專利名稱：控制釋出制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有新化合物的藥物組合物。
更具體地講，本發(fā)明涉及通過減低所述新化合物與十二脂腸中的分泌的膽汁或胰液的成分接觸而有效改善所述新化物通過消化道的吸收的藥物組合物。
背景技術(shù)：
做為改善由芳香族脒衍生物的消化道吸收的組合物被載于JP-A9-2977號(hào)(JP-A指“日本未審專利申請(qǐng)”)說明書，和JP-A10-231254號(hào)說明書中有添加環(huán)糊精類與中鏈脂肪酸三甘油酯等親脂性物質(zhì)的藥物組合物。然而，環(huán)糊精類本身口服使用的長(zhǎng)期穩(wěn)定性不夠確定，同時(shí)，中鏈三甘油酯等親油性物質(zhì)亦有產(chǎn)生腹瀉等消化道副作用的可能性，導(dǎo)致消化道膜的防御性能破壞。而且，這些發(fā)明中所示的吸收改善效果對(duì)于該化合物的選擇性不高，安全性不高。另外，有關(guān)芳香族脒衍生物，含有陰離子交換樹脂的藥物組合物亦被公開于WO98/3202號(hào)說明書中。然而，在該說明書中做為陰離子交換樹脂的優(yōu)選例所示的cholestyramine是高血脂癥治療藥所使用的活性成分，因此從安全角度考慮，由于該物質(zhì)的新生理作用，預(yù)期不是優(yōu)選的物質(zhì)。
迄今為止，通過減低與膽汁或胰液中成分的接觸改善由消化道的吸收的含有本發(fā)明化合物的藥物組合物并未被提出建議。
本發(fā)明的目的是提供含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，通過減低經(jīng)口服用時(shí)該化合物與膽汁或胰液中成分相互的接觸而有效改善由消化道的吸收。
發(fā)明公開本發(fā)明提供含有一種或多種選自下列的化合物下式(I)所示的化合物、該化合物的鹽、該化合物的溶劑化物及該化合物鹽的溶劑化物(以下統(tǒng)稱“本發(fā)明化合物”)并可減低該化合物與膽汁或胰液中成分接觸的藥物組合物。 [式(I)中，R1代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、硝基、C1-8烷基、或C1-8烷氧基，L代表直接結(jié)合，或C1-4亞烷基，R2代表氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基(組成氨基甲?；牡右嗫杀粏?或二-C1-8烷基取代，或可以是氨基酸的氮原子)，C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基(alkylsulfenyl)、C1-8烷基亞磺?；1-8烷基磺?；?、單-或二-C1-8烷氨基、單-或二-C1-8烷氨磺?；?、磺基、膦酰基、雙(羥基羰基)甲基、雙(烷氧基羰基)甲基、或5-四唑基，R3為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、或C1-8烷氧基羰基，X為，式-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-CO-NH-，-N-(R4)-，-CO-N(R5)-，-N(R5)-CO-，-N(R5)-SO2-或-SO2-N(R5)-，(式中，R4代表氫原子、C1-10烷基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基磺?；3-8環(huán)烷基、或芳基，R5代表氫原子、C1-10烷基、C1-8環(huán)烷基或芳基(該R4及R5的烷基亦可被芳基、羥基、氨基、鹵原子、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲?；?、或5-四唑基取代))，Y為C4-8環(huán)烷基、(該環(huán)系中，亞甲基亦可被羰基取代，且，該環(huán)系亦可被氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基甲酰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、氨烷基、單-或二-烷氨基、單-或二-烷氨烷基取代)或下式I-1、或I-2的5-至8-元環(huán)基團(tuán) (在式I-1及I-2中，各環(huán)系中亞甲基可被羰基取代，亦可于環(huán)內(nèi)具有不飽和鍵，R6代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、硝基、C1-8烷基、或C1-8烷氧基，W代表C-H、或氮原子(當(dāng)該環(huán)是5元環(huán)時(shí)，W不是氮原子)，Z代表氫原子、C1-10烷基(該烷基可以被羥基(C1烷基時(shí)除外)、氨基、C1-8烷氧基(C1烷基時(shí)除外)、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基取代)、C1-8烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、脒基、或下式I-3代表的基團(tuán) (式I-3中，R7代表C1-8烷基(該烷基可被羥基或C1-8烷氧基取代)、芳烷基、或芳基)，m為1～3的整數(shù)，n為0～3的整數(shù)(當(dāng)n為0或1時(shí)，W不是氮原子)1。
在本發(fā)明通式(I)的化合物取代基的上述定義中，“C1-8烷基”是指具有1至8個(gè)碳原子的直鏈、或支鏈碳鏈，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、異庚基、辛基、或異辛基，其中優(yōu)選碳數(shù)1至4個(gè)的基團(tuán)，特別優(yōu)選甲基或乙基。
“C1-8烷氧基”是指具有碳數(shù)1至8個(gè)的烷氧基，具體而言，有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基、異辛氧基等，其中優(yōu)選碳數(shù)1至4個(gè)的基團(tuán)，特別優(yōu)選甲氧基或乙氧基。
“C1-4亞烷基”是指具有碳數(shù)1至4個(gè)的直鏈亞烷基，為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基。
“C1-8烷氧基羰基”是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基、辛氧基羰基等，優(yōu)選甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，更優(yōu)選甲氧基羰基。
“芳氧基羰基”是指苯氧基羰基、萘氧基羰基、4-甲基苯氧基羰基、3-氯苯氧基羰基、或4-甲氧基苯氧基羰基等，優(yōu)選苯氧基羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3-三氟甲基芐氧基羰基等，優(yōu)選芐氧基羰基。
“氨基酸”是指市售天然及非天然的氨基酸，優(yōu)選甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸，更優(yōu)選甘氨酸。
