專利名稱：：水力空化結晶裝備及方法水力空化結晶裝備及方法發(fā)明背景本發(fā)明涉及利用水力空化作用使化合物結晶的設備及方法?？捎糜诮Y晶的化合物包括藥學化合物，化學物質、食物添加劑，以及工業(yè)上使用的任意化合物。溶液結晶是化學、食品及藥學領域中尤其是活性化合物或其中間體生產中使用的分離和純化方法。結晶方法的目的包括產生符合所需純度水平、晶體大小及晶體大小分布的產物。溶液結晶通常構建為批量處理過程或連續(xù)過程。批量結晶設備及操作相對簡單，但在兩批之間需要花大量的時間及財力。另外，由于在批量結晶過程中缺乏恒穩(wěn)態(tài)，批量結晶存在質量控制的問題。連續(xù)結晶可在平衡態(tài)下參與單個結晶器或一系列結晶器的操作。但是，連續(xù)結晶通常用于大批量商品原料生成，因為連續(xù)結晶一般不能使質量得以充分保證以獲得合適的晶體在需要晶體大小及晶體分布控制要求高的領域內使用。生物利用度高、溶解時間短是藥物終產品的理想特性或是經常需要的特性。然而高度過飽和狀態(tài)下通常會直接結晶而形成高表面積的小顆粒，所得產物常因晶體結構形成差而導致純度低、脆度高及穩(wěn)定性降低。因為有機晶體格中的結合力所引起的非晶形現(xiàn)象比高度離子化無機固體頻繁得多，過飽和原料的"油析"通常不會發(fā)生，而且這樣的油經常會無結構的固化。緩慢結晶是用于提高產品純度及形成更穩(wěn)定晶體結構的常用技術，但是這種方法降低了結晶器的產率并形成表面積低的大顆粒，隨后需要高強度的碾磨。目前幾乎所有的醫(yī)藥化合物均需要結晶后碾磨步驟來提高顆粒表面積從而改善其生物利用度。但是高能碾磨存在著弊端。碾磨可能導致產物損失、噪音及粉塵，以及高效藥學化合物的非必要人員暴露。而且碾磨時晶體表面產生的力會使不穩(wěn)定的化合物受到不利影響?？偠灾?，使用現(xiàn)有的結晶技術不經過高能碾磨無法優(yōu)化實現(xiàn)高表面積、高化學純度及高穩(wěn)定性這三個最需要的終端產品目標。標準的結晶過程涉及將要結晶的化合物過飽和溶液與適當?shù)?抗溶劑"攪動的管道內接觸.在攪動的管道內抗溶劑引發(fā)導致結晶形成的初級核化效應以及老化步驟中的晶體消化，初級核化效應有時需借助于晶種?？捎酶鞣N攪拌器(如Rushton槳或推式折葉槳，Intermig公司)完成管道內的混合，該過程以分批分式完成。使用現(xiàn)有用于直接小顆粒結晶的逆向添加技術時，在初始晶體形成時不可避免地會形成濃度梯度，因為在攪動管道內向抗溶劑加入料液時在晶體形成前兩種流體不能充分的混合。初始晶體形成時濃度梯度的存在及其帶來的異相流體環(huán)境阻礙了最佳晶體結構的形成并增加了雜質污染。如果采用慢結晶技術，雖然可以使流體在晶體形成前充分混合從而改善晶體結構及純度，但所產生的晶體較大，需要碾磨以符合生物利用度的需求。另一種標準結晶方法使需要結晶的原料的溫度發(fā)生改變以使該溶液進入其過飽和點，但這是一個緩慢的過程而且會產生大晶體。同樣，盡管這種方法消除了濃度梯度，但所得產物的大小、純度及穩(wěn)定性等晶體特征難以控制，在各批次產品間不一致。另一種標準結晶方法使需要結晶的原料與合適的酸或堿在撐拌容器內接觸。這會使過飽和溶液中的pH發(fā)生改變，從而引發(fā)初始的核化效應最終形成晶體。另外，結晶也可通過反應結晶完成。反應結晶時在過飽和溶液中加入反應劑，引發(fā)初始核化反應并最終形成晶體。與其他標準結晶方法一樣反應結晶也受限于混合。另一種結晶方法在結晶過程中利用射流來實現(xiàn)高強度微混合。高強度微混是公知的技術，涉及到依賴于混合的反應。美國專利No.5,314,456中描述了利用兩股射流來獲得均勻顆粒的方法。常規(guī)方法利用位于振動燒瓶內的兩股液體射流來實現(xiàn)高強度微混。兩股射流互相沖擊時形成高度過飽和狀態(tài)。高度超飽和的結果是在兩種液體沖擊處的小量混合容積內迅速發(fā)生結晶。由于新生成的晶體不斷地在沖擊位點核化，由此形成大量晶體。大量晶體形成的結果是盡管并非所有形成的晶體均較小，但晶體平均尺寸仍較小。