異噁唑烷衍生物的制作方法
【專利說明】異噁唑烷衍生物
[0001] 本申請是母案為中國發(fā)明專利申請201080040085. 6的分案申請。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及新的糖皮質(zhì)類固醇系列抗炎和抗過敏化合物，制備所述化合物方法， 包含它們的藥物組合物，其組合和治療用途。更特別，本發(fā)明涉及是異噁唑烷衍生物的糖皮 質(zhì)類固醇類。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 皮質(zhì)類固醇是有效的抗炎劑，其能夠減少炎性細(xì)胞數(shù)量、活性和運(yùn)動(dòng)的。
[0005] 它們一般用來治療寬范圍的慢性和急性炎性病癥包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病 (COPD)，變應(yīng)性鼻炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病和自身免疫性疾病。
[0006] 皮質(zhì)類固醇通過糖皮質(zhì)激素受體（GR)介導(dǎo)其效果。皮質(zhì)類固醇結(jié)合至GR誘導(dǎo)其 核轉(zhuǎn)位，其又經(jīng)由DNA-結(jié)合依賴性（例如反式激活）和DNA-結(jié)合獨(dú)立性（例如反式表達(dá)） 機(jī)理來影響許多下游路線。
[0007] 用于治療肺部的慢性炎性病癥比如哮喘和COPD的皮質(zhì)類固醇目前通過吸入給 予。運(yùn)用吸入式皮質(zhì)類固醇（ICS)的優(yōu)勢之一是能夠在作用位點(diǎn)直接遞送藥物，限制全身 性負(fù)面效果，從而引起更快速的臨床應(yīng)答和較高的治療比率。
[0008] 盡管ICS治療能夠提供重要益處，但是尤其在哮喘方面重要的是最小化ICS全身 性暴露，所述ICS全身性暴露導(dǎo)致可以與慢性給藥有關(guān)的不希望副作用出現(xiàn)和惡化。此外， 目前在臨床實(shí)踐上可獲得的ICS的受限作用持續(xù)時(shí)間導(dǎo)致亞最優(yōu)的疾病管理。既然吸入 器技術(shù)是靶向肺部的關(guān)鍵點(diǎn)，調(diào)節(jié)皮質(zhì)類固醇分子骨架上的取代基對于優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)和 藥效學(xué)特性是重要的，其降低口部生物利用度，將藥理學(xué)活性僅限制在肺中（前藥和軟藥 (soft drugs))并且增加全身性清除。另外，肺中的長期持續(xù)ICS活性是高度希望的，因?yàn)?每日給藥一次ICS會允許降低給藥頻率，從而基本上改善患者順從性，作為結(jié)果改善疾病 管理和控制?？傊t(yī)學(xué)上迫切需要研發(fā)具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征的ICS。
[0009] 糖皮質(zhì)激素類異噁唑烷衍生物描述于WO2006/005611，GB1578446和〃Synthesis andtopicalanti-inflammatoryactivityofsomesteroidal[16a, 17a-d] isoxazolidines"(J.Med.Chem.，25,1492-1495,1982)〇
[0010] 本發(fā)明的異噁唑烷糖皮質(zhì)激素類這樣進(jìn)行體外效能和效力表征：a)結(jié)合至GR，b) 誘導(dǎo)GR核轉(zhuǎn)位，和c)在巨噬細(xì)胞中抑制炎性反應(yīng)。此外，優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特性的 目的是改善抗炎效能、效力和肺中作用的持續(xù)時(shí)間以及降低全身性副作用。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模 型肺中局部給予的情況下，本發(fā)明的異噁唑烷糖皮質(zhì)激素類的特征是良好的抗炎效能和效 力，其與作用的長期持續(xù)時(shí)間和受限全身性暴露有關(guān)。 發(fā)明概要
[0011]本發(fā)明涉及通式（I)化合物，制備所述化合物的方法，包含它們的組合物及其治 療用途
[0012]
[0013] (I)