“C1-8烷基羰基”是指具有碳數(shù)1至8個(gè)的直鏈或支鏈狀的碳鏈的羰基，例如，甲酰基、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；⑿挛祯；?、己?；?、庚?；?、辛?；?，優(yōu)選具有碳數(shù)1至4個(gè)的羰基，更優(yōu)選乙酰基或丙?；?。
“C1-8烷基硫基”是指具有碳數(shù)1至8個(gè)的烷基硫基，具體例如甲硫基、乙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等，優(yōu)選甲硫基。
“C1-8烷基亞磺酰基”是指具有1至8個(gè)碳數(shù)的烷基亞磺?；?，具體例如甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、丁基亞磺酰基、己基亞磺酰基、辛基亞磺酰基等，優(yōu)選甲基亞磺?；?br> “C1-8烷基磺?；笔侵妇哂刑紨?shù)1至8個(gè)的烷基磺酰基，具體例如甲基磺?；?、乙基磺酰基、丁基磺?；?、己基磺酰基、辛基磺酰基等，優(yōu)選甲基磺酰基。
“單-或二-C1-8烷氨基”是指甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丙氨基、二乙氨基、異丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基、辛氨基等，優(yōu)選甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基或丙氨基，更優(yōu)選甲氨基或二甲氨基。
“單-或二--C1-8烷氨磺?；笔侵讣装被酋；?、二甲氨基磺酰基、乙氨基磺?；?、丙氨基磺?；⒍野被酋；?、異丙氨基磺酰基、二異丙氨基磺?；⒍“被酋；?、丁氨基磺?；?、異丁氨基磺酰基、仲丁氨基磺?；?、叔丁氨基磺?；?、戊氨基磺?；⒓喊被酋；⒏被酋；⑿涟被酋；?，優(yōu)選甲氨基磺?；⒍装被酋；?、乙氨基磺?；?、二乙氨基磺?；虮被酋；?，更優(yōu)選甲氨基磺酰基或二甲氨基磺?；?br> “雙(烷氧基羰基)甲基”是指雙(甲氧基羰基)甲基、雙(乙氧基羰基)甲基等，優(yōu)選雙(甲氧基羰基)甲基。
“C1-10烷基”是指具有碳數(shù)1至10個(gè)的直鏈或分枝狀的碳鏈，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、異庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基等，優(yōu)選具有碳數(shù)1至4個(gè)的基團(tuán)，特別優(yōu)選甲基或乙基。
“C1-10烷基羰基”是指具有碳數(shù)1至10個(gè)的直鏈或分枝狀碳鏈的羰基，如甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁?；?、異丁酰基、戊?；愇祯；⑿挛祯；?、己?；?、庚?；?、辛酰基、壬?；?、癸?；龋瑑?yōu)選具有碳數(shù)1至4的基團(tuán)，更優(yōu)選乙酰基或丙?；?。
“C1-10烷磺酰基”是指具有碳數(shù)1至10的烷磺?；唧w例如甲基磺?；⒁一酋；?、丙基磺?；?、異丙基磺?；⒍』酋；?、異丁基磺酰基、戊基磺?；?、異戊基磺?；?、新戊基磺?；?、己基磺?；⒏酋；?、辛基磺?；?、壬基磺?；⒐锘酋；龋渲袃?yōu)選碳數(shù)為1至4的基團(tuán)，特別優(yōu)選甲基磺酰基或乙基磺?；?。
“C1-8環(huán)烷基”是指具有碳數(shù)3至8個(gè)的環(huán)烷基，具體有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基?！胺蓟笔侵笩N環(huán)芳基例如苯基和萘基或雜芳基例如吡啶基和呋喃基，優(yōu)選苯基。
“C4-8環(huán)烷基”是指具有碳數(shù)4至8個(gè)的環(huán)烷基，具體有環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基。
“氨烷基”是指具有氨基的碳數(shù)1至8個(gè)的直鏈烷基，具體例如8-氨基辛基、6-氨基己基、4-氨基丁基、2-氨基乙基、氨甲基，優(yōu)選2-氨乙基或氨甲基。
“單-或二-烷氨基”是指甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丙氨基、二乙氨基、異丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等、優(yōu)選甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、異丙氨基或二異丙氨基，更優(yōu)選乙氨基、二乙氨基或異丙氨基。
“單-或二-烷氨基烷基”是指甲氨基乙基、二甲氨基乙基、乙氨基乙基、甲氨丙基、二甲氨丙基、乙氨丙基、二乙氨丙基、甲氨丁基、二甲氨丁基等，優(yōu)選甲氨乙基、二甲氨乙基或乙氨乙基。
與氮原子結(jié)合作為基團(tuán)Z的“C1-10烷基”是指具有碳數(shù)1至10個(gè)的直鏈或分枝狀的碳鏈，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、異庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、或1-甲基壬基等，其中優(yōu)選碳數(shù)1至4個(gè)的基團(tuán)，特別優(yōu)選異丙基或丙基。
“芳基羰基”是指苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?、3-三氟甲基苯甲?；?，優(yōu)選苯甲?；?br> “芳烷基羰基”具體是指芐基羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基、1-萘基甲基羰基、2-萘基甲基羰基等，優(yōu)選芐基羰基。
“芳烷基”的具體例為芐基、苯乙基、苯丙基、1-萘甲基、2-萘甲基等，優(yōu)選芐基。
對(duì)于本發(fā)明化合物的鹽的種類，并無特別限制，只要該鹽是藥學(xué)上可容許鹽即可，所述鹽的例子有鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、己二酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥基磺酸鹽、或?qū)?甲苯磺酸鹽。
對(duì)于本發(fā)明化合物或其鹽的溶劑化物的種類并無特別限制，只要是藥學(xué)上可容許的即可，例如水合物等為優(yōu)選的實(shí)例。
以下說明式(I)所示的本發(fā)明化合物的代表合成法。
本發(fā)明中其原料化合物或反應(yīng)中間體具有可能影響反應(yīng)的例如羥基、氨基、羧基等取代基時(shí)，優(yōu)選適當(dāng)保護(hù)該官能基之后，進(jìn)行醚化反應(yīng)，之后使該保護(hù)基脫離。通常用于保護(hù)單獨(dú)的取代基的任何保護(hù)基團(tuán)均可用作保護(hù)基，只要該取代基在保護(hù)、脫保護(hù)步驟中不影響分子的其他部分即可。做為羥基的保護(hù)基為三烷基甲硅烷基、C1-C4烷氧基甲基、四氫吡喃基、?；?、C1-4烷氧基羰基等，氨基的保護(hù)基為C1-C4烷氧基羰基、芐氧羰基、酰基等，做為羧基保護(hù)基的例子如C1-4烷基等。脫保護(hù)反應(yīng)可依通常對(duì)該保護(hù)基采用的方法進(jìn)行。