下文描述及所附權利要求書和附圖可以更好地理解本發(fā)明上述及其他特性、特點及優(yōu)勢，其中圖1是本發(fā)明的結晶設備的流程圖；圖2是本發(fā)明一個實施方案中可用于圖1所述設備的水力空化設備晶核形成區(qū)段200的縱切面；圖3是本發(fā)明一個實施方案中可用于圖1所述設備的水力空化設備晶核形成區(qū)段300的縱切面；圖4是本發(fā)明一個實施方案中可用于圖1所述設備的水力空化設備晶核形成區(qū)段400的縱切面；圖5是本發(fā)明一個實施方案中可用于圖1所述設備的水力空化設備晶核形成區(qū)段500的縱切面；圖6是本發(fā)明一個實施方案中可用于圖1所述、帶中間區(qū)段602的結晶設備600的流程圖；圖7是本發(fā)明一個實施方案中可用于圖1所述、帶中間區(qū)段702的結晶設備700的流程圖；圖8是本發(fā)明一個實施方案中可用于圖1所述、帶中間區(qū)段802的結晶設備800的流程圖；圖9是本發(fā)明一個實施方案中可用于圖1所述結晶設備晶體生長區(qū)段900的橫截面圖；圖IO是本發(fā)明一個實施方案中可用于圖1所述結晶設備晶體生長區(qū)段IOOO的橫截面圖；圖11A11D分別為晶體生長區(qū)段2226a2226d的橫截面圖，可在圖1所示設備中使用或用作圖9及/或圖10所示晶體生長區(qū)段。圖12是圖1所示設備的橫截面圖示例，該設備包括圖4所示晶核形成區(qū)段、圖8所示中間區(qū)段及圖9所示晶體生長區(qū)段。發(fā)明詳述下文說明中，用相同的對照編號分別表示全文中規(guī)格及附圖的類似部分。圖片未按比例繪制，為演示方便一些部分的比例已經放大了。本發(fā)明提供了利用水力空化作用來使物質從溶液中結晶出來的設備和方法?，F(xiàn)參考附圖，圖i為結晶設備io—個實施方案的流程圖。結晶設備10包括與中間區(qū)段12相接的晶核形成區(qū)段11，同時中間區(qū)段與晶體生長區(qū)段13相接。溶液經設備10中所在三個區(qū)段的處理后，所得產物加以分離以復原得到所需結晶產生。在一個實施例中，通過向設備10的晶核形成區(qū)段11中充入至少兩種流體以便在結晶過程形成核化效應從而完成結晶過程。該過程中所用的兩種流體所用溶劑組成可以不同，一種流體為溶于適當溶劑或溶劑組合內、需要結晶的化合物的溶液("料液")，另一種流體為可引發(fā)所述化合物從溶液中沉淀出來、對于該化合物溶劑化作用相對較低的適當溶劑或溶劑組合("抗溶劑")。此類溶劑和抗溶劑包括但不限于醇、醋酸乙酯、鹵化溶劑、酸、堿、乙腈、已垸、醚和水。適當?shù)娜軇┖涂谷軇┦纠ǖ幌抻谝掖?、甲醇、醋酸乙酯、二氯甲垸乙腈、醋酸、已垸、乙醚和水。此外，抗溶劑可含有適當?shù)姆磻曰衔?，它們可與原源中將要結晶的化合物發(fā)生反應。如果將要結晶的化合物使用反應性結晶方法進行結晶，本領域內技術人員可以選擇合適的反應化合物來引發(fā)結晶過程。該方法中所用流體也可含有適當?shù)男×勘砻婊钚詣?，其可以緩和水力空化結晶過程中可能發(fā)生的凝聚作用。表面活性劑可以作為預混合物一部分添加，也可通過本文所述入口添加。因此所用流體中的一種、數(shù)種或全部均可含有表面活性劑。由于此類表面活性劑可以進入晶狀化合物內，所選表面活性劑應該對晶狀化合物的最終使用沒有毒性。在另一實施方案中，可在本發(fā)明晶核形成區(qū)段11、中間區(qū)段12及/或晶體生長區(qū)段13的任一處或全部的抗溶劑、料液或含料液及抗溶劑的混合流體流中加入可以穩(wěn)定、控制及/或促進晶體生長的表面活性劑、穩(wěn)定劑或其他添加劑。晶核形成區(qū)段以下文本討論本發(fā)明結晶設備10中所用示例性晶核形成區(qū)段11。設備10包括至少一個晶核形成區(qū)段。如果設備10中存在不止一個晶核形成區(qū)段ll，則各個晶核形成區(qū)段串連成列。參考圖2，圖2表示了水力空化晶核形成區(qū)段200的一個實施方案，其可用作結晶設備10的晶核形成區(qū)段。水力空化晶核形成區(qū)段200包括帶封閉端20和開口端22的流道18。流道18用柱形壁24界定，有內表面26和外表面28，至少兩個端口30和32用于分別將流體流Fl和F2導入晶核形成區(qū)段200,以及將流體排出晶核形成區(qū)段200的排出口34。盡管流道18橫截面優(yōu)選為環(huán)形，流道18的橫截面可以是任意幾何形狀，如正方形、長方形或六角形。端口30和32分別經開口36和38與流道18相連。端口30和32分別在流道內相對而列從而使流體流Fi和F2在進入流道18時互相碰撞。流體流Fi和F2的碰撞形成了射流區(qū)40。流體流Fi和F2碰撞在一起，在射流區(qū)40內產生泡沫。泡沫產生后這些泡沫最終會破裂而在射流區(qū)40內產生沖擊波，從而在射流區(qū)40內形成瞬時水力空化場。