專利名稱:通過削弱促炎介質(zhì)的產(chǎn)生治療神經(jīng)病癥的技術(shù)的制作方法
領(lǐng)域本發(fā)明涉及削弱促炎介質(zhì)的醫(yī)療裝置和方法，尤其是治療神經(jīng)學(xué)病癥、神經(jīng)變性病癥、神經(jīng)精神病學(xué)病癥、疼痛和腦損傷的醫(yī)療裝置和方法。
背景即使當(dāng)最初的神經(jīng)元變性原因或創(chuàng)傷已經(jīng)消除，以神經(jīng)變性疾病和創(chuàng)傷性腦損傷為特征的神經(jīng)變性還可繼續(xù)發(fā)展。認(rèn)為神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放的毒性物質(zhì)可能會(huì)參與神經(jīng)元變性的傳播和永存。神經(jīng)元變性和腦內(nèi)其它疾病病理學(xué)已經(jīng)歸因于諸如腫瘤壞死因子α或β(TNF)、白介素(IL)-1β和干擾素(IFN)-γ的致炎細(xì)胞因子的毒害性。以抑制致炎細(xì)胞因子尤其是TNFα為目標(biāo)的治療可減弱與慢性痛、神經(jīng)變性疾病、創(chuàng)傷性腦損傷和異常神經(jīng)膠質(zhì)生理學(xué)相關(guān)的病理學(xué)。此外，抑制致炎細(xì)胞因子的組成水平可為有發(fā)生某種腦疾病或腦病況風(fēng)險(xiǎn)的患者或者處于該疾病早期階段的患者提供預(yù)防性治療。
已經(jīng)開發(fā)了數(shù)種TNF阻斷劑用于全身給藥，并被批準(zhǔn)用于治療各種外周疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病。當(dāng)前提供的阻斷劑作用于可溶性細(xì)胞外TNF或TNF受體。這些阻斷劑在外周給藥，不能夠穿透血腦屏障。雖然這些阻斷劑對(duì)上述適應(yīng)癥有效，但這類TNF阻斷劑伴隨有嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)，例如機(jī)會(huì)感染、免疫抑制和脫髓鞘病。而且，最近的報(bào)告已經(jīng)報(bào)告了在有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史患者中全身、長(zhǎng)期使用某些可商購(gòu)的TNF阻斷劑的禁忌癥。
盡管有這種禁忌癥，最近還是已經(jīng)建議使用這種TNF阻斷劑來(lái)治療神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)病癥。US2003/0049256A1和WO03/2718A2(Tobinick)討論了經(jīng)由鼻內(nèi)和髓周給藥途徑的細(xì)胞因子拮抗劑給藥作為治療神經(jīng)學(xué)或神經(jīng)精神病學(xué)病癥或疾病的一種方法。Tobinick專利沒有公開給予該阻斷劑可阻斷參與TNF和其它細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞分泌的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。他們也沒有公開細(xì)胞外拮抗劑、細(xì)胞表面受體拮抗劑和以細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)為目標(biāo)的藥劑的聯(lián)合給藥。他們沒有公開與貯庫(kù)復(fù)合的該藥劑的給藥。此外，還仍然沒有描述過該藥劑心室內(nèi)或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)組織靶向給藥的方法或裝置。
Tobinick描述的藥劑僅限于阻斷細(xì)胞外TNF及其細(xì)胞外或細(xì)胞表面受體。Tobinick討論的TNF阻斷劑形成了由可溶性TNF及其阻斷劑組成的復(fù)合物。這些復(fù)合物在外周是經(jīng)由吞噬細(xì)胞的清除來(lái)分解和排出的。該作用機(jī)制在多種外周疾病中是有效的和可治療的。然而，腦并不具有相同的清除機(jī)制。因此，有毒的TNF分子被阻斷劑穩(wěn)定，導(dǎo)致腦組織內(nèi)更大的毒性作用，這更有可能。Tobinick公開的方法在圖1所示的TNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)流程圖中用#1表示。
此外，在外周，一些當(dāng)前提供的阻斷劑最終嚙合了TNF受體，并在TNF產(chǎn)生細(xì)胞中啟動(dòng)了凋亡或程序性細(xì)胞死亡。這是外周TNF阻斷治療希望的效果，因?yàn)榛罨?xì)胞的死亡是有益的，而且因?yàn)檫@些細(xì)胞能夠自身補(bǔ)充。然而，當(dāng)這些同樣的藥劑應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)細(xì)胞并且它們的作用機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡時(shí)，可以出現(xiàn)有害作用。因?yàn)樯窠?jīng)元基本上不能使自己再生，神經(jīng)元凋亡對(duì)腦是有害的。
此外，由于多種不同類型的腦細(xì)胞產(chǎn)生TNF和表達(dá)TNF受體，不加區(qū)別的阻斷細(xì)胞表面的TNF受體可能導(dǎo)致非靶向的細(xì)胞組織結(jié)合。這種非特異性作用可能會(huì)對(duì)腦產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。相對(duì)于外周，腦組織免疫活性較低，結(jié)果是這種非特異性作用不能補(bǔ)償病況并且可能導(dǎo)致病況加重。
TNFα是非糖基化的多肽，以跨膜蛋白或可溶性蛋白的形式存在。TNFα增加了導(dǎo)致炎性級(jí)聯(lián)啟動(dòng)的促炎分子和多種粘著分子的產(chǎn)生。經(jīng)常地，TNF-啟動(dòng)的級(jí)聯(lián)在細(xì)胞、組織和器官水平具有有害作用?？梢酝ㄟ^多種方法達(dá)到TNF合成的抑制，包括(1)抑制轉(zhuǎn)錄；(2)縮短mRNA半衰期；(3)抑制翻譯；和(4)在TNF基因產(chǎn)物轉(zhuǎn)錄之前和之后抑制信號(hào)分子。
通過與細(xì)胞表面的TNF受體結(jié)合啟動(dòng)TNFα信號(hào)。有兩種TNFα受體(TNFRI和TNFRII)。在這兩種受體二聚以后出現(xiàn)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。兩種最具特征的TNF-引起的效應(yīng)是凋亡和NFκB激活。凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。NFκB激活通過一系列其它事件導(dǎo)致進(jìn)一步傳播炎性級(jí)聯(lián)的多種其它效應(yīng)分子的產(chǎn)生(即Il-1、HMGB-1和更多的TNF等)。這些效應(yīng)被稱為TNF啟動(dòng)級(jí)聯(lián)的“下游效應(yīng)”。
通過單獨(dú)或彼此聯(lián)合施用多種生物治療劑或小分子治療劑，可以在數(shù)個(gè)點(diǎn)調(diào)節(jié)TNF啟動(dòng)的下游途徑。已經(jīng)開發(fā)或目前正在開發(fā)很多這些治療劑用于外周給藥來(lái)治療由提高的TNF引起的外周疾病和病癥。然而，這些類型藥劑對(duì)腦或脊髓內(nèi)靶區(qū)的給藥之前還沒有被建議過作為治療或預(yù)防與腦損傷、疼痛、神經(jīng)學(xué)疾病、神經(jīng)精神病學(xué)疾病和神經(jīng)變性疾病相關(guān)病癥的途徑。
TNF和TNF受體在腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和血管中表達(dá)。以這些細(xì)胞群內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)TNF級(jí)聯(lián)為靶的生物治療劑或小分子藥物治療劑可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病況有治療或預(yù)防作用。
TNF的產(chǎn)生、釋放和隨后的作用依靠廣泛的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。先前還沒有描述過細(xì)胞內(nèi)TNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑對(duì)腦給藥有治療和預(yù)防益處。另外，先前也還沒有描述過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑對(duì)腦聯(lián)合給藥有治療和預(yù)防益處。