用作式(I)所代表的本發(fā)明化合物前體的腈化合物中，含氧原子作為基團(tuán)X的化合物可例如通過下述反應(yīng)式(a-1)所示的反應(yīng)進(jìn)行合成。 [反應(yīng)式中R1，R3，L，m，n的定義與式(I)中的定義相同，Y1是式(I)中所定義的取代基Y，但在基團(tuán)Y上的具有式I-3所示結(jié)構(gòu)的取代基Z的基團(tuán)除外，R8代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基]，亦即，按照上述反應(yīng)式(a-1)所示通過將用作原料的聯(lián)苯烷基溴化物在堿存在下與Y1-(CH2)n-OH所示的醇類混合，可以制造作為本發(fā)明化合物前體的腈化合物。
用作式(I)所示本發(fā)明化合物前體的腈化合物中，含氧原子作為基團(tuán)X的化合物可以通過下述反應(yīng)式(a-2)所示的反應(yīng)合成。 [反應(yīng)式中，R1，R3，L，m，n的定義與式(I)中的定義相同，Y1是式(I)中所定義的取代基Y，但在基團(tuán)Y上的具有式I-3所示結(jié)構(gòu)的取代基Z的基團(tuán)除外1。
亦即，通過將用作原料的3-溴-3-碘苯烷基溴化物，在堿存在下，與Y1-(CH2)n-OH所示的醇混合，做成3-溴-3-碘苯烷基醚化合物，通過單羰基化或單烷基化將取代基-L-COOMe導(dǎo)入該所得醚化合物中，并將生成的3-溴苯烷基醚與氰苯基硼酸衍生物進(jìn)行偶合反應(yīng)，可以合成用作本發(fā)明化合物前體的腈體。
反應(yīng)式(a-1)及(a-2)的第1階段所示的醚化反應(yīng)是使用例如四氫呋喃，二乙醚等的脂肪族醚類、諸如苯、甲苯等的非質(zhì)子性烴類、諸如DMF、HMPA等的非質(zhì)子性極性溶劑、或其混合物進(jìn)行的。在反應(yīng)中可使用的堿為諸如氧化鋇、氧化鋅等的金屬氧化物、諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀等的金屬氫氧化物、諸如氫化鈉等的金屬氫化物等。反應(yīng)通常于0～100℃下，攪拌3～72小時(shí)進(jìn)行的。優(yōu)選的是，反應(yīng)在諸如THF、醚等無水脂肪族醚中使用氫化鈉、于20～80℃下進(jìn)行8～36小時(shí)。
反應(yīng)式(a-2)第2階段的往醚化合物中導(dǎo)入取代基L-COOMe的反應(yīng)可通過以下(i)、(ii)的反應(yīng)進(jìn)行。
(i)通過導(dǎo)入一氧化碳的單羰基化反應(yīng)(L代表結(jié)合時(shí))反應(yīng)式(a-1)的第1階段所取得的醚化合物溶于甲醇后，將2價(jià)的鈀催化劑與諸如三乙胺等的叔胺等的堿、以及，根據(jù)需要，膦配位體例如三苯基膦加入該溶液中，在一氧化碳?xì)夥障?，室溫或加熱下攪?～48小時(shí)后，碘原子轉(zhuǎn)化為甲氧基羰基。優(yōu)選的是，催化劑為氯化雙三苯基膦鈀或醋酸鈀，堿為二異丙基乙胺或三丁基鋁，反應(yīng)于60～80℃下進(jìn)行12～36小時(shí)。
(ii)使用有機(jī)鋅試劑的單烷基化反應(yīng)(L為C1-4亞烷基時(shí))反應(yīng)式(a-1)第1階段所取得的醚化合物與諸如四三苯基膦鈀等的零價(jià)鈀催化劑一起溶于諸如THF、DMF、苯、甲苯等的溶劑或其混合物后，此溶液中加入I-Zn-L-COOMe所代表的烷基鋅反應(yīng)劑的THF溶液，混合物于一氧化碳?xì)夥障拢覝鼗蚣訜嵯聰嚢?～48小時(shí)，以將碘轉(zhuǎn)化為烷基。優(yōu)選的是，反應(yīng)使用四三苯基膦鈀作為催化劑、THF作為溶劑、于20～80℃下進(jìn)行6～36小時(shí)。
反應(yīng)式(a-2)第3階段的聯(lián)苯基化反應(yīng)可于鈀催化劑存在下，通過使單鹵代化合物與氰苯基硼酸反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)通常如下進(jìn)行使反應(yīng)式(a-2)第2階段所取得的單鹵代化合物、諸如醋酸鈀等的2價(jià)鈀催化劑，以及諸如三乙胺等的堿與三芳基膦于DMF中加熱攪拌，制成目的氰基聯(lián)苯化合物，反應(yīng)優(yōu)選于60～100℃下進(jìn)行2～24小時(shí)。
構(gòu)成式(I)所代表的本發(fā)明化合物的前體的腈化合物中，含有氮原子作為基團(tuán)X的化合物可例如通過下述反應(yīng)式(b-1)或(b-2)所示的反應(yīng)合成。 [反應(yīng)式中，R1、R3、L、m、n的定義與式(I)中的定義相同，R9是式(I)所定義的取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基，Y1是式(I)所定義的取代基Y，但Y上具有式I-3所示結(jié)構(gòu)的取代基Z的基團(tuán)除外，R10是指式(I)所定義的取代基R4中的氫原子、芳基被去除的取代基，E為可消去基團(tuán)例如氯、溴、碘、酰氧基或磺氧基]。 [反應(yīng)式中，R1、R3、L、m和n的定義與式(I)中的定義相同，R9是式(I)所定義的取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基，Y1是式(I)所定義的取代基Y，但Y上取代基Z的具有式I-3所示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)除外，Ar代表芳基，E為可消去基團(tuán)例如氯、溴、碘、酰氧基或磺氧基]。
反應(yīng)式(b-1)、(b-2)所示的N-烷基化反應(yīng)可以在公知的烷基化反應(yīng)條件下進(jìn)行。具體來講，使用作原料的聯(lián)苯基烷基溴化物，于以堿作用的諸如碳酸鉀等的無機(jī)鹽或諸如叔胺類等的胺類存在下，與Y1-(CH2)n-NH2所示的胺類反應(yīng)，制造構(gòu)成本發(fā)明化合物的仲胺化合物，并通過與R4-E所示的烷基化劑反應(yīng)，可將其轉(zhuǎn)化為作為本發(fā)明化合物的叔胺。反應(yīng)一般通過在適當(dāng)溶劑中，將烷基化劑與胺以任意比進(jìn)行混合后，冷卻或室溫或加熱下，攪拌1～96小時(shí)進(jìn)行。反應(yīng)一般使用無機(jī)鹽例如碳酸鉀和碳酸鈉或有機(jī)叔胺例如三乙胺和吡啶作為堿、醇例如甲醇和乙醇、烴例如苯和甲苯、對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑例如THF、二氧雜環(huán)己烷、乙腈、DMF和DMSO、或它們的混合物作為溶劑、烷基化劑與胺之比為1∶10～10∶1。優(yōu)選的是，烷基化劑與胺之比為1∶5～1∶1，反應(yīng)于室溫或加熱下，進(jìn)行2～24小時(shí)。