結果射流區(qū)40內就形成了極小量的晶種。流道18內，中心線G沿線或附近是空化產生器42，在空化產生器42的下游形成固定的水力空化場50。如圖2所示，空化產生器42為帶有環(huán)形小口46的碟44，因而所處位置適于沿著或靠近流道18的中軸C^放置。小孔46呈文丘里管(Venturi)形，并形成流體流動的局部狹窄。為了促進含小孔46的碟44下游空力場的形成和控制，含小孔46的碟44設計成可以移走或用任意帶有小孔的碟代替，所述帶小孔的碟配置成以各種方式產生可變水力空化場。小孔46的形狀及結構顯著地影響空化流的特征，相應的核化質量也受到顯著影響。盡管可使用的形狀和構造不受限制，美國專利No.5,969,207公開了數(shù)種可接受的檔板形狀及構造。如圖3所示，在一個稍微不同的實施方案中，區(qū)段300包括多重空化產生器42、52和62。空化產生器52和62也可分別從碟54和64形成?？栈a生器42、52和62內分別有小孔46、56和66。和區(qū)段200—樣，區(qū)段300的空化產生器也是可以移走用任意帶有小孔的碟代替，所述帶小孔的碟可以配置成以各種方式產生可變水力空化場，細節(jié)如上所述。第一個小孔46為文丘里管(Venturi)形并形成了流動的局部壓縮(局部壓縮流)。第二個空化產生器52包括第二個小孔56，也呈文丘里管(Venturi)形，直徑比第一個小孔46的直徑大。第三個空化產生器62包括第三個小孔66，也呈文丘里管(Venturi)形，直徑比第二個小孔56的直徑大。顯而易見的是在另一實施方案中，這三個小孔的直徑可根據(jù)需要加以改變。在另一實施方案中，小孔46、56和66的直徑相同。圖2所示區(qū)段200運轉時，第一流體流Fi經端口30和開口36進入流道18，第二流體流F2經端口32和開口38進入流道18。流體Fi和F2互相碰撞、混合并形成射流區(qū)40。然后，流體Fi和F2的混合物沿著中心線CL末端箭頭所示方向流過流道18。在一個實施例中，第一流體流Fi為抗溶劑，而第二流體流F2為料液?；蛘叩谝涣黧w流Fi為料液，而第二流體流F2為抗溶劑。然后混合后的流體流Fi和F2流經小孔46，流體流Fi和F2的速度在這里降到流體流Fi和F2物理性質所能達到的最低速度(即空化泡沫開始形成的速度)。流體流Fl和F2經過小孔46時，在小孔46的下游形成固定空化場50。當?shù)竭_靜態(tài)升壓區(qū)時，泡沫破裂并形成局部高壓(高達5，000kg/cm2)及/或沖擊波以及高溫(高達15，000°C)，從而完成核化并直接生成另外的晶種。殘余的流體和晶種經排出口34排出流道18，并經合適的裝置(如管道)輸送到設備10的中間區(qū)段12。圖3所示區(qū)段300運轉時，圖3所示區(qū)段300以與圖2所示區(qū)段200相同的方式運轉，不同的是流體流Fi和F2的混合物經過空化產生器42、52和62的小孔46、56和66?？栈a生器42、52和62設計成形成三級水力空化作用。所得混合流體及因水力空化而形成的晶種用任意合適的裝置(如管道)輸送到設備10的中間區(qū)段12。圖4表示了水力空化晶核形成區(qū)段另一實施方案400，其與圖3所示區(qū)段300的結構和運轉類似，不同的是區(qū)段400有另外兩個入口70和80，這兩個入口分別經開口76和86與流道18相連。端口70和80使得流體流F3和F4進入流道18。在一個實施例中，當流體流Fi為抗溶劑時流體流F3和F4均為抗溶劑。在另一實施例中，當流體流Fi為料液時流體流F3和F4均為料液。在另一實施例中，無論流體流Fl為何種流體，流體流F3和F4可以獨立地為抗溶劑或料液。圖4的區(qū)段400含有空化產生器42、52和62，分別帶有小孔46、56和66。圖4的實施方案中，小孔46、56和66的直徑相同。在另一實施方案中，小孔46、56和66的直徑互不相同。在流體流Fi、F3和F4均為抗溶劑流體流的實施方案中，抗溶劑可以連續(xù)供給晶核形成區(qū)段400，以控制流道18內流體流的過飽和性質。參照圖5，水力空化區(qū)段500包括閉合端核化子區(qū)段200和開放端核化子區(qū)段200a。圖5的子區(qū)段200的結構與運轉方式與圖2晶核形成區(qū)段200完全相同。圖5子區(qū)段200a與圖2區(qū)段200的結構不同之處在于子區(qū)段200a內的流道18是有兩個開口端的溢流道18a。溢流道18a允許預混和預核化的流體從子區(qū)段200輸入子區(qū)段200a。