[0014] 其中
[0015] Rl 是（CH2)n-Z-(CH2)n,-R4,其中 n 和 n' 各自獨(dú)立地是 0、1 或 2;
[0016] Z是單鍵或選自S，0, CO和NR3,其中R3選自H，直鏈或支化的（C1-C6)烷基，（C1-C 6) 鹵代烷基，（C3-C8)環(huán)烷基，芳基，芳基（C1-C 6)烷基和雜芳基，其任選由CN取代；
[0017] R4 選自：
[0018] -H，鹵素，0H，SH，CN，NH2;
[0019] -芳基（C「C6)烷基，（C「C6)烷基磺酰基，（C「C6)烷基羰基，（C「C 6)烷基羧基， O(C1-C6)烷基羧基，（C1-C 6)烷基酰胺和（C1-C6)烷氧基，其任選由氧代基團(tuán)取代；
[0020] -(C1-C6)烷基，其可以任選由選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：鹵素原子，CN， 0H，NH 2, N02, CF3和 SH ;
[0021] -(C2-C6)炔基；
[0022] -一、二或三環(huán)飽和的或部分飽和的或不飽和的環(huán)，比如（C3-C8)環(huán)烷基，芳基， (C 5-Cw)雜環(huán)烷基或雜芳基，任選由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或氧代基團(tuán)取代；
[0023] R2 選自
[0024] -H ；
[0025] _直鏈或支化的（C1-C6)烷基；
[0026] -(CH2)niRS,其中R5是雜芳基，其任選用選自下述的取代基取代：氧代，0H，鹵素， 〇1順 2，勵(lì)2，芳基，（(：「(：6)烷基磺酰基，（(：「(：6)烷氧基，（(：「(： 6)烷硫基，（(：「(：6)烷基羧基， (C1-C6)烷基酰胺，芳基（C 1-C6)烷氧基和（C1-C6)烷基，其各自任選由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子 或COOH取代；
[0027] - (CH2) PNR6R7 ；
[0028] - (CH2) PNR6C0R7 ；
[0029] - (CH2)pNR6S02R7 ；
[0030] - (CH2) nC0NR6R7 ；
[0031] - (CH2) nS02NR6R7 ；
[0032] - (CH2) nC0R7 ；
[0033] - (CH2) P0R7 ；
[0034] - (CH2) nS0qR7 ；
[0035] 其中R6和R7獨(dú)立地是H或選自直鏈或支化的（C1-C6)烷基，（C3-C8)環(huán)烷基，芳基 (C1-C6)烷基和飽和的、部分飽和的或不飽和的任選稠合的環(huán)比如芳基，（C5-Cw)雜環(huán)烷基或 雜芳基，該基團(tuán)可以任選用一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代：鹵素，CN，氧代，NH2,NOjP (C1-C6)烷基；
[0036] -(CH2)PR8,其中R8選自鹵素，氧代，CN，0H，NH2,NO2; (C3-C8)環(huán)烷基，芳基和飽和 的、部分飽和的或不飽和的任選稠合的環(huán)比如（C5-Cw)雜環(huán)烷基，其任選由一個(gè)或多個(gè)選自 下述的取代基取代：鹵素，co，CN，（C1-C6)烷基，（C1-C6)鹵代烷基，（C1-C6)羧基烷基，（C1-C6) 烷氧基，（C1-C6)鹵代烷氧基和（C1-C6)烷基磺?；?；
[0037] 其中m和p各自獨(dú)立地是0或1至6的整數(shù)而q是0、1或2和
[0038] X和Y獨(dú)立地選自H和鹵素原子
[0039] 及其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0040] 條件是在R2是（C「C6)烷基的情況下，X和Y不同時(shí)是H。
[0041] 對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說明顯的是，通式（I)化合物至少在位置4a，4b，5,6a，6b， 9a，10a，10b，12含有不對稱中心，因此可以作為許多旋光立體異構(gòu)體及其混合物存在。
[0042] 因此本發(fā)明也涉及全部這些形式。
[0043] 優(yōu)選的化合物是通式（I)的那些，其中手性碳原子的構(gòu)型是固定的，并且特別是 其中 4a是（R)，4b是（R)，5 是（S)，6a是（S)，6b是（R)，9a是（S)，IOa是（S)，IOb是（S) 和12是⑶的那些，其由下式（I'）代表