構(gòu)成式(I)所示的本發(fā)明化合物的前體的腈化合物中，含有硫原子作為基團(tuán)X的化合物者可通過由下述反應(yīng)式(c-1)或(c-2)所示的反應(yīng)合成。 [反應(yīng)式中，R1、R3、L、m、n的定義與式(I)中的定義相同，R9代表式(I)所定義的取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基，Y1是式(I)中所定義的取代基Y，但Y上取代基Z的具有式I-3所示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)除外，E代表可消去基團(tuán)例如氯、溴、碘或磺酸基負(fù)離子基(sulfonato)]。 [反應(yīng)式中，R1、R3、L、m、n的定義與式(I)中所定義的相同，R9代表式(I)所定義的取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基，Y1代表式(I)中所定義的取代基Y，但Y上取代基Z的具有式I-3所示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)除外，E代表可消去基團(tuán)氯、溴、碘或磺酸基負(fù)離子基]。
反應(yīng)式(c-1)及(c-2)所示的硫醚化反應(yīng)是于公知的反應(yīng)條件下進(jìn)行的。一般，于適當(dāng)溶劑中，在堿例如氫氧化鈉或氨存在下，將烷基鹵化物與硫醇以任意比混合，冷卻或室溫或加熱下，攪拌30分鐘至96小時(shí)進(jìn)行的。做為反應(yīng)溶劑，使用對(duì)反應(yīng)無不利影響的溶劑例如水、乙醇、DMF或甲苯，堿為氫氧化鈉、氨、碳酸銫等。反應(yīng)優(yōu)選通過使烷基鹵化物與硫醇以1∶5～5∶1之比混合，室溫或加熱下，攪拌30分鐘至24小時(shí)進(jìn)行。
將所取得的硫化物進(jìn)行下述反應(yīng)式(d)所示的氧化反應(yīng)，可合成式(I)所示的化合物中含有亞砜基或砜基作為基團(tuán)X的化合物。 [反應(yīng)式中，R1、R3、L、m、n的定義與式(I)中所定義的相同，R9是式(I)所定義的取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基，Y1是式(I)中所定義的取代基Y，但Y上取代基Z的具有式I-3所示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)除外]。
反應(yīng)式(d)所代表的氧化反應(yīng)可依日本化學(xué)會(huì)編，實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)，24，有機(jī)合成VI-雜元素、典型金屬化合物-，p，350～373(Experimental Chemistry Course(4th edition)，24，Organic SynthesesVI-Hetero-Element。Typical Metal Compound-，p350-373)所記載的方法進(jìn)行。反應(yīng)通常如下進(jìn)行將硫化物或亞砜在水或醇例如甲醇中使用過氧化氫、過醋酸、偏高碘酸鹽、間-氯過苯甲酸等作為氧化劑，在冷卻或室溫或加熱下攪拌30分鐘～24小時(shí)。優(yōu)選的是，亞砜于0～20℃下在30～12小時(shí)制備，砜于0～80℃在1～12小時(shí)制備。
構(gòu)成式(I)所代表的本發(fā)明化合物前體的腈化合物中，含酰胺鍵作為基團(tuán)X的化合物可通過下述反應(yīng)式(e-1)或(e-2)所示的反應(yīng)合成。 [反應(yīng)式中，R1、R3、R5、L、m、n的定義與式(I)中所定義的相同，R9是式(I)所定義的取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基，Y1是式(I)中所定義的取代基Y，但Y上取代基Z的式I-3所示結(jié)構(gòu)的基團(tuán)除外，G為基團(tuán)例如鹵素、酰氧基、對(duì)-硝基苯氧基和羥基]。 [反應(yīng)式中，R1、R3、R5、L、m、n的定義與式(I)中所定義的相同，R9是式(I)所定義的取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基，Y1是式(I)中所定義的取代基Y，但Y上取代基Z的具有式I-3所示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)除外，G為基團(tuán)例如鹵素、酰氧基、對(duì)-硝基苯氧基和羥基]。
上述反應(yīng)式(e-1)或(e-2)的反應(yīng)可在公知的酰胺化反應(yīng)的條件下進(jìn)行。通常，在堿存在下，將碳酸的活性衍生物與胺化合物在適當(dāng)溶劑中混合，隨后對(duì)該化合物進(jìn)行?；苽漉０坊衔?。碳酸的活性衍生物是?；u、混合酸酐、對(duì)-硝基苯酚的活性酯等，反應(yīng)在冷卻或室溫下進(jìn)行30分鐘至24小時(shí)。優(yōu)選的是，反應(yīng)使用叔胺例如三乙胺作為堿、在諸如二氯甲烷等鹵化烴、諸如THF和二乙醚等的脂肪族醚、諸如乙腈和DMF等的溶劑或其混合物中，于0～20℃下進(jìn)行1至18小時(shí)。
此酰胺化合物于諸如碳化二亞胺等的縮合劑存在下，通過胺與羧酸的縮合反應(yīng)亦可取得。此時(shí)，適宜的溶劑為DMF和諸如氯仿等鹵化烴，縮合劑優(yōu)選為N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)碳化二亞胺、碳酰二咪唑、二苯磷?；锘蚨伊柞Ｇ杌?。反應(yīng)通常于冷卻或室溫下進(jìn)行2～48小時(shí)。
構(gòu)成式(I)所示的本發(fā)明化合物前體的腈化合物中，含磺酰胺結(jié)構(gòu)作為基團(tuán)X的化合物可通過下述反應(yīng)式(f-1)或(f-2)所示的反應(yīng)合成。 [反應(yīng)式中，R1、R3、R5、L、m、n的定義與式(I)中所定義的相同，R9是式(I)所定義的取代基R2之中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基，Y1為式(I)所定義的取代基Y，但Y上取代基Z具式I-3所示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)除外]。 [反應(yīng)式中，R1、R3、R5、L、m、n的定義與式(I)中所定義的相同，R9是式(I)所定義取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基，Y1是式(I)所定義的取代基Y，但Y上取代基Z具有式I-3所示的結(jié)構(gòu)者的基團(tuán)除外]。
反應(yīng)式(f-1)及(f-2)所示的反應(yīng)可如下進(jìn)行于堿存在下，于適當(dāng)溶劑中，使胺與磺酸的活性衍生物反應(yīng)，取得目的磺酰胺化合物。磺酸的活性衍生物優(yōu)選磺酰鹵化物，反應(yīng)通過使用叔胺例如三乙胺作為堿，在諸如二氯甲烷等鹵化烴、諸如THF或二乙醚等脂肪族醚、諸如乙腈或DMF等溶劑或其混合物中，于0～20℃進(jìn)行1～24小時(shí)。