發(fā)明概述本文描述了以與TNF產(chǎn)生和分泌相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)和下游效應(yīng)為靶，還描述了削弱CNS內(nèi)腫瘤壞死因子(TNF)和其它促炎介質(zhì)來(lái)治療神經(jīng)學(xué)病癥、神經(jīng)變性病癥、神經(jīng)精神病學(xué)病癥、疼痛和腦損傷的方法和裝置。討論了有可能更安全和更有效的給藥方法，以及以阻斷TNF、它的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)和它的下游介質(zhì)為目標(biāo)的有可能更安全和更有效的藥劑。一些這些藥劑被認(rèn)為是目前可商購(gòu)用于外周疾病的細(xì)胞外TNF阻斷劑的第二代治療。然而，還沒有描述過這些藥劑用于腦或脊髓內(nèi)或用于治療CNS病癥。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了用于治療與需要治療患者的促炎劑相關(guān)的CNS病癥的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括帶有適合于容納治療組合物的貯器的裝置，與裝置連接并且適合于把治療組合物向患者CNS施用的導(dǎo)管，和CNS病癥治療量的治療組合物。該系統(tǒng)也可包括傳感器。傳感器可與裝置連接以調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè)輸注參數(shù)，例如流量和速度。傳感器可以檢測(cè)有障礙的免疫或疾病的應(yīng)答，或免疫應(yīng)答是否已經(jīng)被削弱或增強(qiáng)等等。治療組合物包括治療CNS病癥有效量的細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑。治療劑可直接對(duì)CNS給藥(鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和實(shí)質(zhì)內(nèi)等)，或可外周給藥，例如髓周或鼻內(nèi)。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑組合的治療組合物的給藥系統(tǒng)和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑組合的治療組合物的給藥系統(tǒng)是“控制給藥系統(tǒng)”。“控制給藥系統(tǒng)”是遞送組合藥劑的直接和局部的給藥系統(tǒng)?？刂平o藥系統(tǒng)可為貯庫(kù)或泵系統(tǒng)，例如滲透泵或輸注泵。輸注泵可為可植入的，可為程序控制泵和固定流量泵等。導(dǎo)管可實(shí)行與泵連接，設(shè)計(jì)將組合藥劑向患者的靶組織區(qū)遞送?？刂平o藥系統(tǒng)可為藥物貯庫(kù)(藥物遞送組合物)，例如膠囊、微球、顆粒、凝膠、涂層、基質(zhì)、薄膜和丸劑等。貯庫(kù)可包含生物高分子。生物高分子可為緩釋生物高分子。貯庫(kù)可放置在靶位處或通常很接近于靶位的附近。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療與需要治療患者的促炎劑相關(guān)的CNS病癥的方法。該方法包括以治療CNS病癥的有效量給患者施用細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑。細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑可直接對(duì)患者的CNS給藥，或可外周給藥，例如髓周、鼻內(nèi)和胃腸外等。該方法還可包括施用細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑來(lái)增強(qiáng)CNS病癥的治療。
本發(fā)明的不同實(shí)施方案可提供一個(gè)或多個(gè)優(yōu)點(diǎn)。例如，如本文所討論的，以細(xì)胞內(nèi)TNF級(jí)聯(lián)為靶相對(duì)于以可溶性TNF和TNF受體為靶具有很多優(yōu)點(diǎn)。通過使用細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)劑阻斷腦內(nèi)TNF及其下游效應(yīng)分子的目標(biāo)可提供更大的效力和特異性，并且避免腦內(nèi)可溶性TNF阻斷劑的潛在有害作用。此外，數(shù)種細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑可聯(lián)合使用，以對(duì)精確的細(xì)胞內(nèi)途徑更有選擇性地直接抑制TNF，從而避免了凋亡。通過閱讀本文提供的說(shuō)明書，這些和其它優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將更顯而易見。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1是TNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖。
圖2是患者腦的圖解說(shuō)明，包含腦脊液的相連空間，和蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的腦脊液流。
圖3是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)的圖解說(shuō)明。
圖4是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)和植入患者的導(dǎo)管的圖解說(shuō)明。
圖5是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的植入患者的導(dǎo)管和藥物遞送系統(tǒng)的圖解說(shuō)明。
圖6是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)和植入患者的導(dǎo)管的圖解說(shuō)明。
圖7是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案包含傳感器的藥物遞送系統(tǒng)的圖解說(shuō)明。
附圖不必然符合比例。
發(fā)明詳述在下列說(shuō)明書中，對(duì)附圖作出了參考，它形成了本文的一部分，其中通過圖解說(shuō)明的方式顯示了發(fā)明的多個(gè)特定實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的其它實(shí)施方案是可以預(yù)期的，并且可實(shí)施而不背離本發(fā)明的范圍或精神。因此下列詳細(xì)說(shuō)明不以限制性的方式作出。
本申請(qǐng)所用的所有科技術(shù)語(yǔ)都具有本領(lǐng)域通常使用的含義，除非特別說(shuō)明。本文提供的定義是為了便于理解本文經(jīng)常使用的某些術(shù)語(yǔ)的含義，而并不意味著限制本發(fā)明的范圍。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療”意味著減輕、緩解疾病進(jìn)程，預(yù)防、減弱或治愈被治療的疾病。
當(dāng)用于本文中時(shí)，“疾病”、“病癥”和“病況”等當(dāng)指代患者的健康時(shí)，可互換使用，具有彼此相同和所有這些術(shù)語(yǔ)都具有的含義。
當(dāng)用于本文中時(shí)，“患者”是指被治療的哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物包括小鼠、大鼠、貓、豚鼠、倉(cāng)鼠(hampster)、狗、馬、奶牛、猴子、猩猩和人。
當(dāng)用于本文中時(shí)，“細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑”是指在TNF炎性級(jí)聯(lián)中影響與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)分子的藥劑，包括小分子化學(xué)劑和生物試劑，例如多核苷酸和多肽，這包括抗體及其片段、小反義干擾RNA(siRNA)和核酶。細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑的非限制性實(shí)例包括作用于圖1所示的第2-8位點(diǎn)的藥劑。
當(dāng)用于本文中時(shí)，“細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑”是指影響TNF對(duì)TNF細(xì)胞表面受體作用的藥劑，和影響與TNF炎性級(jí)聯(lián)相關(guān)的分泌分子例如IL-1、IL-6和HMG-B1的作用的藥劑。細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑包括小分子化學(xué)劑和生物試劑，例如多核苷酸和多肽，這包括抗體及其片如果希望施用多于一種治療劑例如一種或多種TNF阻斷劑，貯器12中的液體組合物可包含第二種、第三種和第四種治療劑?；蛘撸b置30可具有多于一個(gè)的貯器12，用于容納包含治療劑的其它組合物。當(dāng)裝置30具有多于一個(gè)的貯器12的時(shí)候，泵40可從一個(gè)或多個(gè)貯器12排出液體，并將排出的液體遞送到導(dǎo)管38。裝置30可包含與泵40可操縱地連接的閥，用于選擇從哪個(gè)貯器12排出液體。此外，一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)管38可與裝置30相連。每個(gè)導(dǎo)管38可適合于從泵40的一個(gè)或多個(gè)貯器12中遞送治療劑。導(dǎo)管38可具有多于一個(gè)的內(nèi)腔。每個(gè)內(nèi)腔可適合于從裝置30的一個(gè)或多個(gè)貯器12中遞送治療劑。也可以理解的是，如果想要遞送多于一種治療劑的話，可使用多于一個(gè)的裝置30。