評估全身炎癥反應綜合征(sirs)或膿毒癥患者的死亡風險的方法
【專利說明】評估全身炎癥反應綜合征(s IRS)或賊毒癥患者的死亡風險的 方法
[0001] 本發(fā)明整體上設及醫(yī)療領(lǐng)域，且尤其是重癥監(jiān)護（intensive care)的領(lǐng)域。
[0002] 更準確而言，本發(fā)明設及一種評估患者死亡風險的方法，所述患者已經(jīng)受諸如手 術(shù)、燒傷、創(chuàng)傷等侵害，從而在處于脈毒狀態(tài)的患者中，即，在呈現(xiàn)脈毒癥、特別是重度脈毒 癥(也稱為嚴重脈毒癥)的患者中，且優(yōu)選是在處于脈毒性休克的患者中產(chǎn)生全身炎癥反應 或SIRS。
[0003] 脈毒癥是與感染相關(guān)的全身炎癥反應綜合征。
[0004] 重度脈毒癥是與至少一個器官的動脈低血壓和/或灌注不足和/或功能異常相關(guān) 的脈毒癥。
[0005] 脈毒性休克是與盡管進行合理的流體復蘇和增壓藥治療但仍持續(xù)低血壓相關(guān)的 重度脈毒癥。
[0006] 脈毒癥、重度脈毒癥和脈毒性休克之間的差異主要在于對所有生命功能的破壞程 度。
[0007] 呈現(xiàn)脈毒性綜合征的SIRS患者（即，由于脈毒癥、重度脈毒癥、或脈毒性休克而處 于脈毒狀態(tài)的患者)是重癥監(jiān)護室中死亡的主要原因之一。
[000引為了能夠提供個性化護理且因此嘗試降低死亡風險，評價SIRS、脈毒癥或重度脈 毒癥患者，且特別是處于脈毒性休克狀態(tài)的患者中的死亡風險因而至關(guān)重要。
[0009] 入住重癥監(jiān)護室的患者的狀況的嚴重度一般是借助于各種臨床和生理參數(shù)來評 價。運些參數(shù)可尤其用于定義關(guān)于存活率/死亡率的預期得分;運些得分包括特別是SOFA (序貫器官衰竭評估或脈毒癥相關(guān)性器官衰竭評估)和SAPSIK簡化急性生理學得分11)(也 稱IGS iKSimplified Gravity Index II)，簡化重力指數(shù))嚴重度得分。通過使用大量組 群的重癥監(jiān)護患者所定義的運些組合得分包括了多個臨床-生物參數(shù)，如循環(huán)血小板數(shù)，膽 紅血素，多尿，年齡，或體溫。通過計算數(shù)值，運些得分可用于評估一個或多個生理系統(tǒng)（例 如屯、血管、腎、大腦）的功能受侵害的程度。在入住重癥監(jiān)護的前些天對所述數(shù)值進行計算。 就SAPSn得分而言，僅考慮在重癥監(jiān)護前24小時或他們在重癥監(jiān)護期間所測量的得分中包 括的參數(shù)的最差值。
[0010] 然而，運些得分的實際臨床應用極少，原因是運需要醫(yī)師對患者歷史臨床參數(shù)進 行積極研究。
[0011] 因此，確實需要提供可用于容易且迅速地評估入住重癥監(jiān)護室的患者的死亡風險 (該患者被定義為處于可能危及生命的嚴重狀況)的其他工具，特別是可測量的標記物。事 實上，能夠識別死亡風險增加的受試者將意味著，可更恰當?shù)刈鞒鲠槍λ麄兊淖o理和隨訪 和治療。
[0012] 在此背景下，本發(fā)明提出提供一種新型"生物標記物"，其能夠預測已經(jīng)受嚴重侵 害(手術(shù)、燒傷、創(chuàng)傷等)從而產(chǎn)生全身炎癥反應(SIRS)的患者，或呈現(xiàn)脈毒癥、特別是重度 脈毒癥的患者，W及優(yōu)選處于脈毒性休克狀態(tài)的患者的增加的死亡風險。研究該"生物標記 物"的表達水平意味著，可容易且迅速地評估患者的死亡風險，并隨后可采取所有可能的預 防措施。
[0013] 因此，在第一方面，本發(fā)明提供一種評估患者死亡風險的方法，所述患者已經(jīng)受諸 如手術(shù)、燒傷、創(chuàng)傷等侵害、或經(jīng)受感染，從而產(chǎn)生全身炎癥反應或SIRS，所述方法包含W下 步驟或甚至由W下步驟組成：
[0014] -測量得自所述患者的生物樣品（也稱為測試樣品）中SCD127的表達;和
[0015] -在比較SCD127的表達與參考值之后，判斷是否存在增加的死亡風險。
[0016] 本發(fā)明的方法是一種體外或離體進行的方法。例如，與SOFA和SAPSII嚴重度得分 相比，本發(fā)明通過提供可直接測量的標記物，從而具有能夠容易地評估死亡風險的優(yōu)點，尤 其是已入住重癥監(jiān)護室或作為急診接收的患者的死亡風險，其中所述測量可W在患者附近 的實驗室進行或者在患者旁側(cè)進行。所述標記物的測量完全適用于通過自動化分析機器或 通過稱為快速測試的測試方法來進行。
[0017] SCD127為CD127(IL-7受體）的可溶形式或血漿形式。CD127或IL-7受體的α鏈是75 千道爾頓化Da)糖蛋白，其為造血生長因子受體超家族的成員。它與CD132(普通丫 C鏈)結(jié)合 而在膜上表達，從而形成IL-7受體。該受體在分化、存活和淋己細胞增殖中發(fā)揮重要作用。 CD127由細胞外219個氨基酸（aa)部分、25aa的跨膜部分和195aa的胞質(zhì)內(nèi)部分構(gòu)成。 Goodwin RG等人在1990年(Cell ,1990,23,941-951)描述了存在通過選擇性剪接編碼CD127 的mRNA而生成的可溶形式/血漿形式(稱為SCD127)，但迄今為止對其生物功能的理解甚少。