在一個實施例中，第一流體流Fi為抗溶劑，第二流體流F2為料液。另外，在另一實施例中，第一流體流Fi為料液，第二流體流F2為抗溶劑。第三流體流F3可獨立地選自料液或抗溶劑。子區(qū)段200和200a之間是熱交換子區(qū)段502。第二熱交換子區(qū)段504位于子區(qū)段200a輸出端旁。子區(qū)段200通過任意合適的裝置506(如管道)與熱交換器502相連。熱交換器502通過任意合適的裝置508與子區(qū)段200a相連，同時子區(qū)段200a通過任意合適的裝置510與熱交換器504相連。熱交換器504通過任意合適的裝置512與設備10的中間區(qū)段12相連。流體流可使用各種各樣的熱交換器。此類熱交換器之一包括含于密封外殼內的熱導管，密封外殼可用任意合適的裝置填充冷卻劑或加熱劑。冷卻劑可以是流體流經過熱交換器熱導管時使其溫度降低的任意氣體、液體或固體。加熱劑可以是流體流經過熱交換器熱導管時使其溫度升高的任意氣體、液體或固體。在一個實施方案中，熱交換器有一個調控裝置(如恒溫器)及相關的溫度控制系統(tǒng)，使冷卻劑或加熱劑維持在恒定的溫度。合適的冷卻劑包括可用于降低流體流溫度的任意氣體、液體或固體(如冰或干冰)甚至是機械或電子系統(tǒng)。冷卻劑的實例包括但不限于水、冰、干冰、乙二醇、液氮和液氦。合適的加熱劑包括可使流體流溫度升高的任意氣體、液體或固體(如沙浴)甚至是機械或電子系統(tǒng)。合適的加熱劑包括但不限于蒸氣、過熱水、電子加熱器、氣體加熱器、油及加熱沙浴。根據(jù)流經熱交換器502和504的流體流是加熱還是冷卻，箭頭520和530表示加入加熱劑或冷卻劑，而箭頭524和534表示加熱劑或冷卻劑在熱交換器502及504內與攜帶流體流的熱導管接觸從而溫度變化后排出。熱交換器502和504可設計為提供流體流內促進核化、形成及/或維持晶種所需要的任意溫度范圍。依據(jù)將要結晶的化合物及/或前文描述及圖片說明來產生產物晶體的物理性質，本領域內常規(guī)技術人員可確定晶核形成區(qū)段500內一個或多個熱交換器的適當溫度或溫度范圍。就圖5所示實施方案來說，子區(qū)段200和200a可以用圖2圖4中所示任意晶核形成區(qū)段獨立地替換。當子區(qū)段200a用圖2圖4中公開的晶核形成區(qū)段替換時，圖2圖4中用作圖5子區(qū)段200a替代品的晶核形成區(qū)段應設計成含有類似于圖5溢流(flow-through)道18a的溢流道的開口端核化子區(qū)段。第1、2、3、4流體流Fi,F2，F(xiàn)3和F4借助于泵(未顯示)進入上述任意晶核形成區(qū)段。所選泵的類型根據(jù)所泵媒介的物理化學性質和實現(xiàn)該方法所需的水力參數(shù)來確定。上述晶核形成區(qū)段中產生了兩種水力空化場。第一種空化場是一種流體與另一種流體在射流區(qū)碰撞而產生的瞬時空化場。本發(fā)明中兩種流體流可以是料液流和抗溶劑流。在另一實施方案中，兩種溶液流可以是混合流體流與另外的料液流或抗溶劑流(如圖4和圖5中的晶核形成區(qū)段)碰撞。第二種空化場是晶核形成區(qū)段內至少一個物理流量狹窄使流體流內壓強受控制后下降而產生的固定空化場。中間區(qū)段下文將討論本發(fā)明結晶設備10中使用的示例性中間區(qū)段12。設備10包括至少一個中間區(qū)段12。如果設備IO有多個中間區(qū)段12，則這些中間區(qū)段12串聯(lián)成列?，F(xiàn)在參照圖6,圖6演示了本發(fā)明結晶設備600的一個實施方案。設備600包括一個中間區(qū)段602，位于晶核形成區(qū)段11和晶體生長區(qū)段13之間。中間區(qū)段602用任意合適的裝置604(如管道)與晶核形成區(qū)段11相連，同時用任意合適的裝置606與晶體生長區(qū)段13相連。晶核形成區(qū)段11為圖2圖5及相關文本所公開的任意一個晶核形成區(qū)段。用作區(qū)段13的合適晶體生長區(qū)段將在后文詳述。在一個實施方案中，圖6的中間區(qū)段602是熱交換器。流體流可使用各種各樣的熱交換器。此類熱交換器之一包括含于密封外殼內的熱導管，密封外殼可用任意合適的裝置填充冷卻劑或加熱劑。冷卻劑可以是流體流經過熱交換器熱導管時使其溫度降低的任意氣體、液體或固體。加熱劑可以是流體流經過熱交換器熱導管時使其溫度升高的任意氣體、液體或固體。在一個實施方案中，熱交換器有一個調控裝置(如恒溫器)及相關的溫度控制系統(tǒng)，使冷卻劑或加熱劑維持在恒定的溫度。