這種治療遞送裝置、導(dǎo)管和系統(tǒng)包括描述在例如2003年12月23日提交的標(biāo)題為“可植入藥物遞送系統(tǒng)和方法”的共同懸而未決的申請(qǐng)系列第10/245,963中的那些，該申請(qǐng)被引入本文作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，包含細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑的組合物可直接遞送到患者的腦脊液6。參照?qǐng)D3，腦脊液(CSF)6從馬讓迪孔和路施卡孔流出，繞著腦干和小腦流動(dòng)。圖3中蛛網(wǎng)膜下腔3內(nèi)的箭頭指示腦脊液6流。蛛網(wǎng)膜下腔3是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的隔室，它包含腦脊液6。腦脊液6在腦的腦室系統(tǒng)中產(chǎn)生，經(jīng)由馬讓迪孔和路施卡孔與蛛網(wǎng)膜下腔3自由連通。包含細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑的組合物可傳遞給患者的腦脊液6，無(wú)論如何，腦脊液6是易進(jìn)入的。例如，組合物可鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥。
圖4圖解說(shuō)明了適合于鞘內(nèi)遞送包含細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑的組合物的系統(tǒng)。如圖4中所示，系統(tǒng)或裝置30可植入患者皮下。優(yōu)選地，裝置30在植入物盡可能少地干擾患者活動(dòng)的位置植入。植入裝置30的一個(gè)合適的位置是在下腹部皮下。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，導(dǎo)管38可定位，以便導(dǎo)管38的遠(yuǎn)端39位于脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔3中，使得導(dǎo)管的遞送區(qū)(沒有顯示)也定位于蛛網(wǎng)膜下腔3內(nèi)?？梢岳斫獾氖?，遞送區(qū)可以放置在多個(gè)位置，以將治療劑直接遞送到患者腦脊液6中的多個(gè)部位?？烧{(diào)節(jié)導(dǎo)管38的遠(yuǎn)端39和遞送區(qū)的位置，以提高治療效力。裝置30如圖4中所示，包含細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑的組合物遞送到CSF內(nèi)，例如用于治療疼痛，可以通過經(jīng)由孔34將治療劑注射到導(dǎo)管38來(lái)完成。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，包含細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑的組合物可實(shí)質(zhì)內(nèi)地直接遞送到患者的腦組織。治療遞送裝置可用于將藥劑遞送到腦組織。導(dǎo)管與治療遞送裝置可操縱地連接，導(dǎo)管的遞送區(qū)可位于腦的靶區(qū)內(nèi)或附近。
一個(gè)合適的將治療劑對(duì)腦進(jìn)行給藥的系統(tǒng)在美國(guó)專利第5,711,316號(hào)(Elsberry)中討論，如本文圖5和6所示。參照?qǐng)D5，系統(tǒng)或治療遞送裝置10可植入患者皮下。裝置10可具有孔14，皮下注射針可以通過皮膚插到孔14內(nèi)，以將一定量的包含治療劑的組合物注入。組合物從裝置10通過導(dǎo)管孔20遞送到導(dǎo)管22。將導(dǎo)管22定位，以將藥劑遞送到腦(B)內(nèi)的特定注入部位。裝置10可采用授權(quán)給Medtronic，Inc.，Minneapolis，Minn的美國(guó)專利第4,692,147號(hào)(Duggan)中所示的數(shù)字樣(like-numbered)裝置的形式。導(dǎo)管22的遠(yuǎn)端終止于圓柱狀中空管22A，它的遠(yuǎn)端115通過常規(guī)的定向外科技術(shù)植入腦的靶位。有關(guān)末端115的其它細(xì)節(jié)可從懸而未決的美國(guó)申請(qǐng)系列第08/430,960號(hào)中獲知，它是1995年4月28日以DennisElsberry等人的名義提交的，標(biāo)題為“實(shí)質(zhì)內(nèi)輸注導(dǎo)管系統(tǒng)”，授權(quán)給與本申請(qǐng)相同的受讓人。管22A通過顱骨123的孔外科植入，導(dǎo)管22植入到顱骨和頭皮125之間，如圖1中所示。導(dǎo)管22與植入的裝置10按所示的方式結(jié)合，可通過例如將導(dǎo)管22上螺釘?shù)綄?dǎo)管孔20上，固定到裝置10上。
參照?qǐng)D6，治療遞送裝置10在所示的位置植入人體120，或可在任何其它合適的位置植入。人體120包括手臂122和123。導(dǎo)管22可分成雙管22A和22B，它們被兩側(cè)植入腦內(nèi)?；蛘?，管22B可從單獨(dú)的導(dǎo)管和泵提供藥物。
參照?qǐng)D7，治療遞送裝置30可包括傳感器500。傳感器500可檢測(cè)與炎性免疫應(yīng)答相關(guān)的CNS病癥相關(guān)事件，例如有障礙的免疫或疾病的應(yīng)答，或治療病癥，例如或者免疫應(yīng)答是否已經(jīng)被削弱或增強(qiáng)。傳感器500可以傳感器信號(hào)的形式將所檢測(cè)事件的信息中繼傳遞給裝置30的處理器42。傳感器500可以任何方式與處理器42可操縱地連接。例如，傳感器500可經(jīng)由直接的電路聯(lián)結(jié)例如通過導(dǎo)線或電纜與處理器相連。傳感的信息無(wú)論是否經(jīng)過處理都可被裝置30記錄，并保存在存儲(chǔ)器(沒有顯示)中。保存的傳感存儲(chǔ)器可被中繼傳遞給外段、小反義干擾RNA(siRNA)和核酶。細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑的非限制性實(shí)例包括作用于圖1所示的第1和第9位點(diǎn)的藥劑。
當(dāng)用于本文中時(shí)，“TNF阻斷劑”是指對(duì)TNF、其細(xì)胞內(nèi)炎性級(jí)聯(lián)及其伴隨的分泌物質(zhì)有抑制作用的任何藥劑，包括細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑。
遞送系統(tǒng)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了將包含細(xì)胞內(nèi)TNF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-調(diào)節(jié)劑的治療組合物遞送到需要治療患者CNS的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括治療遞送裝置和與治療遞送裝置可操縱地連接的導(dǎo)管。治療遞送裝置可為泵裝置。泵裝置的非限制性實(shí)例包括滲透泵、固定流量泵和輸注泵等。每個(gè)上述泵系統(tǒng)都包括用于容納包含TNF阻斷劑的液體組合物的貯器。導(dǎo)管包括一個(gè)或多個(gè)遞送區(qū)，液體通過這些遞送區(qū)可遞送到患者的一個(gè)或多個(gè)靶區(qū)。泵裝置可植入或可放置在患者外表面。
圖2所示的治療遞送裝置30包括用于容納包含TNF阻斷劑的組合物的貯器12，和與貯器12可操縱地連接的泵40。圖2所示的導(dǎo)管38具有與治療遞送裝置30連接的近端35，和適合于植入患者的遠(yuǎn)端39。在近端35和遠(yuǎn)端39之間或在遠(yuǎn)端39處，導(dǎo)管38包括一個(gè)或多個(gè)遞送區(qū)(沒有顯示)，TNF阻斷劑可通過這些遞送區(qū)傳遞。治療遞送裝置30可具有孔34，皮下注射針可以插入該孔從而將一定量的TNF阻斷劑注入貯器12。治療遞送裝置30可具有導(dǎo)管孔37，導(dǎo)管38的近端35可與之連接。導(dǎo)管孔37與貯器12可操縱地連接。連接器14可用于將導(dǎo)管38與治療遞送裝置30的導(dǎo)管孔37連接?？刹僮髦委熯f送裝置30來(lái)排出預(yù)定劑量的泵液到患者的靶區(qū)。治療遞送裝置30可包含微處理器42或類似裝置，它們按程序設(shè)計(jì)來(lái)控制液體的遞送量?？捎赏獠烤幊虇T/控制單位經(jīng)由遙測(cè)來(lái)完成程序設(shè)計(jì)。包含TNF阻斷劑的控制量液體可經(jīng)過指定的時(shí)間期限遞送。使用受程序控制的遞送裝置30，可為特定患者編程設(shè)計(jì)不同的給藥方案。另外，可以為包含治療的不同液體組合編程設(shè)計(jì)不同的治療劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將可以認(rèn)識(shí)到，受程序控制的治療遞送裝置30可以較低的劑量適當(dāng)?shù)貑?dòng)，如果允許的話，基于安全與有效因素，可調(diào)節(jié)至較強(qiáng)的給藥方案。
