shù)的問題。
[0004] 本發(fā)明是該樣實現(xiàn)的，一種ULN慢性己型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型，該ULN慢 性己型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型選擇249例ALT< 2倍ULN的慢性己型病毒性肝炎患 者，篩選出臨床常規(guī)指標(biāo)，經(jīng)Spearman級相關(guān)逐一分析各指標(biāo)與肝纖維化的關(guān)聯(lián)性，篩選 其中6項指標(biāo)，P< 0. 05,r> 0. 259,建立評分模型DMFibroS。
[000引本發(fā)明的另一目的在于提供一種ULN慢性己型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型的 建立方法，該ULN慢性己型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型的建立方法包括W下步驟：
[0006] 步驟一，選擇249例ALT< 2倍ULN的慢性己型病毒性肝炎患者，篩選出臨床常 規(guī)指標(biāo)，經(jīng)Spearman級相關(guān)逐一分析各指標(biāo)與肝纖維化的關(guān)聯(lián)性，篩選其中6項指標(biāo)，P < 0. 05,r> 0. 259,建立評分模型DMFibroS;
[0007] 步驟二，通過計算各指標(biāo)的相對比值，得出分值并累加，使用受試者工作特征曲線 評價其診斷能力并進(jìn)行驗證，結(jié)果納入患者共249例，其中建模組204例，驗證組45例；
[0008] 步驟S，分析6項指標(biāo)診斷肝纖維化的受試者工作特征曲線下面積波動在 0. 660 ~0. 777 之間；
[000引步驟四，綜合6項指標(biāo)建立DMFibroS模型，擬將各指標(biāo)診斷肝纖維化相對比值分 別設(shè)定為1. 0分、1. 1分、1. 5分，經(jīng)計算AUC為0. 835,6項指標(biāo)總計6. 7分為肝纖維化>S2 的最佳診斷點，此時敏感度為71. 2%，特異度為82. 8%。
[0010] 進(jìn)一步，6項指標(biāo)包括年齡、血小板計數(shù)、透明質(zhì)酸、丫-谷氨酷轉(zhuǎn)膚酶、皿VDNA、脾 厚。
[0011] 本發(fā)明提供的ULN慢性己型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型及其建立方法，構(gòu)建了 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT) < 2倍正常上限扣LN)慢性己肝肝纖維化評分模型，DMFibroS能 準(zhǔn)確判斷ALT< 2倍ULN慢性己型肝炎肝纖維化程度，具有較高的敏感度及準(zhǔn)確度，可在一 定程度（77.8%)替代此類患者行肝組織活檢。本發(fā)明的方法簡單，操作方便，較好的解決 了沒有針對ALT< 2倍ULN慢性己型肝炎肝纖維化診斷模型技術(shù)的問題，彌補了行業(yè)的空 白。
【附圖說明】
[0012] 圖1是本發(fā)明實施例提供的ULN慢性己型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型的建立方 法流程圖；
[0013] 圖2是本發(fā)明實施例提供的肝纖維化>S2的R0C曲線示意圖。
【具體實施方式】
[0014] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，W下結(jié)合實施例，對本發(fā)明 進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實施例僅僅用W解釋本發(fā)明，并不用于 限定本發(fā)明。
[0015] 下面結(jié)合附圖及具體實施例對本發(fā)明的應(yīng)用原理作進(jìn)一步描述。
[0016] 本發(fā)明實施例提供的ULN慢性己型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型選擇249例ALT < 2倍ULN的慢性己型病毒性肝炎患者，根據(jù)臨床經(jīng)驗及相關(guān)文獻(xiàn)篩選出臨床常規(guī)指標(biāo)，經(jīng) Spearman等級相關(guān)逐一分析各指標(biāo)與肝纖維化的關(guān)聯(lián)性，篩選其中6項指標(biāo)（P< 0. 05,r > 0. 259)，建立評分模型DMFibroS。
[0017] 如圖1所述本發(fā)明實施例的ULN慢性己型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型的建立方 法包括W下步驟：
[0018] S101 ;選擇249例ALT< 2倍ULN的慢性己型病毒性肝炎患者，根據(jù)臨床經(jīng)驗及相 關(guān)文獻(xiàn)篩選出臨床常規(guī)指標(biāo)，經(jīng)Spearman等級相關(guān)逐一分析各指標(biāo)與肝纖維化的關(guān)聯(lián)性， 篩選其中6項指標(biāo)（P< 0. 05,r> 0. 259)，建立評分模型DMFibroS;