[0046] 其中Rl，R2,X和Y的值如前文所定義。
[0047] 通式（I)化合物能夠形成酸加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
[0048] 從而，式（I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽也涵蓋式（I'）的那些，包括無機(jī) 酸，例如氫鹵酸比如氫氟酸，鹽酸，氫溴酸或氫碘酸；硝酸，硫酸，磷酸的那些；和有機(jī)酸，例 如脂族單羧酸比如甲酸，乙酸，三氟乙酸，和丙酸；脂族羥基酸比如乳酸，檸檬酸，酒石酸或 蘋果酸；二羧酸比如馬來酸，富馬酸，草酸或丁二酸；芳族羧酸比如苯甲酸；芳族羥基酸和 磺酸的那些。
[0049] 這些鹽可以通過已知成鹽程序制備自式（I)化合物。
[0050] 本發(fā)明目的式⑴化合物可以按照根據(jù)常規(guī)方法和技術(shù)進(jìn)行的各種合成步驟來 制備。
[0051] 本發(fā)明也涉及制備通式（I'）化合物的方法，其中Rl = (CH2)n-Z-(CH2)n，-R4,其中 n = 1和R4如前文所定義，其包括：
[0052]-將式（VI)化合物
[0054]與甲磺酰氯或?qū)?甲苯磺酰氯反應(yīng)，獲得通式（XI)化合物
[0056] 其中離去基團(tuán)（LG)可以被親核物質(zhì)替代。
[0057] 本發(fā)明也涉及制備通式（I'）化合物的方法，其中Rl = (CH2)n-Z-(CH2)n,-R4,其中 n = 0, Z和R4如前文所定義，其包括：
[0058]-在氧化條件下反應(yīng)式（VI)化合物，獲得通式（XII)中間體
[0060]-將式（XII)化合物用一當(dāng)量或多當(dāng)量酸活化劑處理，然后用親核物質(zhì)處理。
[0061] 本發(fā)明也涉及制備通式（I'）化合物的方法，其中Rl = (CH2)n-Z-(CH2)n，-R4,其中 n = 0, Z = S和R4如前文所定義，其包括：
[0062] _在氧化條件下反應(yīng)式（VI)化合物，獲得通式（XII)中間體
[0063]-將其轉(zhuǎn)化為通式（XIII)化合物
[0064]
[0065]-烷基化式（XIII)化合物。
[0066] 本發(fā)明也涉及制備通式（VI)化合物的方法，其包括：
[0067] _將通式（IV)化合物
[0068]
[0069] 與N-四氫吡喃基羥胺（HO-NH-THP)反應(yīng)，以制備式（V)化合物
[0070]
[0071] -任選進(jìn)一步官能化式（V)化合物和
[0072]-脫保護(hù)。
[0073] 本發(fā)明也涉及制備通式（VI)化合物的方法，其包括：
[0074]-將式（VII)化合物
[0076]與式（X)化合物反應(yīng)
[0078] 本發(fā)明也涉及制備通式（VI)化合物的方法，其包括：
[0079]-將式（VII)化合物與N-四氫吡喃基羥胺（HO-NH-THP)反應(yīng)，獲得式（VIII)化合 物
[0081]-保護(hù)式（VIII)化合物，獲得式（IX)化合物
[0083]-任選進(jìn)一步官能化式（IX)化合物和
[0084]-脫保護(hù)。
[0085] 本發(fā)明也涉及制備通式（I'）化合物的方法，其中Rl = (CH2)n-Z-(CH2)n,-R4,其中 n = 1，Z = 0和R4 = Ac，其包括將通式（IV)中間體與式（X)輕胺反應(yīng)。
[0086] 本發(fā)明也涉及制備通式（I'）化合物的方法，其中Rl = (CH2)n-Z-(CH2)n,-R4,其中 11=1，2 = 0，1?4 = 11和父=(：1，該方法包括：
[0087]-將其中!!=1，2 = 0，1?4 =厶(3和父=11的式（1'）化合物與甲磺酰氯反應(yīng)，獲得 式（XIV)化合物
[0089]-將化合物（XIV)與氯化劑反應(yīng)和
[0090]-進(jìn)行水解。
[0091] 從全部上述內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚地是通過選擇具有合適立體化學(xué)構(gòu)型的原 料，而能獲得的式（I)的可能立體異構(gòu)體中的任意種。