合適的冷卻劑包括可用于降低流體流溫度的任意氣體、液體或固體(如冰或干冰)甚至是機械或電子系統(tǒng)。冷卻劑的實例包括但不限于水、冰、干冰、乙二醇、液氮和液氦。合適的加熱劑包括可使流體流溫度升高的任意氣體、液體或固體(如沙浴)甚至是機械或電子系統(tǒng)。合適的加熱劑包括但不限于蒸氣、過熱水、電子加熱器、氣體加熱器、油及加熱沙浴。根據(jù)流經熱交換器602的流體流是加熱還是冷卻，箭頭610表示加入加熱劑或冷卻劑，而箭頭612表示加熱劑或冷卻劑在熱交換器602內與攜帶流體流的熱導管接觸從而溫度變化后排出。熱交換器602可設計為提供促進料液內化合物結晶所需要的任意溫度范圍。依據(jù)將要結晶的化合物及/或前文描述及圖片說明來產生產物晶體的物理性質，本領域內常規(guī)技術人員可確定設備10的晶核形成區(qū)段11內一個或多個熱交換器的合適的溫度或溫度范圍。運轉時中間區(qū)段602充當將一個或多個晶核形成區(qū)段中產生的流體流晶種傳遞給后文將要詳述的晶體生長區(qū)段的導管。在此實施方案中，中間區(qū)段602也用于使上述晶核形成區(qū)段所析出晶種和流體流維持在所需溫度。在另一實施方案中，中間區(qū)段602可使上述一種或多種晶核形成區(qū)段所析出的晶種和流體流的溫度升高或降低?，F(xiàn)參照圖7，圖7表示了結晶設備700另一實施方案。設備700與圖6的設備600不同之處在于中間區(qū)段702包括容器720與攪拌器722的組合，攪拌器置在容器700內。攪拌器722可以是任意合適的攪拌器(如電子機械攪拌器、磁力棒條攪拌器等)。運轉時中間區(qū)段702充當將一個或多個晶核形成區(qū)段中產生的流體流晶種傳遞給后文將要詳述的晶體生長區(qū)段的導管。在此實施方案中，中間區(qū)段702也用于使上述晶核形成區(qū)段所排出流體流維持原有流體特性。這樣可以部分的確保流體流不會因流體流內存在的晶種而過早地形成晶體。此外，使用攪拌器722可以使晶種在流體流內過早地增大?，F(xiàn)在參照圖8，圖8也演示結晶設備800的另一實施方案。設備800與圖6的設備600不同之處在于中間區(qū)段802包括一個管道或導管將流體流和自一個或多個晶核形成區(qū)段流出的晶種輸送到后文要詳述的晶體生長區(qū)段。中間區(qū)段802可以絕緣及/或加熱，以便維持所需物理及/或化學條件防止流體流內化合物因晶種的存在而過早地結晶。中間區(qū)段602、702及/或802可設計成能夠調節(jié)流經本發(fā)明中間區(qū)段的流體流的pH?？梢韵蛑虚g區(qū)段602、702及/或802內引入調好pH的合適溶液來完成pH的調節(jié)。此類溶液可包括精確改變中間區(qū)段602、702及/或802的pH的任意合適酸性、堿性或中性溶液。晶體生長區(qū)段下文將討論本發(fā)明結晶設備10中使用的示例性晶體生長區(qū)段13。設備10包括至少一個晶體生長區(qū)段13。如果設備10有一個或多個晶體生長區(qū)段13，則這些晶體生長區(qū)段13串聯(lián)成列?，F(xiàn)在參照圖9，圖9演示了晶體生長區(qū)段900的一個實施方案。區(qū)段900包括一個容器902和攪拌器904的組合，攪拌器904位于容器902內。攪拌器904可以是任意合適的攪拌器(如電子機械攪拌器、磁力棒條攪拌器等)。區(qū)段900通過任意合適的裝置(如管道)與設備10的中間區(qū)段,12相連接。容器902通過任意合適的再循環(huán)裝置(如一系列管道)與泵906和至少一個含空化產生器920的水力空化結晶子區(qū)段910相連?？栈a生器920的結構與圖2的空化產生器42相同。泵906所用泵的類型根據(jù)所泵媒介的物理化學性質和實現(xiàn)該方法所需的水力參數(shù)來確定。設備10的晶體生長區(qū)段13使用多個水力空化結晶子區(qū)段的實施方案中，水力空化結晶子區(qū)段串聯(lián)成列從而形成圖IO的水力空化結晶子區(qū)段1030。本文所述晶體生長區(qū)段不局限于再循環(huán)實施方案。圖10表示了可與圖9的容器/攪拌器組合一起或不一起使用的晶體生長區(qū)段1000。水力空化結晶子區(qū)段1030包括至少三個水力空化子區(qū)段910，每一個空化子區(qū)段910均含一個空化產生器920。