部程序員，然后醫(yī)師可根據(jù)中繼傳遞的信息調(diào)節(jié)與治療相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)?；蛘?，處理器42可根據(jù)傳感的信息調(diào)節(jié)與治療遞送相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)。例如，處理器42可調(diào)節(jié)TNF阻斷劑的量和設(shè)定輸注時(shí)間?？墒褂媚軌驒z測(cè)與被治療疾病或炎性免疫應(yīng)答相關(guān)事件的任何傳感器500。優(yōu)選地，傳感器500是可植入的?？梢岳斫獾氖?，可采用兩個(gè)或多個(gè)傳感器500。
傳感器500可檢測(cè)與CNS病癥或炎性免疫應(yīng)答相關(guān)的多肽；生理效應(yīng)，例如膜電位的改變；臨床響應(yīng)，例如血壓；等等?？墒褂萌魏芜m合的傳感器500。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用生物傳感器來(lái)檢測(cè)患者中多肽或其它分子的存在?？墒褂萌魏我阎幕?qū)?lái)開發(fā)的生物傳感器。生物傳感器可具有與例如能夠?qū)⑸镄盘?hào)轉(zhuǎn)變成點(diǎn)信號(hào)的適當(dāng)?shù)奈锢頁(yè)Q能器可操縱地連接的例如酶、抗體、受體等。在一些實(shí)施方案中，可逆地結(jié)合被檢測(cè)分子的受體或酶是優(yōu)選的。在一個(gè)實(shí)施方案中，傳感器500能夠檢測(cè)炎性細(xì)胞因子。在一個(gè)實(shí)施方案中，傳感器500能夠檢測(cè)腦脊液中的TNF。在一個(gè)實(shí)施方案中，傳感器500可為例如以下所述的傳感器標(biāo)題為“通過腦刺激和藥物輸注治療癲癇的技術(shù)”的美國(guó)專利第5,978,702號(hào)，該專利被全文引入本文作為參考；或2004年4月15日提交的標(biāo)題為“經(jīng)由醫(yī)療裝置收集睡眠質(zhì)量信息”的美國(guó)專利申請(qǐng)系列第10/826,925號(hào)，該專利申請(qǐng)被全文引入本文作為參考；或2004年4月8日提交的標(biāo)題為“減弱免疫應(yīng)答的裝置和方法”的美國(guó)專利申請(qǐng)系列第10/820,677號(hào)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，檢測(cè)TNF的腦脊髓水平?？色@得CSF樣品，樣品中的TNF水平可通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、微芯片或結(jié)合熒光等來(lái)檢測(cè)?？商峁┓答伣o治療遞送裝置來(lái)改變TNF阻斷劑的輸注參數(shù)。
阻斷劑通過給患者施用包含細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑的組合物，本發(fā)明的實(shí)施方案提供了治療與促炎劑相關(guān)的CNS疾病或病癥的方法。下列編號(hào)章節(jié)中的討論對(duì)應(yīng)于圖1的相同編號(hào)部分。
1.細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑雖然不是細(xì)胞內(nèi)TNF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑，細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑例如可溶性TNF抑制劑可用于與細(xì)胞內(nèi)TNF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療CNS疾病或病癥?？扇苄訲NF抑制劑的實(shí)例包括融合蛋白(例如依那西普)；單克隆抗體(例如英夫利昔單抗和D2E7)；結(jié)合蛋白(例如奧那西普)；抗體片段(例如CDP870)；CDP571(人源化單克隆抗-TNF-αIgG4抗體)，可溶性I型TNF受體，聚乙二醇化可溶性I型TNF受體(PEGs TNF-R1)和諸如DN-TNF的顯性-負(fù)性TNF變異體，還包括Steed等人(2003)，″Inactivation of TNF signaling byrationally designed dominant-negative TNF variants″，Science，301(5641)1895-8中所述的那些。細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑可單獨(dú)或與細(xì)胞內(nèi)TNF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合對(duì)患者進(jìn)行給藥。
隨著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑變得愈加清楚，干擾TNF的特定細(xì)胞內(nèi)作用的治療劑可為調(diào)節(jié)TNF產(chǎn)生提供更特異的治療方法。以下剩余的編號(hào)章節(jié)討論了通過各種細(xì)胞間方法削弱TNF產(chǎn)生和釋放的方法。
2.相關(guān)胞質(zhì)蛋白的抑制通過補(bǔ)充TNF/TNFR復(fù)合物的其它胞質(zhì)蛋白測(cè)定TNF受體啟動(dòng)的信號(hào)。調(diào)節(jié)這些胞質(zhì)蛋白的補(bǔ)充或結(jié)合的藥劑的給藥可以阻斷TNF的有害作用，同時(shí)有可能允許有益作用發(fā)生。有數(shù)種傳播信號(hào)導(dǎo)致凋亡或程序性細(xì)胞死亡的胞質(zhì)蛋白，包括死亡結(jié)構(gòu)域蛋白、死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域蛋白、TNF受體相關(guān)因子(TRAF)和半胱天冬酶(Caspase)募集結(jié)構(gòu)域蛋白。例如，RDP58(SangStat)正處于炎性腸道疾病的臨床試驗(yàn)中。RDP58以包括TRAF的重要的細(xì)胞內(nèi)蛋白復(fù)合物為靶。下一代SangSat分子的目標(biāo)是抑制TNF合成，正在開發(fā)用于IBD及其它外周疾病。抑制相關(guān)信號(hào)分子的其它藥劑的實(shí)例包括但不限于efalizumab(抗-LFA1)、antegren(那他珠單抗)、CDP232、CTLA-4Ig、美羅華I(抗-CD20抗體)、xanelim(抗-CD11b抗體)。
通過施用阻斷死亡結(jié)構(gòu)域蛋白、死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域蛋白、TNF受體相關(guān)因子(TRAF)和半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至或結(jié)合TNF受體復(fù)合物的藥劑，本發(fā)明的實(shí)施方案提供了阻斷TNF效應(yīng)的方法和裝置。這些藥劑可對(duì)靶區(qū)或靶細(xì)胞類型給藥，以阻止TNFα信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)，從而治療CNS病癥。通過使用包含治療遞送裝置和可操作連接導(dǎo)管的藥物遞送系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)靶向遞送。
3.抗凋亡劑對(duì)多種神經(jīng)變性疾病的死后腦組織的廣泛研究揭示了凋亡細(xì)胞死亡的證據(jù)(Jellinger & Stadelmann，2001，″Problems of cell death inneurodegeneration and Alzheimer′s Disease″，J.Alzheimers Dis.，3(1)31-40)。啟動(dòng)凋亡信號(hào)的通常是TNF。TNF觸發(fā)導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活和死亡以及神經(jīng)細(xì)胞死亡以至于神經(jīng)變性的下游事件。這些事件通過半胱天冬酶——通過TNFR連接對(duì)于誘導(dǎo)細(xì)胞死亡很重要的關(guān)鍵的凋亡-誘導(dǎo)酶——的激活而發(fā)生。當(dāng)外周給藥時(shí)，阻止凋亡事件發(fā)生的藥劑已經(jīng)對(duì)外周疾病顯示出有效力。為了腦內(nèi)的最大安全性和效力，需要將凋亡抑制劑靶向遞送到CNS。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用藥物遞送系統(tǒng)的半胱天冬酶抑制劑的靶向遞送是向?qū)嵸|(zhì)內(nèi)的。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了阻斷TNF-誘導(dǎo)的凋亡作用的方法和裝置，通過施用阻斷凋亡的藥劑，例如全半胱天冬酶抑制劑z-VAD，Pralnacasan(VX-740，Vertex)，炎癥靶半胱天冬酶-1抑制劑(ICE)，VX-765，VX-799，CV1013(Maxim Pharmaceuticals)，IDN6556，IDN6734(Idun Pharmaceuticals-在人身上研究的第一個(gè)廣譜半胱天冬酶抑制劑)，Activase，Retavase，TNKase(Metalyse，替奈普酶，TNK-tPA)，Pexelizumab，CAB2，RSR13(Efaproxiral Sodium)，VP025。