[0092] 本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含通式（I)或（I'）化合物和一種或多種藥學(xué)上可 接受的載體和/或賦形劑。
[0093] 本發(fā)明化合物可以作為唯一活性劑給予或與其它藥物活性成分組合給予，所述 其它藥物活性成分包括目前用于治療呼吸障礙的那些，例如0 2-激動(dòng)劑，抗毒蕈堿藥，皮 質(zhì)類固醇，絲裂原活化的蛋白質(zhì)激酶類（P38MAP激酶）抑制劑，核因素K-B激酶亞單位 0 (IKK2)抑制劑，人類中性白細(xì)胞彈性酶（HNE)抑制劑，磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑，白細(xì) 胞三烯調(diào)節(jié)劑，非留族抗炎劑（NSAIDs)和粘液調(diào)節(jié)劑。
[0094] 本發(fā)明也提供通式（I)或（I'）化合物與(62-激動(dòng)劑的組合，所述(62-激動(dòng)劑 選自卡莫特羅，GSK-642444,諱達(dá)特羅，米維特羅（milveterol)，阿福特羅，福莫特羅，沙丁 胺醇，左旋沙丁胺醇，特布他林，AZD-3199, BI-1744-CL，LAS-100977,班布特羅，異丙腎上腺 素，丙卡特羅，克侖特羅，瑞普特羅，非諾特羅和ASF-1020及其鹽。
[0095] 本發(fā)明也提供通式（I)或（I'）化合物與抗毒蕈堿藥的組合，所述抗毒蕈堿藥選自 阿地銨（aclidinium)，噻托溴銨，異丙托銨，曲司銨，格隆銨和氧托品鹽。
[0096] 本發(fā)明也提供通式⑴或（I'）化合物與TOE4抑制劑的組合，所述抑制劑選 自 AN-2728, AN-2898, CBS-3595, apremilast， ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779， IBFB-211913, AWD-12-281，西潘茶堿，cilomilast，羅氟司特，BAY19-8004 和 SCH-351591， AN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066,奧米司特，0X-914,替托 司特，MEM-1414 和 RPL-554。
[0097] 本發(fā)明也提供通式（I)或（I'）化合物與P38MAP激酶抑制劑的組合，所述抑制劑 選自塞馬莫德，talmapimod，吡非尼酮，PH-797804, GSK-725, minokine 和 Iosmapimod 及其 鹽。
[0098] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供通式（I)或（I'）化合物與IKK2抑制劑的組合。
[0099] 本發(fā)明也提供式（I)化合物與HNE抑制劑的組合，所述抑制劑選自AAT，ADC_7828， Aeriva， TAPI， AE-3763, KRP-109, AX-9657, P0L-6014, AER-002, AGTC-0106, respriva， AZD-9668, zemaira，AAT IV，PGX-100, elafin，SPHD-400, a 1-蛋白酶抑制劑 C 和 a 1-蛋 白酶抑制劑吸入的。
[0100] 本發(fā)明也提供式（I)化合物與白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑的組合，所述調(diào)節(jié)劑選自孟魯司 特，扎魯司特和普侖司特。
[0101] 本發(fā)明也提供式（I)化合物與NSAID的組合，所述NSAID選自布洛芬和酮洛芬。
[0102] 本發(fā)明也提供式（I)化合物與粘液調(diào)節(jié)劑的組合，所述調(diào)節(jié)劑選自INS-37217,地 夸磷索，西貝那德，CS-003,他奈坦，DNK-333, MSI-1956和吉非替尼。
[0103] 本發(fā)明也提供通式（I)或（I'）化合物，用作藥物。
[0104] 本發(fā)明也涉及通式（I)或（I'）化合物在體外和/或在體內(nèi)減少炎性細(xì)胞數(shù)量、活 性和運(yùn)動(dòng)的用途。
[0105] 本發(fā)明也涉及通式（I)或（I'）化合物在預(yù)防或治療其中牽涉炎性細(xì)胞數(shù)量、活性 和運(yùn)動(dòng)減少的任何疾病中的用途。