子區(qū)段910串聯(lián)成列，并且每一個空化產生器920的結構與圖2的空化產生器42相同。對于本領域內常規(guī)技術人員來說，圖2圖5所公開的任一空化產生器或組合可用來替代圖9和圖10中的空化產生器920。圖UA11D演示了可用于圖9及/或圖10中晶體生長區(qū)段的其他水力空化結晶子區(qū)段實施方案。圖IIA表示了碟1104形成的空化產生器1102，其中碟1104有一個環(huán)形小孔1106，位于流道18a中心線C,.的旁邊或附近。小孔1106呈文丘里管(Venturi)形并形成了局部狹窄流。圖11A的子區(qū)段與圖9所公開子區(qū)段的不同之處在于1106的直徑要大一些。圖11B表示了碟1112形成的空化產生器1110，其中碟112內部至少有兩個環(huán)形小孔1114。小孔1114呈文丘里管(Venturi)形并形成了局部狹窄流。圖11B的空化產生器1110以類似于圖11A的方式運轉，不同之處在于空化產生器1110使用至少兩個孔使流體流通過溢流道18a時產生較小的壓力損失。圖IIC表示了緩沖板1122形成的空化產生器1120。如圖IIC所示，緩沖板1122包括延伸成圓柱形表面1126的圓錐形1124，其中緩沖板1122的圓錐形部分1124面對流體流。緩沖板1122位于軸1128上，軸1128與帶孔1132的碟1130相連。碟1130安裝于溢流道18a內并使緩沖板保持在溢流道18a內?？墒褂卯a生較小壓力損失的十字頭、柱子、螺旋槳或任意其他固定裝置來替換帶孔1132的碟1130。圖llD表示了由溢流道18a壁內流量狹窄形成的空化發(fā)生器1150。溢流道18a內的收縮處1150產生較小的壓力損失。當經過上述晶體生長區(qū)段內一個或多個流量收縮處時，混合流體流Fm的速度上升到流體流Fm物理性質所能達到最低流速(即空化泡沫開始出現(xiàn)的速度)。因為混合流體流Fm連續(xù)流經晶體生長區(qū)段中的一個或多個低收縮處，固定水力空化場在一個或多個流量收縮處的下游產生空化泡沫。到達靜態(tài)升壓區(qū)時，泡沫破裂并形成局部高壓(高達5，000kg/cm2)及/或沖擊波以及高溫(高達15，0Q0。C)，從而與來自本發(fā)明結晶設備晶核形成區(qū)段的混合流體Fm中存在的晶種結合形成結晶。流體流Fm可以再循環(huán)以提高混合流體Fm中的晶體濃度。調節(jié)一個或多個空化產生器產生的壓力及/或再循環(huán)混合流體流Fm可以調控晶體大小分布。將流體流Fm置于短暫改變流體流Fm中所需結晶化合物的過飽和梯度的條件下可進一步剌激上述晶體生長區(qū)段中的晶體生長。晶體生長結束后，可用本領域內任意公知的技術(如過濾、蒸發(fā)、真空過濾等)收集流體Fm中的晶體。結晶設備示例現(xiàn)在參照圖12，圖12表示了一個結晶設備實施例。結晶設備1200包括圖4的晶核形成區(qū)段400，圖8的中間區(qū)段802和圖9的晶體生長區(qū)段900。設備1200在下列實施例中使用。這些實施例用于本發(fā)明的說明，不應理解成限制了本發(fā)明的范圍或實質。實施例1按下述方法制備三份對乙酰氨基酚(醋氨酚)溶液將23.888g對乙酰氨基酚加入到100g重量比為30:70的水/EtOH溶液中。結晶過程用圖12所示設備完成，其中Fi、F3和F4為抗溶劑，F(xiàn)2為料液?？谷軇┦撬汧i、F3和F4加入，使設備1200晶核形成區(qū)段內的混合流體流Fm中抗溶劑與料液的最終體積比為70:30。不在中間區(qū)段802內另外加熱、冷卻或pH調節(jié)。混合流體流Fm在設備1200的晶體生長區(qū)段900內用高壓泵進行再循環(huán)經過含空化產生器920的水力空化結晶子區(qū)段910。[00011泵906的壓強根據(jù)表1進行改變，再循環(huán)時間設定為5分鐘保持常數(shù)。再循環(huán)結束時用燒杯收集含對乙酰氨基酸晶體的溶液Fm，并用LASENTEC儀器測定晶體大小分布，結果見表1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例2按下述方法制備兩份對乙酰氨基酚(醋氨酚)溶液將23.888g對乙酰氨基酚加入到100g重量比為30:70的水/EtOH溶液中。結晶過程用圖12所示設備完成，其中Fi、F3和F4為抗溶劑，F(xiàn)2為料液?？谷軇┦撬?，經R、F3和F4加入，使設備1200晶核形成區(qū)段內的混合流體流Fm中抗溶劑與料液的最終體積比為70:30。