4.激酶抑制劑/細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑屬于這一類別的治療能夠操縱第二信使系統(tǒng)。激酶的激活給多個(gè)下游效應(yīng)器發(fā)出了信號(hào)，包括包含磷脂酰肌醇3-激酶和細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)、p38 MAPK、Src和蛋白酪氨酸激酶(PTK)在內(nèi)的那些。在TNFα的信號(hào)傳導(dǎo)中特別重要的效應(yīng)是MAPK的下游激活。已經(jīng)開發(fā)了主要的酪氨酸激酶抑制劑用于以固體腫瘤和癌細(xì)胞為靶。例如，酪氨酸激酶抑制劑PTK787/ZK222584和GW572016在臨床試驗(yàn)中分別用于惡性間皮細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在癌癥治療中，諸如Gleevec、赫賽汀和Iressa的激酶是特別流行的靶。
然而很多這些藥劑目前的給藥途徑是口服或胃腸外，它們?cè)谀X中的效力可能需要通過藥物遞送系統(tǒng)靶向遞送。此外，細(xì)胞內(nèi)靶向藥劑應(yīng)該與細(xì)胞特異性標(biāo)記物共軛連接，以產(chǎn)生更集中和特異的治療。
本發(fā)明的實(shí)施方案通過施用激酶抑制劑提供了阻斷TNF-誘導(dǎo)效應(yīng)的方法和裝置。本發(fā)明的實(shí)施方案用藥物遞送系統(tǒng)將激酶抑制劑靶向遞送到特定腦區(qū)。激酶抑制劑的實(shí)例可選自Gleevec、赫賽汀、Iressa、imatinib(STI571)、除莠霉素A、tyrphostin47、和癌基因抑活藥、金雀異黃素、十字孢堿、PD98059、SB203580、CNI-1493、VX-50/702(Vertex/Kissei)、SB203580、BIRB796(BoehringerIngelheim)、Glaxo P38 MAP激酶抑制劑、RWJ67657(J&J)、UO126、Gd、SCIO-469(Scios)、RO3201195(Roche)、Semipimod(CyotkinePharmaSciences)或上述藥劑的衍生物。共軛分子應(yīng)該包括炎癥細(xì)胞上的簇指示器或其它受體，這取決于在特定疾病狀態(tài)中對(duì)于提高的TNF有主要貢獻(xiàn)作用的細(xì)胞類型。例如，P物質(zhì)受體用于指示疼痛。
WO2003072135A2證明了CNI-1493的腦室內(nèi)給藥顯著地抑制了LPS誘導(dǎo)的TNF釋放。然而為了對(duì)神經(jīng)變性病癥治療有效，可能需要通過藥物遞送系統(tǒng)實(shí)質(zhì)內(nèi)靶向給藥。
其作用基質(zhì)還未完全闡明但抑制炎性級(jí)聯(lián)的其它激酶抑制劑根據(jù)目前公開的教導(dǎo)也可使用。一種這樣的激酶抑制劑是氨基噠嗪(MW01-070C)，它已經(jīng)顯示抑制IL-lb和INOS的產(chǎn)生。參見Watterson等人(2002)，″Discovery of new chemical classes of syntheticligands that suppress neuroinflammatory responses″，Journal ofMolecular Neuroscience；19(1-2)89-94。
5.NFκB抑制NFκB是參與炎癥必需的細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子。它的復(fù)雜而又完全闡明了的信號(hào)傳導(dǎo)功能提供了多個(gè)靶向治療的可能性。正如生產(chǎn)了的，目前用于控制外周炎癥/疾病的數(shù)種藥劑直接減少了NFκB，例如NSAIDS、阿司匹林和皮質(zhì)類固醇。然而，它們的效力不足和它們的副作用使得必需要開發(fā)以NFκB為靶的替換方法和更直接的途徑。這些以NFκB為靶的直接方法先前還沒有被建議用于治療神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)精神病學(xué)或神經(jīng)變性病癥。
當(dāng)失活的時(shí)候，NFκB被隔離在細(xì)胞質(zhì)中，被多個(gè)IkappaB(IκB)家族的抑制劑蛋白結(jié)合。一旦適啟動(dòng)當(dāng)?shù)男盘?hào)(即TNF與TNFR結(jié)合)，IκB就在蛋白體中降解，釋放出激活的不被隔離的NFκB。這引起核定位信號(hào)區(qū)(NLS)暴露于NFκB，分子隨后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核。一旦位于細(xì)胞核中，NFκB就充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子的角色，導(dǎo)致多個(gè)基因包括TNFα和其它致炎因子的轉(zhuǎn)錄。抑制參與NFκB激活的任何步驟的藥劑最終抑制了由TNFα啟動(dòng)的破壞性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。
本發(fā)明的實(shí)施方案通過施用IκB、和IKK或NFκb抑制劑提供了阻斷TNF-誘導(dǎo)效應(yīng)的方法和裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了使用藥物遞送系統(tǒng)遞送到腦內(nèi)的IκB、和IKK或NFκb抑制劑的選擇。抑制劑可選自BMS345541(IKK-B抑制劑，Bristol)，Millennium NFκB的IKK-B抑制劑，吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)衍生物，SPC600839(Celgene/Serono)，IKK-B抑制劑(Glaxo)和細(xì)胞核易位抑制劑，例如脫氧精胍菌素(DSG)。
6.PDE抑制劑磷酸二酯酶(PDE)抑制劑通過抑制環(huán)AMP(cAMP)的斷裂來(lái)提高它的水平。環(huán)AMP通過減少TNFα的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)節(jié)TNFα的釋放。當(dāng)用于治療哮喘和COPD患者時(shí)，多個(gè)磷酸二酯酶抑制劑尤其是PDEIV抑制劑已經(jīng)顯示出臨床地減少了TNFα。然而，它們?cè)谥委熒窠?jīng)學(xué)、神經(jīng)精神病學(xué)或神經(jīng)變性疾病中的應(yīng)用先前還沒有被描述過。另外，它們?cè)诒疚乃龅陌邢蜻f送系統(tǒng)包括程序性藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用先前還沒有被描述過。
本發(fā)明的實(shí)施方案通過施用PDE抑制劑提供了阻斷TNF-誘導(dǎo)效應(yīng)的方法和裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了使用治療遞送系統(tǒng)遞送到腦內(nèi)的PDE IV抑制劑的選擇。抑制劑可選自羅氟司特、阿羅茶堿、pentoxyfylline Ariflo(西洛司特，GSK)、CDC-801(Celgene)、CD-7085(Celgene)、咯利普蘭、propenofylline。
7.核內(nèi)方法基因沉默技術(shù)(反義，siRNA)和基因治療方法提供了抑制或減少TNF產(chǎn)生的另一種方法?；虺聊夹g(shù)可直接以TNF基因?yàn)榘?，或可以參與凋亡或上述其它相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)事件的基因?yàn)榘?例如ISIS2302和GI129471)。這些藥劑可獨(dú)立使用或聯(lián)合使用以調(diào)節(jié)編碼TNF的基因的表達(dá)。其它核內(nèi)方法例如crmA基因抑制技術(shù)也可應(yīng)用。
TNFα反義方法在臨床試驗(yàn)中用于治療例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Isis104838)、克羅恩病(Isis2302)。先前還沒有描述過將Isis104838或2302靶向遞送到特定腦區(qū)的方法。另外，Isis104838或2302使用遞送系統(tǒng)例如本文所述的程序性治療遞送系統(tǒng)的遞送先前還沒有被描述過。WO03/070897，″RNA Interference Mediated Inhibition Of TNFAnd TNF Receptor，″涉及通過RNA干擾(RNAi)，使用短15干擾核酸(siRNA)分子，用于調(diào)節(jié)與感染性休克、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、HIV和AIDS、銀屑病、感染或自身免疫性疾病的發(fā)展或維持相關(guān)的TNF的化合物、組合物和方法。然而，WO03/070897沒有公開使用治療遞送系統(tǒng)通過靶向給藥途徑使用這些技術(shù)。
當(dāng)用實(shí)質(zhì)內(nèi)靶向藥物遞送系統(tǒng)給藥和影響腦細(xì)胞核時(shí)，本發(fā)明的實(shí)施方案提供了藥劑在神經(jīng)學(xué)病癥、神經(jīng)精神病學(xué)病癥和神經(jīng)變性病癥、腦損傷或疼痛中阻斷TNFα的轉(zhuǎn)錄或翻譯的應(yīng)用。