[0018] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"SCD127"用于表示IL-7受體的可溶形式或循環(huán)形式 (也稱為血漿形式或血清形式），也稱為IL-7受體或IL7R的α鏈或IL7R-ALPHA或IL7RA或 CDW127,并且尤其是如Goodwin等人所描述(Cell，1990,23,941-951)，并且由Crawley等人 所測試（Journal of Immunology,2010,184,4679-4687)。
[0019] 特別地，根據(jù)本發(fā)明用于CD127和因此用于SCD127的參考核酸序列優(yōu)選為如下： Ensembl:ENSG00000168685，HPRD-ID:00893和核巧酸序列：匪_002185.2，￥664基因： 0TTHUMG00000090791。
[0020] 此外，根據(jù)本發(fā)明用于CD127和因此用于SCD127的參考蛋白質(zhì)序列優(yōu)選為如下： NP_002176XP_942460;版本:NP_002176.2G 1:28610151。
[0021] 在本發(fā)明的方法的背景中，測試的樣品為從待評估死亡風險的患者中采集的生物 樣品。特別地，運種類型的生物樣品選自容許含有標記物SCD127的那些生物樣品。
[0022] 在本發(fā)明的背景中，術(shù)語"全身炎癥反應"或^IRS"旨在表示與至少兩個W下標準 相關(guān)的反應:溫度〉38°C或<36°C，屯、率>90/分鐘(/min),呼吸率〉20/min或paC〇2<32毫米隸 柱（mmHg)，白細胞>12000/立方毫米（/mm3)或<4000/mm3(Bone等人，畑est, 1992,1644- 1655)。
[0023] 本發(fā)明提供一種在呈現(xiàn)脈毒癥、尤其重度脈毒癥的患者中的優(yōu)選應用。通過特別 優(yōu)選的方式，本發(fā)明的方法更尤其有利于評估處于脈毒性休克狀態(tài)的患者的死亡風險。在 感染之后呈現(xiàn)SIRS的處于脈毒癥性狀態(tài)(脈毒癥、重度脈毒癥和脈毒性休克）患者，感染可 具有各種來源，特別是細菌來源、病毒來源或真菌來源。
[0024] 在第一優(yōu)選【具體實施方式】中，可采用本發(fā)明的方法作出判斷：當相比于第一參考 值，在測試樣品中顯示出SCD127的過表達時，患者具有增加的死亡風險。
[0025] 術(shù)語"過表達"表示表達水平相對于參考值有顯著增加。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定 要使用的統(tǒng)計學檢驗，從而確定SCD127的表達水平需要與之比較的參考值作為要進行的比 較的函數(shù)，例如，樣品群或不同類型樣品的比較，一個樣品群或同一類型的樣品隨時間的變 化的比較，等等，W及確定SCD127表達水平的顯著增加作為待測試樣品類型（例如血漿、血 清或血液）、所進行的免疫學分析的類型（例如，印記、ELISA)、或甚至所使用的分析設備的 類型等等的函數(shù)。
[0026] 在該【具體實施方式】中，第一參考值可能對應于在得自患者的生物樣品中測量的 SCD127的表達水平，所述患者是已經(jīng)受侵害或感染從而產(chǎn)生全身炎癥反應且已經(jīng)幸免于此 的患者，尤其是呈現(xiàn)脈毒癥且已經(jīng)幸免于此的患者，并且優(yōu)選是處于脈毒性休克且已經(jīng)幸 免于此的患者。
[0027] 在運種情況下，構(gòu)成第一參考值的SCD127表達的測量優(yōu)選并行進行，即，與得自待 評估死亡風險的患者的樣品上進行的SCD127表達測量在同一時間進行，即使參考樣品的采 集時間可能早于測試樣品的采集時間。
[002引該第一參考值還可對應于在得自患者的樣品池(pool)上測量的SCD127的表達水 平的平均值，所述患者是已經(jīng)受諸如手術(shù)、燒傷、創(chuàng)傷等侵害或經(jīng)受感染，從而產(chǎn)生全身炎 癥反應(SIRS)且已經(jīng)幸免的患者，尤其是呈現(xiàn)脈毒癥且已經(jīng)幸免的患者，優(yōu)選是處于脈毒 性休克狀態(tài)且已經(jīng)幸免的患者。在運種情況下，構(gòu)成第一參考值的SCD127表達的測量優(yōu)選 是在得自待評估死亡風險的患者的樣品上測量SCD127表達之前進行，即使即便待"合并"的 參考樣品的采集時間早于測試樣品的采集時間。
[0029] 在該第一優(yōu)選【具體實施方式】中，并且特別是為了評估處于脈毒性休克狀態(tài)的患者 的死亡風險，對測試樣品中且適當時是對用于獲得第一參考值的生物樣品中的SCD127表達 的測量是在脈毒性休克之后4天內(nèi)或在第4天(D4)進行，優(yōu)選在脈毒性休克之后3天內(nèi)或在 第3天(D3)，更優(yōu)選在脈毒性休克之后2天內(nèi)或在第2天(D2)，并且特別優(yōu)選在脈毒性休克之 后當天內(nèi)或在第1天(D1)進行。換句話說，該第一參考值是在脈毒性休克之后4天內(nèi)、3天內(nèi)、 2天內(nèi)、當天內(nèi)或在脈毒性休克之后第4天、第3天、第2天、第1