不在中間區(qū)段802內另外加熱、冷卻或pH調節(jié)?；旌狭黧w流Fm在設備1200的晶體生長區(qū)段900內用高壓泵進行再循環(huán)經過含空化產生器920的水力空化結晶子區(qū)段910。泵906的壓強根據(jù)表2進行改變，再循環(huán)時間設定為15分鐘保持常數(shù)。再循環(huán)結束時用燒杯收集含對乙酰氨基酸晶體的溶液Fm，并用LASENTEC儀器測定晶體大小分布，結果見表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例3按下述方法制備兩對乙酰氨基酚(醋氨酚)溶液將23.888g對乙酰氨基酚加入到100g重量比為30:70的水/EtOH溶液中。結晶過程用圖12所示設備完成，其中Fi、F3和F4為抗溶劑，F(xiàn)2為料液?？谷軇┦撬?，經F,、F3和F4加入，使設備1200晶核形成區(qū)段內的混合流體流Fm中抗溶劑與料液的最終體積比為70:30。不在中間區(qū)段802內另外加熱、冷卻或調節(jié)pH。混合流體流Fm在設備1200的晶體生長區(qū)段900內用高壓泵進行再循環(huán)經過含空化產生器920的水力空化結晶子區(qū)段910。泵906的壓強根據(jù)表3進行改變，再循環(huán)時間設定為30分鐘保持常數(shù)。再循環(huán)結束時用燒杯收集含對乙酰氨基酸晶體的溶液Fm，并用LASENTEC儀器測定晶體大小分布，結果見表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表3實施例4按下述方法制備三份對乙酰氨基酚(醋氨酚)溶液將23.888g對乙酰氨基酚加入到100g重量比為30:70的水/EtOH溶液中。結晶過程用圖12所示設備完成，其中Fi、F3和F4為抗溶劑，F(xiàn)2為料液?？谷軇┦撬?，經Fi、F3和F4加入，使設備1200晶核形成區(qū)段內的混合流體流Fm中抗溶劑與料液的最終體積比為70:30。不在中間區(qū)段802內另外加熱、冷卻或pH調節(jié)?；旌狭黧w流Fm在設備1200的晶體生長區(qū)段900內用高壓泵進行再循環(huán)經過含空化產生器920的水力空化結晶子區(qū)段910。泵906的壓強保持在400500psi，再循環(huán)時間按表4調節(jié)。再循環(huán)結束時用燒杯收集含對乙酰氨基酸晶體的溶液Fm，并用LASENTEC儀器測定晶體大小分布，結果見表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表4實施例5按下述方法制備一份對乙酰氨基酚(醋氨酚)溶液將20.976g對乙酰氨基酚加入到lOOg重量比為30:70的水/EtOH溶液中。結晶過程用圖12所示設備完成，其中Fi、F3和F4為抗溶劑，F(xiàn)2為料液?？谷軇┦撬?，經Fi、F3和F4加入，使設備1200晶核形成區(qū)段內的混合流體流Fm中抗溶劑與料液的最終體積比為70:30。不在中間區(qū)段802內另外加熱、冷卻或pH調節(jié)?；旌狭黧w流Fin在設備1200的晶體生長區(qū)段900內用高壓泵進行再循環(huán)經過含空化產生器920的水力空化結晶子區(qū)段910。泵906的壓強為6800psi，F(xiàn)m溶液在晶體生長區(qū)段900內再循環(huán)5分鐘。再循環(huán)結束時用燒杯收集含對乙酰氨基酸晶體的溶液Fm，并用LASENTEC儀器測定晶體大小分布。顆粒大小平均值為5微米。盡管本申請表示了各種各樣的實施方案并且加以詳細的說明，申請人并不是意圖以任意方式將所要求的發(fā)明限制到這樣詳細的程度。本發(fā)明其它的優(yōu)點及修改對于本領域內的熟練技術人員來說是顯而易見的。因此，本發(fā)明及其更廣泛的技術特征并不局限于所顯示和描述的具體細節(jié)、代表性裝置和演示性實施例。因此，對這些細節(jié)所作的改變并未脫離本申請人所要求發(fā)明的實質或范圍。權利要求1.一種采用水力空化作用的化合物結晶方法，該方法包括在結晶裝備的晶核形成區(qū)段內將至少一股要結晶的化合物溶液流與至少一股抗溶劑流碰撞從而產生瞬時空化場，得到混合流體流及晶種；將混合流體流和晶種在升壓下通過至少一次局部狹窄流以生成水力空化效應從而在晶核形成區(qū)段中形成固定水力空化場，得到混合的流體流和另外及/或更大的晶種；將含有晶種的混合流體流經過結晶設備的中間區(qū)段；含有晶種的混合流體流通過結晶設備的結晶生成區(qū)段，該結晶設備至少含有一處局部狹窄流，從而使混合流體流中所含晶種進一步結晶或結晶增長。