[0106] 在本發(fā)明其它方面，提供通式（I)或（I'）化合物用于預(yù)防和/或治療其中牽涉炎 性細(xì)胞數(shù)量、活性和運(yùn)動(dòng)減少的任何疾病的用途。
[0107] 尤其是，通式（I)或（I'）化合物可以單獨(dú)或與一種或多種活性成分相組合給予， 用于預(yù)防和/或治療特征是氣道阻塞的呼吸道疾病比如哮喘和C0PD。
[0108] 在又一方面，本發(fā)明提供通式（I)或（I'）化合物用于制備預(yù)防和/或治療其中牽 涉炎性細(xì)胞數(shù)量、活性和運(yùn)動(dòng)減少的任何疾病的藥物的用途。
[0109]此外，本發(fā)明提供預(yù)防和/或治療其中牽涉炎性細(xì)胞數(shù)量、活性和運(yùn)動(dòng)減少的任 何疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的通式a)或a'）化 合物。
[0110] 本發(fā)明也提供適于通過吸入、注射、經(jīng)口或鼻內(nèi)給藥的通式（I)或（I'）化合物的 藥物制劑。
[0111] 可吸入制劑包括可吸入粉末，含推進(jìn)劑的定量式氣霧劑或不含推進(jìn)劑的可吸入配 制劑。
[0112] 本發(fā)明也涉及包含通式（I)或（I'）化合物的裝置，其可以是單劑量或多劑量無水 粉末吸入器，計(jì)量的劑量吸入器或霧化器，尤其是軟霧（soft mist)型霧化器。
[0113] 本發(fā)明也涉及試劑盒，其包括通式（I)或（I'）化合物單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)上 可接受的載體和/或賦形劑組合或與其混合的藥物組合物，以及裝置，其可以是單劑量或 多劑量無水粉末吸入器，計(jì)量的劑量吸入器或霧化器。
[0114] 定義
[0115] 術(shù)語〃鹵素〃或〃鹵素原子〃如本文所用包括氟，氯，溴和碘。
[0116] 如本文所用，措辭〃 (C1-C6)烷基〃是指直鏈和支鏈烷基，其中組成碳原子數(shù)為1至 6。烷基的實(shí)例是甲基，乙基，正丙基，異丙基，叔丁基，戊基和己基。
[0117] 措辭"(C2-C6)炔基〃以類似方式解釋。炔基的實(shí)例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基， 戊炔基和己炔基。
[0118] 術(shù)語"(C1-C6)烷氧基〃是指烷基-氧基（例如烷氧基）基團(tuán)。從而，所述基團(tuán)的 實(shí)例可以包含甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧 基贅戊氧基j己氧基等。
[0119] 術(shù)語〃 (C1-C6)鹵代烷基〃和〃 (C1-C6)鹵代烷氧基〃，是指上述〃 (C1-C6)烷基〃和 〃 (C1-C6)烷氧基〃基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子用一個(gè)或多個(gè)鹵素原子替換，其能夠是相同 的或相互不同的。
[0120] 類似地，術(shù)語〃 (C1-C6)烷基羰基〃，"O(C1-C6)烷基羰基〃，"(C 1-C6)烷基羧基〃和 〃 (C1-C6)烷基酰胺〃分別指烷基-C0, 0-烷基-C0,烷基-CO2-和烷基-NH2，烷基-NH-烷基 或烷基-N-(烷基） 2基團(tuán)。
[0121] 類似地，術(shù)語〃 (C1-C6)烷基磺酰基〃是指烷基-SO2-基團(tuán)。
[0122] 術(shù)語"(C3-C8)環(huán)烷基〃是指具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀非芳烴基團(tuán)。實(shí)例包括環(huán) 丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。
[0123] 術(shù)語"(C5-C1J雜環(huán)烷基〃是指環(huán)狀非芳烴基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子 (例如N，S或0)。實(shí)例包括二氫吡啶和二氫苯并二氧雜環(huán)己二烯殘基。
[0124] 術(shù)語〃芳基〃是指一、二或三環(huán)環(huán)系，其具有5至20個(gè)，優(yōu)選5至15環(huán)原子，且其 中至少一個(gè)環(huán)是芳族的。
[0125] 術(shù)語〃芳基（C「C6)烷基