8.TACE抑制劑TNFα轉(zhuǎn)化酶(TACE)是通過溶蛋白性裂解事件(26kDa＝＞17kDa)產(chǎn)生TNF的可溶性形式的酶。雖然膜結(jié)合TNF和可溶性TNF都是生物學(xué)活性的，但據(jù)報(bào)道可溶性TNFα更有效。抑制細(xì)胞內(nèi)TACE的藥劑將最終減少可溶性TNF的量。選擇性TACE抑制劑目前在臨床中開發(fā)用于通過口服給藥治療全身性炎性疾病例如關(guān)節(jié)炎。然而，還沒有描述過TACE抑制劑使用藥物遞送裝置通過靶向遞送到腦內(nèi)治療神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)精神病學(xué)、神經(jīng)變性病癥的應(yīng)用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抑制TACE的藥劑例如BMS561392(Bristol-Myers Squibb)、PKF242-484、PKF241-466(Novartis)或其它基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑被施用以治療神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)精神病學(xué)和神經(jīng)變性疾病。
9.抑制TNFα-后翻譯效應(yīng)TNFα信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的啟動(dòng)導(dǎo)致大量細(xì)胞因子產(chǎn)生的增加，這些細(xì)胞因子隨后以旁分泌和自分泌形式作用以進(jìn)一步引起TNFα以及其它促炎劑(IL-6、IL-1、HMG-B1)的產(chǎn)生。正在臨床開發(fā)作用于TNF下游信號(hào)的細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑用于全身炎性疾病。這些藥劑中的一些被設(shè)計(jì)阻斷其它效應(yīng)器分子，而其它則阻斷進(jìn)一步引起它們產(chǎn)生(整合素和細(xì)胞粘著分子等)所必需的細(xì)胞相互作用。雖然先前已經(jīng)建議過它們?cè)谀X外使用以調(diào)節(jié)TNFα-引起的炎性級(jí)聯(lián)，但還沒有描述過使用靶向藥物遞送系統(tǒng)將這些藥劑向腦內(nèi)給藥來(lái)治療神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)精神病學(xué)、神經(jīng)變性病癥。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了抑制TNF-誘導(dǎo)效應(yīng)的藥劑的選擇，該TNF-誘導(dǎo)效應(yīng)是任何TNF/TNFR復(fù)合物效應(yīng)的下游。然后使用藥物遞送系統(tǒng)將該藥劑遞送到患者的例如特定腦區(qū)內(nèi)，以治療神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)精神病學(xué)、神經(jīng)變性疾病。這些藥劑可選自以下整合素拮抗劑、α-4β-7整合素拮抗劑、細(xì)胞粘著抑制劑、干擾素γ拮抗劑、CTLA4-Ig激動(dòng)劑/拮抗劑(BMS-188667)、CD40配體拮抗劑、人源化抗-IL-6mAb(MRA、tocilizumab、Chugai)、HMGB-1mAb(Critical TherapeuticsInc.)、抗-IL2R抗體(達(dá)珠單抗、basilicimab)、ABX(抗IL-8抗體)、重組人IL-10、HuMax IL-15(抗-IL15抗體)。
可注射組合物上述TNF阻斷劑可作為可注射組合物給患者的CNS施用?？勺⑸浣M合物包括溶液劑、混懸劑和分散體等?？勺⑸淙芤簞┗蚧鞈覄┛筛鶕?jù)本領(lǐng)域公知技術(shù)制備(參見例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第43章，第14版，Mack出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞州)，使用適當(dāng)分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑，例如無(wú)菌的油，包括合成的單-或二-甘油酯，和脂肪酸，包括油酸。
包含治療劑的溶液劑或混懸劑可在水、鹽水、等滲鹽水和磷酸鹽緩沖鹽水等中制備，可任選與無(wú)毒表面活性劑混和。分散體也可在甘油、液體聚乙烯、乙二醇、DNA、植物油和三醋汀等及其混合物中制備。在正常保存和使用條件下，這些制劑可包含防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。適合于注射或輸注的藥物劑型包括包含活性成分的無(wú)菌水溶液或分散體或無(wú)菌粉末，該粉末適合作為無(wú)菌可注射的或不溶解的溶液劑或分散體的臨時(shí)制劑。優(yōu)選最終劑型在制造和保存調(diào)節(jié)下是無(wú)菌的、液體的和穩(wěn)定的。溶液劑、混懸劑或分散體的液體載體或賦形劑可為溶劑或液體分散介質(zhì)，包括例如水，乙醇，多元醇例如甘油、丙二醇或聚乙二醇等，植物油，無(wú)毒的甘油酯及其適當(dāng)混合物。溶液劑、混懸劑或分散體的適當(dāng)流動(dòng)性可例如通過形成脂質(zhì)體、在分散體的情況下通過維持所需粒徑或通過使用無(wú)毒表面活性劑來(lái)維持。通過各種抗菌劑和抗真菌劑可以實(shí)現(xiàn)預(yù)防微生物的作用，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等。在很多情況下，想要包含等滲劑例如蔗糖、緩沖劑或氯化鈉?？勺⑸浣M合物的延遲吸收可以通過在組合物中包含延遲吸收劑——例如單硬脂酸鋁水凝膠和明膠來(lái)實(shí)現(xiàn)?？杉尤朐黾尤芙舛鹊妮o料例如環(huán)糊精。
可通過將所需量治療劑摻入含有以上所列各種其它成分的適當(dāng)溶劑中，和如果需要的話，隨后滅菌，來(lái)制備無(wú)菌可注射溶液劑?？墒褂萌魏螠缇椒ā＠?，溶液劑可高壓滅菌或過濾除菌。對(duì)于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，這產(chǎn)生了活性成分加存在于先前的無(wú)菌過濾溶液中的任何其它所需成分的粉末。
藥物貯庫(kù)在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種以上治療劑可置于藥物貯庫(kù)例如膠囊、微球、顆粒、凝膠、涂層、基質(zhì)、薄膜和丸劑等中。貯庫(kù)可包含生物高分子。生物高分子可為緩釋生物高分子。貯庫(kù)可放置在靶位處或通常很接近于靶位的附近，例如髓周部位。適當(dāng)?shù)木忈屔锔叻肿拥膶?shí)例包括但不限于聚(α-羥酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸(PG)、聚(α-羥酸)的聚乙二醇(PEG)軛合物、多正酯類、多聚體阿司匹林、polyphosphagenes、膠原、淀粉、殼聚糖、明膠、藻酸鹽、右旋糖酐、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(pluronics)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA或其組合。
劑量在本文所述方法中使用的有效劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，尤其是當(dāng)已知特定治療劑的有效全身劑量的時(shí)候。如果治療劑以靶向方式提供，劑量通?？蓽p少至正常全身劑量的至少90％。在其它實(shí)施方案中，對(duì)于給定病癥和患者群，劑量是正常全身劑量的至少75％、至少80％或至少85％。通常計(jì)算劑量以每日遞送最大量的一種或多種治療劑，盡管每日給藥并不需要。如果施用多于一種藥物組合物，要考慮相同藥物之間的相互作用并計(jì)算劑量。例如鞘內(nèi)劑量可以包含標(biāo)準(zhǔn)口服劑量的大約百分之十。可選擇地，鞘內(nèi)劑量是標(biāo)準(zhǔn)口服劑量的約10％-約25％。
CNS病癥本發(fā)明的實(shí)施方案提供了通過給患者施用CNS病癥治療有效量的包含細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑的組合物來(lái)治療與促炎劑相關(guān)的CNS病癥的方法和裝置。與促炎劑相關(guān)的CNS病癥包括神經(jīng)學(xué)病癥、神經(jīng)變性病癥、神經(jīng)精神病學(xué)病癥、疼痛和腦損傷。細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑可通過例如鞘內(nèi)(IT)遞送、腦室內(nèi)(ICV)遞送或?qū)嵸|(zhì)內(nèi)(IPA)遞送直接向患者的CNS內(nèi)給藥。向CNS內(nèi)靶向遞送避免了可能的全身免疫抑制和與全身暴露于TNF阻斷劑相關(guān)的其它危險(xiǎn)因素。在不同實(shí)施方案中，使用程序控制泵將細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑遞送到CNS，該泵可以控制藥劑遞送速率和時(shí)間，并在需要的時(shí)候提供中斷藥劑遞送的能力。在不同實(shí)施方案中，細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑也向患者遞送以增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑的治療效果。