2.如權利要求l所述方法，其中將要結晶的化合物為無機材料。3.如權利要求1所述方法，其中將要結晶的化合物為有機材料。4.如權利要求1所述方法，其中所述核化包含兩次或多次局部狹窄流。5.如權利要求4所述方法，其中在相鄰局部狹窄流之間供應另外的抗溶劑流體流。6.如權利要求l所述方法，其中流體流的溫度及/或pH值在中間區(qū)段內調節(jié)。7.如權利要求6所述方法，其中流體流的溫度在中間區(qū)段內通過至少一個熱交換器進行調節(jié)。8.如權利要求1所述方法，其中所述晶體生長區(qū)段包括兩處或多處局部狹窄流。9.如權利要求1所述方法，其中所述晶體生長區(qū)段中所產生結晶的大小分布通過控制晶體生長區(qū)段中流體流的壓強來確定。10.如權利要求1所述方法，其中所述晶體生長區(qū)段還包括一個流體再循環(huán)裝置。11.如權利要求10所述方法，其中所述晶體生長區(qū)段中所產生結晶的大小分布由流體流在晶體生長區(qū)段中的再循環(huán)時間決定。12.如權利要求1所述方法，還包括這一步驟在晶核形成區(qū)段、中間區(qū)段及/或晶體生長區(qū)段中任一區(qū)段或所有區(qū)段內向混合流體流中加入至少一種化合物，其中所述至少一種化合物選自表面活性劑、穩(wěn)定劑、結晶生長促進化合物或其中兩種或多種的混合物。13.—種利用水力空化作用使化合物結晶的設備，該設備包括-至少一個晶核形成區(qū)段，該晶核形成區(qū)段有一個開口端允許流體流流出，晶核形成區(qū)段包括(i)含有抗溶劑入口及料液入口的流道，入口用于將抗溶劑和料液引入到流道內，其相對而列，使抗溶劑流和料液流進入流道時可以互相碰撞從而形成瞬時空化場，并得到混合流體流及晶種；(ii)位于流道內瞬時空化場下游的至少一個固定空化生成器，固定空化生成器至少有一個局部狹窄流用于促成水力空化作用而完成核化并在混合流體流中生成另外及/或更大的晶種；至少一個含有輸入端及輸出端的中間區(qū)段，輸入端通過合適的連接裝置與晶核形成區(qū)段的開口端相接以接收來自晶核形成區(qū)段的混合流體流及晶種；以及晶體生長區(qū)段含有輸入端，該輸入端用于接收中間區(qū)段輸出的混合流體流及晶種，該晶體生長區(qū)段至少含有一個水力空化子區(qū)段，所述水力空化子區(qū)段含有至少一處狹窄流。14.如權利要求13所述設備，其中所述晶核形成區(qū)段的流道含有一個基本為環(huán)形的橫截面。15.如權利要求13所述設備，其中所述晶核形成區(qū)段包括兩處或更多處局部狹窄流。16.如權利要求15所述設備，其中所述另外的入口位于晶核形成區(qū)段流道內以便在相鄰局部狹窄流之間提供另外的抗溶劑。17.如權利要求13所述設備，其中所述中間區(qū)段包括至少一個熱交換器、混合器或其組合。18.如權利要求13所述設備，其中流體流的溫度及/或pH在中間區(qū)段進行調節(jié)。19.如權利要求13所述設備，其中所述晶體生長區(qū)段包括兩處或更多處局部狹窄流。20.如權利要求13所述設備，其中所述晶體生長區(qū)段還包括一個流體再循環(huán)裝置。21.如權利要求13所述設備，還進一步包括在晶核形成區(qū)段、中間區(qū)段及/或晶體生長區(qū)段中任一區(qū)段或所有區(qū)段內用于向混合流體流中輸入至少一種化合物的輸入裝置，其中至少一種化合物選自表面活性劑、穩(wěn)定劑、結晶生長促進化合物或其中兩種或多種的混合物。全文摘要本發(fā)明涉及利用水力空化作用使化合物結晶的裝備和方法，該方法包括下列步驟在晶核形成區(qū)段中將要結晶的化合物的至少一股料液流與至少一股抗溶劑經過料液與抗溶劑的碰撞而混合，將混合流體流在升壓下通過至少一次流動的局部狹窄以生成水力空化效應從而促成核化及晶種的生成，含晶種的流體流經過中間區(qū)段進入晶體生長區(qū)段，將含晶種的流體流在升壓下經過晶體生長區(qū)段，通過至少一次局部狹窄流從而使溶液中所含化合物進一步結晶。文檔編號C30B7/02GK101155948SQ200580045429公開日2008年4月2日申請日期2005年12月28日優(yōu)先權日2004年12月29日發(fā)明者奧吉·V·科久科,羅格·溫伯格,艾倫·S·麥爾森申請人:五星科技公司;伊利諾斯州科技學院