構(gòu)成式(I)所代表的本發(fā)明化合物的前體的腈化合物中，含有脲結(jié)構(gòu)作為基團(tuán)X的化合物可通過下述反應(yīng)式(g)所示的反應(yīng)合成。 [反應(yīng)式中，R1、R3、L、m、n的定義與式(I)中所定義的相同，R9是式(I)所定義的取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基者，Y1是式(I)所定義的取代基Y，但Y上取代基Z具有I-3所示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)除外]。
亦即，具有脲結(jié)構(gòu)作為基團(tuán)X的化合物是通過使原料胺與異氰酸酯衍生物于適當(dāng)溶媒中冷卻或加熱下進(jìn)行反應(yīng)可制造的。此反應(yīng)所使用的溶劑為DMF、THF、二氧雜環(huán)己烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、DMSO、苯、甲苯等。
由上述反應(yīng)式(a-1)、(a-2)、(b-1)、(b-2)、(c-1)、(c-2)、(d)、(e-1)、(e-2)、(f-1)、(f-2)和(g)所示的反應(yīng)制備的，構(gòu)成本發(fā)明化合物的前體的腈化合物可以按如下述反應(yīng)式(h)所示的脒化(amidination)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成芐脒(benzamidine)衍生物，即本發(fā)明化合物 [反應(yīng)式中，R1、R3、L、X、m、n的定義與式(I)中所定義的相同，Y1是式(I)所定義的取代基Y，但Y上取代基Z具有式I-3所示結(jié)構(gòu)的基團(tuán)除外、R9是式(I)所定義的取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基，R11是C1-4烷基]。
此脒化反應(yīng)在如以下(iii)或(iv)所示的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
(iii)經(jīng)使用鹵化氫的醇溶液脒化的脒化反應(yīng)由腈化合物與醇取得亞氨酸酯(imidate)的反應(yīng)是例如通過將烷氧基甲基苯基芐腈化合物溶于含有諸如氯化氫、溴化氫等鹵化氫的C1-4醇中(R11OH)攪拌進(jìn)行的。反應(yīng)通常于-20～30℃下進(jìn)行12～96小時(shí)，優(yōu)選在氯化氫的甲醇或乙醇溶液中，于-10～30℃下進(jìn)行24～72小時(shí)。亞氨酸酯與氨的反應(yīng)是將亞氨酸酯于含有氨或諸如羥胺、肼或氨基甲酸酯等胺類的溶劑中攪拌，所述溶劑選自C1-4醇例如甲醇和乙醇、脂肪族醚溶劑例如二乙醚、鹵化烴溶劑例如二氯甲烷、氯仿等，或其混合物，生成作為本發(fā)明化合物的芐脒衍生物(I)。反應(yīng)通常于-10～50℃下進(jìn)行1～48小時(shí)，優(yōu)選于甲醇或乙醇中，0～30℃下進(jìn)行2～12小時(shí)。
(iv)經(jīng)直接吹入鹵化氫制得的亞氨酸酯的脒化反應(yīng)腈化合物與醇的反應(yīng)是例如將腈化合物溶于諸如二乙醚等脂肪族醚、或諸如氯仿等鹵化烴、或諸如苯等非質(zhì)子性溶劑后，加入當(dāng)量或過量的碳數(shù)C1-4醇(R11OH)后攪拌的同時(shí)，于-30～0℃下以30分鐘至6小時(shí)吹入鹵化氫例如氯化氫、溴化氫，停止吹入后，于0～50℃下攪拌3～96小時(shí)進(jìn)行的。優(yōu)選在攪拌下于-10-0℃下將氯化氫通入含當(dāng)量或過量的甲醇或乙醇的鹵化烴中1～3小時(shí)，停止供氯化氫，于10～40℃下進(jìn)行攪拌8～24小時(shí)。如此取得的亞氨酸酯于含有氨、或胺例如羥胺、肼或氨基甲酸酯的溶劑中攪拌可轉(zhuǎn)化成作為本發(fā)明化合物的芐脒衍生物(I)，所述溶劑選自C1-4醇例如甲醇或乙醇、脂肪族醚溶劑例如二乙醚、鹵化烴溶劑例如氯仿，或其混合物。反應(yīng)通常于-20～50℃的溫度下進(jìn)行1～48小時(shí)，優(yōu)選在氨飽和的乙醇中，0～30℃下進(jìn)行2～12小時(shí)。
式(I)所代表的本發(fā)明化合物中，取代基Y含具有如式I-3所示結(jié)構(gòu)的取代基Z的化合物可如下制備通過上述反應(yīng)式(h)所示的反應(yīng)，制備在取代基Y中具有仲氨基的芐脒化合物后，進(jìn)行下式(j-1)及(j-2)所示的產(chǎn)物的亞氨化(imidoylation)反應(yīng)。 [反應(yīng)式中，R1、R3、R6、L、W、X、Z、m、n的定義與式(I)中的定義相同，R9是式(I)所定義的取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基者]。 [反應(yīng)式中，R1、R3、R6、L、W、X、Z、m、n的定義與式(I)中的定義相同，R9是式(I)所定義的取代基R2中的氟原子、氯原子、溴原子、羥基(或其保護(hù)基)、氨基(或其保護(hù)基)、C1-8烷氧基或甲氧基羰基者]。
此亞氨化反應(yīng)如下進(jìn)行將取代基Y中具有仲氨基的芐脒化合物與當(dāng)量或過量的亞氨酸酯于水或諸如甲醇、乙醇等的C1-4醇、或諸如二乙醚等脂肪族醚、諸如氯仿等鹵化烴、諸如DMF、DMSO等極性溶劑、或它們的混合物中、在堿存在下進(jìn)行混合、攪拌。反應(yīng)通常于室溫下進(jìn)行1～24小時(shí)。所使用的堿為N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
式(I)所示的化合物中，做為R2的具有羧基的化合物可以通過將上述反應(yīng)式(h)、(i-1)及(j-2)所制造的芐脒化合物中，做為R9的具甲氧基羰基的化合物酯水解來制備。此水解反應(yīng)可于必要時(shí)在堿性條件、酸性條件、或中性條件下進(jìn)行。在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，所使用的堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等，酸性反應(yīng)條件下用的酸有鹽酸、硫酸、路易斯酸例如三氯化硼、三氟醋酸、對(duì)-甲苯磺酸等，中性條件下反應(yīng)使用的物質(zhì)的實(shí)例有諸如碘化鋰、溴化鋰等的鹵素離子、硫醇及硒醇的堿金屬鹽、碘化三甲基硅烷、及酶例如酯酶。反應(yīng)用溶劑為諸如水、醇、丙酮、二氧雜環(huán)已烷、THF、DMF、DMSO等的極性溶劑、或其混合物。反應(yīng)通常于室溫或加熱下進(jìn)行2～96小時(shí)。反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等可優(yōu)選的條件取決于反應(yīng)條件并可依常法適當(dāng)選擇。
如此取得的取代基R2的具有羧基的化合物可通過以下(v)、(vi)和(vii)所示的方法使羧基轉(zhuǎn)換為其他酯基。
(v)羧基轉(zhuǎn)化為烷氧基羰基式(I)所代表化合物中，做為取代基R2的具有羧基的化合物與當(dāng)量或過量的烷化劑(如酰氧基甲基氯例如乙酰氧基甲基氯和三甲基乙酰氧基甲基氯，烯丙基氯和芐基氯)于諸如二氯甲烷等鹵化烴或諸如THF等脂肪族醚或諸如DMF等非質(zhì)子性極性溶劑或其混合物中，在諸如三乙胺、二異丙基乙胺等的叔胺存在下，于-10～80℃下反應(yīng)1～48小時(shí)，可使其羧基轉(zhuǎn)化為烷氧基羰基。反應(yīng)成選使用當(dāng)量或稍過量的烷化劑在二異丙基乙胺的存在下，于20～60℃進(jìn)行2～24小時(shí)。