以下提供了可被治療的各種CNS病癥和用于治療該病癥的治療劑的優(yōu)選遞送位置的實(shí)例。
1.中風(fēng)中風(fēng)后在腦中觀察到了血腦屏障斷裂和炎癥。炎癥過程至少部分響應(yīng)這種斷裂。TNF阻斷劑在中風(fēng)后長(zhǎng)期或短期ICV給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF阻斷劑在由于中風(fēng)造成的梗死部位給藥。梗死部位可通過MRI或其它已知技術(shù)或?qū)?lái)開發(fā)的技術(shù)來(lái)鑒定。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療劑被遞送到大腦中動(dòng)脈的梗死部位或其它大腦動(dòng)脈分布。這種遞送可以通過將導(dǎo)管的遞送區(qū)放置在動(dòng)脈內(nèi)并通過遞送區(qū)遞送藥劑來(lái)完成。
除了在梗死部位或其附近ICV遞送TNF阻斷劑以外，TNF阻斷劑可IPA遞送到梗死周圍區(qū)域，以減輕在缺血周圍或半影中出現(xiàn)的如果不治療可導(dǎo)致神經(jīng)變性的炎癥。
為了減輕中風(fēng)后半身癱瘓患者出現(xiàn)的變性，TNF阻斷劑可以內(nèi)服膠囊放置在后肢，例如。
另外，TNF阻斷劑可遞送到中風(fēng)后由于繼發(fā)性局部缺血事件而可能受影響的其它腦區(qū)，包括但不限于腦橋、中腦和髓質(zhì)等。
TNF阻斷劑可給藥以治療中風(fēng)的其它部位包括在最初中風(fēng)后可能出現(xiàn)繼發(fā)炎性事件的部位。例如大腦中動(dòng)脈中風(fēng)可以在紋狀體中產(chǎn)生特征的細(xì)胞型特異損傷。瞬間前腦缺血可以導(dǎo)致海馬區(qū)內(nèi)CA1神經(jīng)元的延遲死亡。因此在中風(fēng)事件之后，可將TNF阻斷劑遞送到紋狀體或海馬區(qū)。
2.阿耳茨海默病阿耳茨海默病(AD)患者的腦微血管已經(jīng)顯示出表達(dá)了高水平的促炎細(xì)胞因子。暗示腦脈管系統(tǒng)內(nèi)的炎癥過程可能導(dǎo)致空斑形成、神經(jīng)元細(xì)胞死亡和與AD相關(guān)的神經(jīng)變性。因此，本文關(guān)注于將TNF阻斷劑靶向遞送給患有AD的患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF阻斷劑被遞送到淀粉樣蛋白斑附近，AD中的炎性響應(yīng)主要位于那里。TNF阻斷劑可IPA給藥到淀粉樣β肽聚集、淀粉樣β斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)部位或與AD相關(guān)的其它病理部位。例如，受累部位可為皮質(zhì)的或小腦的，可通過本領(lǐng)域已知的顯像技術(shù)觀察到斑。
其它IPA部位包括基底前腦膽堿能系統(tǒng)——在AD中易于變性的區(qū)域，顳葉區(qū)結(jié)構(gòu)——負(fù)責(zé)AD患者認(rèn)知減退的區(qū)域，特別是海馬區(qū)、內(nèi)嗅皮質(zhì)和齒狀回。
3.癲癇癲癇發(fā)作后在腦中觀察到了血腦屏障斷裂和炎癥。炎癥過程至少部分響應(yīng)這種斷裂。另外，在癲癇發(fā)作-誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷期間，TNF產(chǎn)生被上調(diào)了。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF阻斷劑在癲癇發(fā)作后長(zhǎng)期或短期ICV給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF阻斷劑被IPA給藥到癲癇發(fā)作焦點(diǎn)部位。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF阻斷劑被IPA給藥到遠(yuǎn)離特定癲癇發(fā)作焦點(diǎn)部位的遭受神經(jīng)元損傷的腦區(qū)。例如，在頑固性顳葉癲癇患者中，海馬區(qū)的CA1區(qū)域遭受到了與炎癥過程相關(guān)的病理生理學(xué)改變，可最終導(dǎo)致該區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞喪失。因此，TNF阻斷劑可施用到癲癇患者的海馬區(qū)。IPA遞送的其它部位與受中央顳硬化影響的腦區(qū)域有關(guān)，例如海馬區(qū)或扁桃體，那里經(jīng)常檢測(cè)到炎癥過程的跡象。也可以已知在致癲癇網(wǎng)狀系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的其它CNS結(jié)構(gòu)其它為靶，例如丘腦和底丘腦核。
4.抑郁TNF阻斷劑可ICV靶向給藥到抑郁患者與炎癥相關(guān)的腦區(qū)。一個(gè)適合的ICV部位是第四腦室底部，展神經(jīng)核背側(cè)，它包含5-羥色胺能神經(jīng)元。
在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF阻斷劑被IPA給藥到與下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)-軸相關(guān)的腦區(qū)，因?yàn)镠PA-軸功能異常在抑郁患者中很普遍。此外，與HPA-軸相關(guān)的腦區(qū)內(nèi)細(xì)胞免疫狀態(tài)是異常的，認(rèn)為它部分負(fù)責(zé)抑郁癥狀。常常在很可能影響了HPA軸正常功能的抑郁患者中發(fā)現(xiàn)諸如TNF的致炎細(xì)胞因子的增加。與HPA-軸相關(guān)的腦區(qū)的實(shí)例包括但不限于下丘腦和腦垂體前葉。
在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF阻斷劑被遞送到與5-羥色胺產(chǎn)生和排出相關(guān)的腦區(qū)，因?yàn)橹T如TNF的致炎細(xì)胞因子可降低5-羥色胺——情感穩(wěn)定神經(jīng)遞質(zhì)的循環(huán)水平。以控制方式遞送到-羥色胺產(chǎn)生部位的TNF阻斷劑可調(diào)節(jié)5-羥色胺的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)抑郁患者的5-羥色胺產(chǎn)生水平。在腦內(nèi)產(chǎn)生5-羥色胺的主要部位是背縫神經(jīng)核。沿著腦干中線定位的產(chǎn)生5-羥色胺的其它細(xì)胞簇或族可作為TNF阻斷劑IPA遞送的靶?？勺鳛榘械闹饕?-羥色胺能細(xì)胞核包括錐體束腹側(cè)面、中縫隱核、舌下神經(jīng)核水平縫、圍繞錐體束的面神經(jīng)核水平縫、腦橋中縫核、中央灰質(zhì)處縱向fasiculi的上方和之間、內(nèi)側(cè)脊核或內(nèi)側(cè)丘系核。
5.疼痛TNF阻斷劑可對(duì)患者給藥治療患者疼痛。可治療任何類型的疼痛。在一個(gè)實(shí)施方案中，疼痛是慢性痛。在不同實(shí)施方案中，疼痛慢性腿痛或慢性背痛。TNF阻斷劑可鞘內(nèi)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，TNF阻斷劑被髓周給藥，這包括硬膜外、臨近脊柱的解剖學(xué)區(qū)域、中室內(nèi)、皮下、肌內(nèi)和腱內(nèi)給藥。一般地，當(dāng)髓周給藥時(shí)，髓周給藥治療疼痛的藥劑應(yīng)當(dāng)以治療濃度在解剖學(xué)上足夠接近與疼痛相關(guān)的疼痛纖維處給藥以到達(dá)脊髓內(nèi)圍繞疼痛纖維的脊柱或蛛網(wǎng)膜下腔。TNF阻斷劑可以藥物貯庫(kù)或經(jīng)由導(dǎo)管的遞送區(qū)髓周給藥。導(dǎo)管可實(shí)行與治療遞送裝置連接。遞送TNF阻斷劑以治療疼痛的最佳位置可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易地確定。治療慢性背痛和腿痛的遞送位置的實(shí)例可以在例如2004年3月24日提交的標(biāo)題為“治療疼痛的鞘內(nèi)加巴噴丁”的美國(guó)專利申請(qǐng)系列第10/807,828號(hào)中找到。本文提及的所有專利和出版物都特此全文引入作為參考。
在本文公開的啟發(fā)下，可很容易地修改下列專利和出版物的教導(dǎo)，以生產(chǎn)本文所述的各種裝置和實(shí)踐本文所述的各種方法
權(quán)利要求