[0019] S102;通過計算各指標(biāo)的相對比值，得出分值并累加，使用受試者工作特征曲線 (R0C)評價其診斷能力并進(jìn)行驗證。結(jié)果納入患者共249例，其中建模組204例，驗證組45 例；
[0020] S103 ;分析6項指標(biāo)（包括年齡、血小板計數(shù)、透明質(zhì)酸、丫-谷氨酷轉(zhuǎn)膚酶、皿V DNA、脾厚）診斷肝纖維化的受試者工作特征曲線下面積（AUC)波動在0. 660~0. 777之 間；
[002。 S104 ;綜合6項指標(biāo)建立DMFibroS模型，擬將各指標(biāo)診斷肝纖維化相對比值分別 設(shè)定為1. 0分、1. 1分、1. 5分，經(jīng)計算AUC為0. 835,6項指標(biāo)總計6.7分為肝纖維化>S2的最佳診斷點，此時敏感度為71. 2%，特異度為82.8%。W45例患者進(jìn)行驗證，準(zhǔn)確度為 77. 8%。
[0022] W下結(jié)合本發(fā)明的具體實施例對本發(fā)明的應(yīng)用效果做進(jìn)一步的說明：
[002引 1材料與方法
[0024] 1. 1入選對象選擇2007年1月~2014年4月廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院深圳市第S人 民醫(yī)院臨床診斷為慢性己型肝炎患者249例，入選對象符合我國《慢性己型肝炎防治指南 (2010年版）》W的標(biāo)準(zhǔn)，兩次間隔3~6月監(jiān)測ALT均低于80U/L。
[00巧]1. 2排除標(biāo)準(zhǔn)ALT> 80U/L，皿VDNA不可檢測；合并丙型肝炎病毒化巧atitis Cvirus,HCV)、了型肝炎病毒化epatitisDvirus,皿V)及戊型肝炎病毒化epatitisE virus,肥V)及人類免疫缺陷病毒化umanimmunodeficien巧virus,HIV)等其他病毒感 染；酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病、膽汁渺積性肝病、晚期肝硬化有失代償 表現(xiàn)及肝臟腫瘤者；合并風(fēng)濕病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、慢性阻塞性肺病、腎功能衰竭、 腫瘤等疾病；1周內(nèi)進(jìn)行過血液透析、腹膜透析、輸血或應(yīng)用血制品，服用影響凝血機(jī)制的 藥物等。
[0026] 1. 3肝組織學(xué)檢查所有患者均進(jìn)行肝組織活檢，肝組織標(biāo)本長約1. 0~2. 2cm，常 規(guī)石蠟切片進(jìn)行肥及嗜銀染色，由兩位資深病理醫(yī)師進(jìn)行獨立閱片。按照2000年病毒性 肝炎防治方案的標(biāo)準(zhǔn)將肝纖維化程度分為SO~S4期；SO為無纖維化；S1為匯管區(qū)纖維化 擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化；S2為匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留； S3為纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)素亂，無肝硬化；S4為早期肝硬化。
[0027] 1. 4血清學(xué)檢查所有患者血清標(biāo)本均在進(jìn)行肝組織活檢當(dāng)天或前一天采集和記 錄。抽取患者空腹肘靜脈血，檢測17個指標(biāo)，包括白細(xì)胞（WBC)、血小板（PLT)、白蛋白 (ALB)、球蛋白佑LB)、總膽紅素（TBil)、直接膽紅素值Bil)、AST、ALT、堿性磯酸酶（ALP)、 丫-谷氨酷轉(zhuǎn)膚酶佑GT)、膽堿醋酶（CHE)、乳酸脫氨酶（LDH)、己型肝炎病毒化巧atitisB virus,皿V)DNA、血清透明質(zhì)酸（HA)、III型前膠原氨基端膚（PPII)、IV型膠原（CIV)、層 粘連蛋白（LN)。其中生化指標(biāo)采用美國Beckman全自動生化分析儀，皿VDNA定量測定采 用深圳市匹基生物有限公司提供的巧光定量PCR檢測試驗，檢測的靈敏度為5X1〇2拷貝/ ml〇
[002引1.5超聲學(xué)檢查檢查肝臟、脾臟、膽囊。記錄肝表面（被膜）、肝邊緣、肝實質(zhì)回聲、 肝靜脈平整度、膽囊壁回聲等形態(tài)變化；測量肝包膜厚度、肝右葉最大斜徑和前后徑、肝左 下葉角度、肝左葉上下徑和前后徑、n靜脈內(nèi)徑（主干、左支矢狀部）、肝靜脈內(nèi)徑（左中 右）、膽囊壁厚度、脾臟大?。ㄩL徑、厚徑）、脾口脾靜脈內(nèi)徑。
[0029] 1. 6統(tǒng)計學(xué)處理用SPSS17. 0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()或中位數(shù)（M)表示。通過Spearman等級相關(guān)篩選預(yù)測指標(biāo)（P< 0. 05)，W受試者 工作特征曲線（R0C曲線）評價模型的診斷預(yù)測能力，病理結(jié)果的一致性采用診斷試驗的一 致性檢驗-Kappa。研究中計量資料采用兩獨立樣本t檢驗；有序資料采用有序變量的兩獨 立樣本秩和檢驗；計數(shù)資料采用R.CX2檢驗。
[0030] 2 結(jié)果
[0031] 2. 1患者的基線特征共有249例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，將其分為建模組204例與驗證 組45例，基線特征見表1。兩組年齡比較采用t檢驗（P= 0. 605,）、肝纖維化分期比較采 用秩和檢驗（P= 0. 742,）、性別比較采用R.CX2檢驗（P= 0. 178)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義， 兩組基線均衡。設(shè)定SO~S1為無肝纖維化組，>S2 (包括S2、S3、S4)組為肝纖維化組。
[0032] 表1 249例患者的一般資料（例）
[0033]
【主權(quán)項】
1. 一種ULN慢性乙型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型，其特征在于，該ULN慢性乙型肝炎 肝纖維化非創(chuàng)性評分模型選擇249例ALT < 2倍ULN的慢性乙型病毒性肝炎患者，篩選出 臨床常規(guī)指標(biāo)，經(jīng)Spearman級相關(guān)逐一分析各指標(biāo)與肝纖維化的關(guān)聯(lián)性，篩選其中6項指 標(biāo)，P <0? 05, r >0? 259,建立評分模型 DMFibroS0
2. -種ULN慢性乙型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型的建立方法，其特征在于，該ULN慢 性乙型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型的建立方法包括以下步驟： 步驟一，選擇249例ALT < 2倍ULN的慢性乙型病毒性肝炎患者，篩選出臨床常規(guī)指標(biāo)， 經(jīng)Spearman級相關(guān)逐一分析各指標(biāo)與肝纖維化的關(guān)聯(lián)性，篩選其中6項指標(biāo)，P < 0. 05, r >0? 259,建立評分模型DMFibroS ; 步驟二，通過計算各指標(biāo)的相對比值，得出分值并累加，使用受試者工作特征曲線評價 其診斷能力并進(jìn)行驗證，結(jié)果納入患者共249例，其中建模組204例，驗證組45例； 步驟三，分析6項指標(biāo)診斷肝纖維化的受試者工作特征曲線下面積波動在0. 660~ 0. 777之間； 步驟四，綜合6項指標(biāo)建立DMFibroS模型，擬將各指標(biāo)診斷肝纖維化相對比值分別設(shè) 定為I. 0分、I. 1分、1. 5分，經(jīng)計算AUC為0. 835,6項指標(biāo)總計6. 7分為肝纖維化彡S2的 最佳診斷點，此時敏感度為71. 2%，特異度為82. 8%。
3. 如權(quán)利要求2所述的ULN慢性乙型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型的建立方法，其特 征在于，6項指標(biāo)包括年齡、血小板計數(shù)、透明質(zhì)酸、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、HBV DNA、脾厚。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種ULN慢性乙型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型及其建立方法，該ULN慢性乙型肝炎肝纖維化非創(chuàng)性評分模型選擇249例ALT＜2倍ULN的慢性乙型病毒性肝炎患者，篩選出臨床常規(guī)指標(biāo)，經(jīng)Spearman級相關(guān)逐一分析各指標(biāo)與肝纖維化的關(guān)聯(lián)性，篩選其中6項指標(biāo)，P＜0.05，r＞0.259，建立評分模型DMFibroS；通過計算各指標(biāo)的相對比值，得出分值并累加，使用受試者工作特征曲線評價其診斷能力并進(jìn)行驗證；分析6項指標(biāo)診斷肝纖維化的受試者工作特征曲線下面積波動在0.660～0.777之間；綜合6項指標(biāo)建立DMFibroS模型。本發(fā)明的方法簡單，操作方便，彌補了行業(yè)的空白。
【IPC分類】G06F19-00
【公開號】CN104866720
【申請?zhí)枴緾N201510253804
【發(fā)明人】何清, 敖飛健, 白冰, 唐情容, 唐奇遠(yuǎn), 廖雪嬌, 何逸洲, 賴長祥, 李知玉, 張斌, 段鋼, 丘利宜, 艾舒玲, 趙東, 熊懷燕
【申請人】何清
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年5月19日