(vi)羧基轉(zhuǎn)化為芳烷氧基羰基(1)所示的化合物中，做為取代基R2的具有羧基的化合物與當(dāng)量或過量的醇如芐醇在諸如二氯甲烷等的鹵化烴中于諸如氯化氫、硫酸、磺酸等的酸催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，可使其羧基轉(zhuǎn)化成芳烷氧基羰基。反應(yīng)通常于室溫或加熱下進(jìn)行1～72小時(shí)，優(yōu)選使用當(dāng)量或稍過量的醇，在二異丙基乙胺存在下，于20～60℃進(jìn)行2～24小時(shí)。
(vii)羧基轉(zhuǎn)化為芳氧基羰基式(I)所代表的化合物中，做為取代基R2的具有羧基的化合物與當(dāng)量或過量的具有羥基的芳香族化合物例如苯酚以諸如二乙醚等脂肪族醚做為溶劑，于諸如二環(huán)己基碳二亞胺等的縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，可使其羧基轉(zhuǎn)化成芳氧基羰基。反應(yīng)通常于0～50℃下進(jìn)行1～48小時(shí)，優(yōu)選于室溫下進(jìn)行3～24小時(shí)。
做為R2的具有羧基的化合物的羧基可通過常規(guī)方法，如將羧基通過草酰氯等轉(zhuǎn)化成酰基鹵，隨后使產(chǎn)物與氨水反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化成氨基甲?；?。類似地，酰基鹵通過與N-甲基-N-甲氧基胺反應(yīng)后，可轉(zhuǎn)化成N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基，此更可通過與各種烷基鎂反應(yīng)劑反應(yīng)后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成烷基羰基。
通過上述方法所合成的本發(fā)明化合物中，對(duì)于做為取代基A的具有脒基的化合物，可通過由以下(ix)、(x)和(xi)所示方法將各種羰基引入至組成脒基的一個(gè)氮原子。
(ix)脒基的芳氧基羰基化反應(yīng)式(I)所示化合物中，具有做為取代基A的脒基的化合物，使其與當(dāng)量或過量的氯甲酸芳基酯例如氯甲酸苯酯于諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿存在下，在水與鹵化烴如二氯甲烷的混合物中進(jìn)行攪拌，可將芳氧基羰基導(dǎo)入至組成脒基的一個(gè)氮原子。反應(yīng)通常于-10～40℃下進(jìn)行3～48小時(shí)，優(yōu)選使用當(dāng)量或稍過量的氯甲酸芳基酯，于0～30℃下進(jìn)行6～24小時(shí)。
(x)脒基的烷氧基羰基化反應(yīng)式(I)所代表的化合物中，具有做為取代基A的脒基的化合物，使其與當(dāng)量或過量的烷基碳酸對(duì)-硝基苯酯于無水溶劑如THF和DMF中、在諸如氫化鈉等的金屬氫化物或堿例如叔胺存在下，于-10～30℃進(jìn)行3～48小時(shí)的反應(yīng)，可在組成該脒基的一個(gè)氮原子上導(dǎo)入烷氧基羰基。優(yōu)選的是，反應(yīng)使用當(dāng)量～稍過量的烷基碳酸對(duì)-硝基苯酯在諸如三乙胺、二異丙基乙胺等的叔胺存在下，于-10～40℃下進(jìn)行6～24小時(shí)。
(xi)脒基的芳基羰基化反應(yīng)式(I)所代表的化合物中，具有做為取代基A的脒基的化合物，使其與當(dāng)量或過量的芳香族酰氯例如苯甲酰氯在鹵化烴如二氯甲烷、溶劑如THF、DMF或吡啶或它們的混合物中，在堿例如胺存在下，于-10～30℃進(jìn)行1～48小時(shí)的反應(yīng)，可在組成該脒基的一個(gè)氮原子上導(dǎo)入芳基羰基。優(yōu)選的是，反應(yīng)使用當(dāng)量～稍過量的芳香族酰氯在胺例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，于-10～40℃下進(jìn)行2～24小時(shí)。
式(I)所示的化合物還可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？刹捎玫墓椒ɡ缑鸦?、脒化、水解、烷基亞氨化(alkylimiodoylation)、酰胺化和酯化的任意組合來制備。
用上述方法制備的烷氧基甲基苯基芐脒衍生物I可通過常規(guī)方法如萃取、沉淀、分級(jí)色譜法、分級(jí)結(jié)晶和重結(jié)晶分離純化。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可容許鹽可通過常規(guī)的成鹽反應(yīng)制備。
本發(fā)明藥物組合物的特征在于能降低本發(fā)明化合物與十二指腸中的分泌的膽汁或胰液中成分的接觸這一性能。
所謂降低本發(fā)明化合物與膽汁或胰液中成分的接觸是指本發(fā)明藥物組合物與一般于胃內(nèi)呈溶液狀的組合物或活性組分在胃中快速釋放型的常規(guī)口服藥相比，本發(fā)明藥物組合物與膽汁或胰液中成分的接觸降低。
本發(fā)明組合物通過降低本發(fā)明化合物與膽汁或胰液中成分的接觸，可避免抑制該化合物的吸收。
釋放部位控制型制劑(release-site regulating preparation)為本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選實(shí)施方案。
此釋放部位控制型制劑的釋放機(jī)理并無特別限制，條件是該藥物組合物能至少于十二脂腸使該化合物不擴(kuò)散于消化道內(nèi)留于藥物組合物中，而在該藥物組合物到達(dá)十二指腸或比其下部的小腸或大腸時(shí)，于其生理?xiàng)l件或預(yù)先調(diào)整的時(shí)間-依賴性機(jī)制下釋放該化合物。優(yōu)選的藥物組合物的實(shí)例見下述。
藥物組合物①本發(fā)明化合物以pH依賴性溶解的腸溶性聚合物包衣制備的藥物組合物。
藥物組合物②含本發(fā)明化合物與崩解劑，其表面整體或部分以水不溶性且水可滲透性的物質(zhì)包衣，并具有與水接觸時(shí)經(jīng)過0.5～5小時(shí)后崩解或散開機(jī)理的藥物組合物。
藥物組合物③本發(fā)明化合物以可被產(chǎn)于小腸下部至大腸的腸內(nèi)細(xì)菌所分解的材料包衣所制備的藥物組合物。
以下，更詳細(xì)說明該藥物組合物①～③。
藥物組合物①通過將含本發(fā)明化合物的組成成分用pH依賴性的腸溶性聚合物，亦即，pH4.5以下不溶但pH4.5或以上能溶解的腸溶性聚合物包衣來制備。
該pH依賴性的腸溶性聚合物有例如陰離子聚合物如醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧基甲基乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯和甲基丙烯酸共聚物。
藥物組合物②是含有本發(fā)明化合物與崩解劑且其表面整體或部分由水不溶性且水可滲透性物質(zhì)所形成的層所包覆的組合物。由該層所滲入的水使該崩解劑膨脹后，經(jīng)過所定的時(shí)間，該藥物組合物崩解或脹破。由該水不溶性且水可滲透性的物質(zhì)所組成的層不能使化合物通過。
所謂所定的時(shí)間是指藥物組合物以高濃度到達(dá)十二脂腸或通過十二脂腸所需的時(shí)間，十二脂腸有總膽管開口以排出膽汁和胰液。此時(shí)間特別依賴于組合物由胃排出的時(shí)間。胃排出時(shí)間相當(dāng)大地依賴于食物的攝取狀況，文獻(xiàn)中報(bào)道為數(shù)分鐘至24小時(shí)(Biophamaceutics of adiministeredDrugs；P.Macheras，C.Reppas and J.B.Dressman；p89～p123；EllisHorwood)。當(dāng)藥物組合物的狀態(tài)在懸浮狀和固體狀之間，考慮空腹時(shí)或輕食后服用時(shí)的胃排出時(shí)間為約0.5～4.5小時(shí)這一事實(shí)，此所謂的所定時(shí)間定為0.5～4.5小時(shí)。
該水不溶性且水可滲透性的物質(zhì)的優(yōu)選實(shí)例為乙基纖維素和醋酸纖維素。
該崩解劑優(yōu)選例如纖維素、纖維素低級(jí)烷醚、淀粉或其衍生物。
藥物組合物③是將本發(fā)明化合物以可被產(chǎn)于小腸下部至大腸的腸內(nèi)細(xì)菌分解的材料包衣所制備的，通過腸內(nèi)細(xì)菌分解包衣材料而使化合物于消化道下部釋出的組合物。
該腸內(nèi)細(xì)菌是指主要產(chǎn)于小腸下部至大腸的細(xì)菌。
通過該腸內(nèi)細(xì)菌被分解的材料優(yōu)選含有偶氮的鏈段聚氨酯、脫乙酰殼多糖等。
藥物組合物①、②、③的任何一個(gè)可以摻入在達(dá)到所定生理性條件或在所定時(shí)間之后能產(chǎn)生二氧化碳而發(fā)泡的基質(zhì)。
所述能產(chǎn)生二氧化碳的基質(zhì)的優(yōu)選實(shí)例有碳酸氫鈉與檸檬酸、酒石酸、延胡索酸或其鹽的組合。
本發(fā)明藥物組合物中，必要時(shí)還可添加藥學(xué)上可容許的賦形劑。
本發(fā)明化合物的投用量依疾病的種類、投用方法、病人的癥狀、年齡、性別、體重等而不同，一般經(jīng)口投用下為1～1000mg/日/人，優(yōu)選10～300mg/日/人。
將3-(3-脒基苯基)-5-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)甲氨基甲基]苯甲酸(以下稱化合物(A))的水溶液(1.67mg/ml)以5mg/kg(相當(dāng)于3ml/kg溶液)，給與4只禁食的體重5.5～7.0kg的食蟹猴后，于化合物(A)給與前及給與后0.5、1、2、4、8、10小時(shí)這7個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集血液，每次約2ml。分離血漿，用LC/MS測(cè)定化合物(A)的濃度。以瞬時(shí)分析程序計(jì)算AUC(血漿中濃度-時(shí)間曲線下面積)和Cmax(血漿中最高濃度)作為藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果示于表1。
將化合物(A)的粉末與賦形劑同時(shí)內(nèi)封于以pH依賴性溶于腸的M型醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)(AQOAT；Shin-EtsuChemical Co.，Ltd的產(chǎn)品)所作成的硬膠囊中，將該膠囊以5mg/kg，給與4只禁食的體重5.5～7.0kg的食蟹猴后，于化合物(A)的給與前及給與后0.5、1、2、4、8、10小時(shí)處采血7次，每次約2ml。分離血漿，化合物(A)的濃度用LC/MS進(jìn)行測(cè)定。與比較例1同法求取AUC、Cmax后，結(jié)果示于表1。表1

比較例1化合物A水溶液實(shí)施例1含化合物A的腸溶膠囊將比較例1與實(shí)施例1進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，比較例1的Cmax較大，而實(shí)施例1則AUC較大，化合物(A)的吸收率在實(shí)施例1中較高，表明，比較例1的組合物(水溶液)的吸收由于與膽汁或胰液中的成分接觸而受抑制，而實(shí)施例1的組合物(腸溶腸囊)因回避與膽汁或胰液中的成分接觸，可降低吸收受抑制的比例。比較例2按下述方法制備含3-(3-脒基苯基)-5-[(1-亞氨代乙酰基-4-哌啶基)甲氨基甲基l苯甲酸(以下稱化合物(A))的片劑作為比較例。亦即，將12.50g的化合物(A)，114.25g的乳糖(雙乳糖R)和2.6g的Crosscarmellose Na(AcDisol，Asahi Chemical Industry的產(chǎn)品)以高速攪拌造粒器(FDG-C5，F(xiàn)ukae Industry的產(chǎn)品)混合2分鐘后，加入0.65g的硬脂酸鎂后混合10秒鐘。將此混合粉狀物以單發(fā)打片機(jī)(KORSCH)打片，取得主藥含量為11.5mg/片，平均重量131.3mg，直徑7mm的片劑(裸片)。
將所取得的裸片給與小獵兔犬(beagle dog)，測(cè)定血漿中藥物濃度的變化。給禁食的4只小獵兔犬以0.12mg/ml/kg口服鹽酸洛哌丁胺懸浮液連同15ml的離子交換水，30分鐘后，給每只犬服用2片各含115mg藥物的裸片，再使飲用20ml的離子交換水。于服藥后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12小時(shí)進(jìn)行采血后，測(cè)定血漿中藥物濃度。以血漿濃度數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)通過瞬時(shí)分析測(cè)定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果示于表2。結(jié)果，藥物的Tmax(Cmax到達(dá)時(shí)間)為1小時(shí)，Cmax為0.318mg/L，AUC(∞)為1.29mg·hr/L。
所取得的片劑以包衣機(jī)(HCT-MINI，F(xiàn)reund Industrial Co.的產(chǎn)品)用由554.1g純化水，30.0g乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(AS-L-F型，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的產(chǎn)品)，6.0g檸檬酸三乙酯(citroflex 2，SC-60)，9.0g的滑石(Mastsumura Sangyo Co.的產(chǎn)品)，0.9g的月桂基硫酸鈉(Nikko Chemical Co.的產(chǎn)品)組成的包衣液進(jìn)行包衣后，取得實(shí)施例2的腸溶性包衣片。裸片的裝載量為250g，電熱器設(shè)定溫度為60℃。所獲得的腸溶性包衣片中化合物(A)的含量為11.5mg/片。
為確認(rèn)腸溶性包衣效果進(jìn)行以下溶解試驗(yàn)。將片劑分別置入900ml日本藥典(Japanese Pharmacopeia)第1液(pH1.2)，pH6.0的緩沖液，及日本藥典的第2液(pH6.8)，37℃下50rpm的條件下檢測(cè)化合物(A)的溶解。日本藥典第1液中，經(jīng)過5小時(shí)后仍未出現(xiàn)化合物(A)的溶解。pH6.0緩沖液中，15分鐘后化合物(A)的溶解率為約20％，30分鐘后約100％的化合物(A)溶解率。日本藥典第2液中，15分鐘后化合物(A)的溶解率為約70％，30分鐘后化合物(A)的溶解率為約100％。
對(duì)比較例2的片劑的實(shí)驗(yàn)表明，日本藥典第1液(pH1.2)中于30分鐘后化合物(A)的溶解率約為100％。
將上述實(shí)施例2所取得的在pH6或以上快速溶解的腸溶片給與小獵兔犬后，測(cè)其血漿中藥物濃度的變化。以0.12mg/ml/kg將鹽酸洛哌丁胺懸浮液連同15ml離子交換水一起給與4只禁食的小獵兔犬后，于30分鐘之后，給每只犬服用2片各含11.5mg藥物的腸溶片后，給與飲用20ml的離子交換水。服藥后，于0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12小時(shí)進(jìn)行采血，測(cè)其血漿中藥物的濃度。由此值通過瞬時(shí)分析測(cè)出藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果如表2所示。其結(jié)果，藥物的Tmax為1小時(shí)，Cmax為0.341mg/L，AUC(∞)為1.38mg·hr/L。與比較例2相比，AUC增加，評(píng)估的有效血濃度的維持時(shí)間延長(zhǎng)。表2

比較例2化合物A片劑(裸片)實(shí)例例2化合物A片劑(腸溶包衣，快速釋放)比較例2與實(shí)施例2相比較后發(fā)現(xiàn)，由于實(shí)施例2的AUC和Cmax均大于比較例2，因此實(shí)施例2的組合物的吸收率較高。該事實(shí)表明以腸溶性包衣片服用化合物A可避免與膽汁、胰液中成分接觸所致化合物A的吸收抑制作用。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它含有一種或多種選自下列的化合物下式(I)所示的化合物、該化合物的鹽、該化合物的溶劑化物及該化合物鹽的溶劑化物，并且能夠減少所述化合物與膽汁或胰液中成分的接觸 [式(I)中，R1代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、硝基、C1-8烷基、或C1-8烷氧基，L代表直接結(jié)合或C1-4亞烷基，R2代表氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲?；?組成氨基甲?；牡涌杀粏?或二-C1-8烷基取代，或可為氨基酸的氮原子)、C1-8烷基羰基，C1-8烷基硫基、C1-8烷基亞磺酰基、C1-8烷基磺?；?或二-C1-8烷基氨基、單-或二-C1-8烷基氨基磺?；?、磺基、膦?；?、雙(羥基羰基)甲基、雙(烷氧基羰基)甲基或5-四唑基，R3代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基或C1-8烷氧基羰基，X為式-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-CO-NH-，-N(R4)-，-CO-N(R5)-，-N(R5)-CO-，-N(R5)-SO2-或-SO2-N(R5)-(式中，R4代表氫原子、C1-10烷基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基磺酰基、C3-8環(huán)烷基或芳基，R5代表氫原子、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基或芳基(R4及R5的烷基可被芳基、羥基、氨基、鹵原子、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基或5-四唑基取代))，Y為C4-8環(huán)烷基(在該環(huán)系中，亞甲基可被羰基取代，且，該環(huán)系可被氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基甲?；?、C1-8烷氧基羰基、羧基、氨烷基、單-或二-烷基氨基或單-或二-烷基氨基烷基取代)或下式I-1、或I-2所示的5-至8-元環(huán)基團(tuán) (式I-1及I-2中，各環(huán)系中的亞甲基可被羰基取代，且環(huán)內(nèi)可以具有不飽和鍵，R6代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氨基、硝基、C1-8烷基或C1-8烷氧基，W代表C-H或氮原子(當(dāng)該環(huán)為5元環(huán)時(shí)，W不是氮原子)，Z為氫原子、C1-10烷基(該烷基可被羥基(C1烷基時(shí)除外)、氨基、C1-8烷氧基(C1烷基時(shí)除外)、羧基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基取代)、C1-8烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、脒基或下式I-3基團(tuán) (式I-3中，R7代表C1-8烷基(該烷基可被羥基或C1-8烷氧基取代)、芳烷基或芳基))，m為1～3的整數(shù)，n為0～3的整數(shù)(n為0或1時(shí)，W不是氮原子)]。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該藥物組合物將所述化合物本身留于至十二指腸，而在到達(dá)十二指腸、比其更往下的小腸或大腸時(shí)釋出該化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該藥物組合物以pH4-5以下不溶解而在pH4.5或以上溶解的腸溶性聚合物包衣。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述腸溶性聚合物是一種或多種選自下列一組的聚合物醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯及甲基丙烯酸共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物含有崩解劑，其整體或部分以水不溶性且水可滲透性物質(zhì)包衣，并具有與水接觸0.5至4.5小時(shí)后該包衣組合物毀壞或散開的機(jī)理。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述化合物以可被產(chǎn)生于小腸下部至大腸的腸內(nèi)細(xì)菌分解的材料包衣。
全文摘要
含有一種或多種選自下式(I)所示的化合物、該化合物的鹽、該化合物的溶劑化物及該化合物鹽的溶劑化物,并可減低該化合物與膽汁或胰液中成分的接觸的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D211/26GK1338935SQ00803261
公開日2002年3月6日 申請(qǐng)日期2000年1月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月28日
發(fā)明者左近圣之, 楢崎雅彥, 藤永賢太郎, 山本陽児, 三橋弘明, 鶴田和興, 田邊裕史, 五十嵐義晃 申請(qǐng)人:帝人株式會(huì)社