1.醫(yī)療裝置，包括泵；與泵可操縱地連接的貯器；在貯器中容納并以有效量被遞送到患者靶位以治療CNS病癥的細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑；和與泵可操縱地連接并被配置將細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑遞送到靶位的導(dǎo)管。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的醫(yī)療裝置，其中，泵是程序控制泵。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的醫(yī)療裝置，其中，泵是固定流量泵。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的醫(yī)療裝置，其中，泵是滲透泵。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1-4任一項(xiàng)的醫(yī)療裝置，其中，細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑選自阻斷死亡結(jié)構(gòu)域蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至或結(jié)合TNF受體復(fù)合物的藥劑、阻斷死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至或結(jié)合TNF受體復(fù)合物的藥劑、和阻斷TNF受體相關(guān)因子(TRAF)轉(zhuǎn)運(yùn)至或結(jié)合TNF受體復(fù)合物的藥劑、阻斷半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至或結(jié)合TNF受體復(fù)合物的藥劑、抗-凋亡劑、激酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、NFкB抑制劑、IкB抑制劑、IKK抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、阻斷TNFα轉(zhuǎn)錄或翻譯的藥劑和TACE抑制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的醫(yī)療裝置，其中，細(xì)胞內(nèi)TNF調(diào)節(jié)劑選自SangStat分子、RDP58、Efalizumab(抗-LFA1)、Antegren(那他珠單抗)、CDP 232、CTLA-4Ig、美羅華I(抗-CD20抗體)、Xanelim(抗-CD11b抗體)、半胱天冬酶抑制劑、全半胱天冬酶抑制劑z-VAD、Pralnacasan(VX-740，Vertex)、炎癥靶半胱天冬酶-1抑制劑(ICE)、VX-765、VX-799、CV1013(Maxim Pharmaceuticals)、IDN 6556(IdunPharmaceuticals)、IDN 6734(Idun Pharmaceuticals)、Activase、Retavase、TNKase、Metalyse、替奈普酶、TNK-tPA、Pexelizumab、CAB2、RSR13(Efaproxiral Sodium)、VP025、Gleevec、赫賽汀、Iressa、Imatinib(STI571)、除莠霉素A、Tyrphostin47、癌基因抑活藥、金雀異黃素、十字孢堿、PD98059、SB203580、CNI-1493、VX-50/702(Vertex/Kissei)、SB203580、BIRB 796(Boehringer Ingelheim)、GlaxoP38 MAP激酶抑制劑、RWJ67657(J&J)、UO126、Gd、SCIO-469(Scios)、RO3201195(Roche)、Semipimod(CyotkinePharmaSciences)、BMS345541(IKK-B抑制劑，Bristol)、MillenniumNFкB的IKK-B抑制劑、吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)衍生物，SPC600839(Celgene/Serono)，IKK-B抑制劑(Glaxo)、細(xì)胞核易位抑制劑、脫氧精胍菌素(DSG)、PDE IV抑制劑、羅氟司特、阿羅茶堿、Pentoxyfylline、Ariflo(西洛司特，GSK)、CDC-801(Celgene)、CD-7085(Celgene)、咯利普蘭、Propenofylline、TNFα反義分子、Isis104838、Isis 2302、以TNFαmRNA為靶的siRNA、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、BMS561392(Bristol-Myers Squibb)、PKF242-484(Novartis)、PKF241-466(Novartis)和氨基噠嗪(MW01-070C)。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1-6任一項(xiàng)的醫(yī)療裝置，還包含可經(jīng)由導(dǎo)管向靶位遞送的細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑。
8.權(quán)利要求
7的醫(yī)療裝置，其中，細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑容納在貯器中。
9.權(quán)利要求
7的醫(yī)療裝置，還包括第二個(gè)貯器，第二個(gè)貯器與泵可操縱地連接并容納細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑。
10.權(quán)利要求
7的醫(yī)療裝置，還包括第二個(gè)泵和第二個(gè)貯器，第二個(gè)泵與第二個(gè)貯器可操縱地連接，導(dǎo)管與第二個(gè)泵可操縱地連接并被配置將細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑遞送到靶位。
11.根據(jù)任何權(quán)利要求
7-10的醫(yī)療裝置，其中所述細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑選自TNF融合蛋白、針對(duì)TNF的抗體、針對(duì)TNF的單克隆抗體、TNF結(jié)合蛋白、可溶性TNF受體、可溶性聚乙二醇化TNF受體、針對(duì)TNF的抗體片段、顯性-負(fù)性TNF變異體、整合素拮抗劑、α-4 β-7整合素拮抗劑、細(xì)胞粘著抑制劑、干擾素γ拮抗劑、CTLA4-Ig激動(dòng)劑/拮抗劑、CD40配體拮抗劑、抗-IL-6抗體、抗-HMGB-1抗體、抗-IL2R抗體、抗-IL-8抗體和抗-IL-10抗體。
12.根據(jù)權(quán)利要求
11的醫(yī)療裝置，其中所述細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑選自依那西普、英夫利昔單抗、D2E7、奧那西普、CDP 870、CDP 571、PEGs TNF-R1、DN-TNF、BMS-188667、tocilizumab(Chugai)、達(dá)珠單抗、basilicimab、ABX(抗IL-8抗體)和HuMax IL-15(抗-IL15抗體)。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1-12任一項(xiàng)的醫(yī)療裝置，還包括第二個(gè)導(dǎo)管、第二個(gè)泵和第二個(gè)貯器，第二個(gè)貯器與第二個(gè)泵可操縱地連接并容納細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑，第二個(gè)導(dǎo)管與第二個(gè)泵可操縱地連接并被配置將細(xì)胞外TNF調(diào)節(jié)劑遞送到第二個(gè)靶位，其中，靶位在患者體內(nèi)，和其中，第二個(gè)靶位相同或不同。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1-13任一項(xiàng)的醫(yī)療裝置，還包括能夠檢測(cè)到與病癥或病癥治療相關(guān)事件的傳感器。
15.根據(jù)權(quán)利要求
14的醫(yī)療裝置，其中，傳感器與泵可操縱地連接。
16.根據(jù)權(quán)利要求
15的醫(yī)療裝置，其中，泵參數(shù)能夠被來(lái)自傳感器的數(shù)據(jù)調(diào)節(jié)。
17.根據(jù)權(quán)利要求
14的醫(yī)療裝置，還包含與傳感器可操縱地連接并能夠保存?zhèn)鞲袛?shù)據(jù)的存儲(chǔ)器。
18.根據(jù)權(quán)利要求
14的醫(yī)療裝置，其中，傳感器能夠檢測(cè)有障礙的免疫或疾病的應(yīng)答，或免疫應(yīng)答是否已經(jīng)被削弱或增強(qiáng)。
專利摘要
描述了削弱CNS中腫瘤壞死因子(TNF)和其它促炎介質(zhì)以治療神經(jīng)學(xué)病癥、神經(jīng)變性病癥、神經(jīng)精神病學(xué)病癥、疼痛和腦損傷的醫(yī)療裝置和方法。尤其是，描述了以與TNF產(chǎn)生和分泌相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)和下游效應(yīng)為靶的TNF阻斷劑。所述裝置包括治療遞送裝置，它包含能夠容納TNF阻斷劑的貯器和與裝置可操縱地連接并適合于將TNF阻斷劑遞送到患者靶位的導(dǎo)管。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1997897SQ20048003896
公開日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2004年10月22日
發(fā)明者L·L·沙弗 申請(qǐng)人:梅德特龍尼克有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan