一種鹽酸洛氟普啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及鹽酸洛氣普巧的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸洛氣普巧Gtevaprazan Hy化ochloride)，化學(xué)名為2-(4-氣苯胺）-4-(1-甲 基-1，2, 3, 4-四氨異哇晰-2-基）-5,6-二甲基嚼巧鹽酸鹽。1995年韓國公開了該化合物 具有優(yōu)異的抗分泌活性，2007年鹽酸洛氣普巧獲韓國FDA批準(zhǔn)用于治療十二指腸潰瘍和胃 炎。由于該藥是新一代可逆質(zhì)子泉抑制劑，也是全球唯一上市的鐘競爭性酸泉抑制劑，因此 備受關(guān)注。該藥上市W來陸續(xù)有合成工藝路線的報道，到目前為止鹽酸洛氣普巧合成工藝 路線主要有3種：
[0003] 方法一專利W09605177公開的方法，合成路線如下：
[0004]
[0005] W 2,4-二居基-5,6-二甲基嚼巧似為原料與；氯氧磯反應(yīng)，生成2,4-二 氯-5,6-二甲基嚼巧（3)，然后與1-甲基-1,2, 3, 4-四氨異哇晰進行姪化反應(yīng)，生成 2-氯-4- (1-甲基1，2, 3, 4-四氨異哇晰-2-基）-5,6-二甲基嚼巧（4)，最后再用4-氣苯胺 進行姪化反應(yīng)、經(jīng)鹽酸成鹽，得到鹽酸洛氣普巧，由于該方法在3和1-甲基-1，2, 3, 4-四 氨異哇晰反應(yīng)過程中存在位置選擇性的問題，收率低，應(yīng)用受到限制。
[0006] 方法二專利W09818784公開的方法，合成路線如下：
[0007]
123 W 4-氣苯胺為起始原料，先與氨基氯反應(yīng)生成4-氣苯脈碳酸鹽巧），然后與2-甲 基己醜己酸己醋成環(huán)，得4-居基-2- (4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧化），6再與H氯氧磯反 應(yīng)得4-氯-2- (4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧（7)，7與1-甲基-1，2, 3, 4-四氨異哇晰反應(yīng) 得洛氣普巧，最后用氯化氨成鹽得最終產(chǎn)品鹽酸洛氣普巧。 2
[000引方法立沖國新藥雜志2013, 22(14)，1694-1696 ;合成路線如下： 3
[0011] W硝酸脈為起始原料，在甲醇鋼存在下與2-甲基己醜己酸己醋進行環(huán)合，生成 2-氨基-4-居基-5, 6-二甲基嚼巧（8)，經(jīng)H氯氧磯氯代，再與1-甲基-1，2, 3, 4-四氨異 哇晰反應(yīng)生成2-氨基-4- (1-甲基-1，2, 3, 4-四氨異哇晰-2-基）-5, 6-二甲基嚼巧（10)， 最后與4-漠氣苯反應(yīng)生成洛氣普巧，再通入氯化氨成鹽得鹽酸洛氣普巧，該工藝由于需要 蒸除H氯氧磯和己酸酢等工業(yè)化生產(chǎn)受到限制。
[0012] H種工藝路線相比較，專利W09818784公開的方法專屬性更強。合成化學(xué)2008， 16 (4)，490-2 ;中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2008, 39巧），321-324 ;廣東藥學(xué)院學(xué)報2009, 25似， 173-174等都是采用該工藝路線，并對其進行優(yōu)化。但都存在各種不足，如制備4-居 基-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧化），W09818784和合成化學(xué)都是在DMF中回流反應(yīng)， 反應(yīng)畢，加入異丙醇，收率只有61. 4%。而中國醫(yī)藥工業(yè)雜志和廣東藥學(xué)院學(xué)報都是4-氣 苯脈碳酸鹽先與甲醇鋼或己醇鋼反應(yīng)，然后在化巧存在下與2-甲基己醜己酸己醋成環(huán)，反 應(yīng)畢加入鹽酸調(diào)抑=7,得產(chǎn)品6。制備4-氯-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧（7)， W09818784、合成化學(xué)和中國醫(yī)藥工業(yè)雜志都是將原料加入到DMF中，在80-85°C下滴加 H 氯氧磯，反應(yīng)畢加入冰水，并用氨氧化鋼調(diào)節(jié)抑=10 W上，由于產(chǎn)品中包裹大量的磯酸鹽， 影響中間體的質(zhì)量。在鹽酸洛氣普巧的制備過程中，文獻都是W己二醇和正了醇為溶劑，在 H己胺存在下130°C反應(yīng)30小時左右，反應(yīng)完畢加入丙麗，然后再加入水，攬拌2小時，過濾 得固體物，將固體物溶于二氯甲焼中，酸洗，堿洗，干燥，濃縮二氯甲焼層，殘留物加入己醇 溶解，再通入氯化氨或加入鹽酸成鹽，合成工藝存在反應(yīng)時間長，后處理繁瑣等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種易于產(chǎn)業(yè)化，收率高的鹽酸洛氣普巧 的制備方法。
[0014] 本發(fā)明是通過W下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0015] 本發(fā)明的特點是在4-居基-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧化）的制備過程中， 只需要將4-氣苯脈碳酸鹽和2-甲基己醜己酸己醋在溶劑中加熱脫水至原料反應(yīng)完全即 得。
[0016] 本發(fā)明的特點是在4-氯-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧（7)的制備過程中，是 將4-居基-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧（6)與H氯氧磯在溶劑中加熱至原料反應(yīng)完 全即得。
[0017] 本發(fā)明的特點是在鹽酸洛氣普巧的制備過程中，將4-氯-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二 甲基嚼巧（7)和1-甲基-1，2, 3, 4-四氨異哇晰在堿或不加堿條件下在溶劑中加熱至原料 反應(yīng)完全即得。
[001引具體方法如下：
[0019] 本發(fā)明的一種鹽酸洛氣普巧的制備方法，包括如下步驟：
[0020] (1) 4-居基-2- (4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧的制備；將4-氣苯脈碳酸鹽和2-甲 基己醜己酸己醋加入到反應(yīng)器中，加入溶劑，加入堿（或強堿鹽）或不加堿加熱回流脫水至 原料反應(yīng)完全，降溫，加入水?dāng)埌?，過濾，水洗，即得；
[0021 ] 似4-氯-2- (4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧的制備：將4-居基-2- (4-氣苯 胺）-5,6-二甲基嚼巧（6)與H氯氧磯在溶劑中加熱回流至原料反應(yīng)完全，冷卻，加入水，直 接分液或用堿調(diào)節(jié)抑后再分液，水層用溶劑提取，合并有機層，有機層用水洗至中性，濃縮 有機層，即得；
[002引 做鹽酸洛氣普巧的制備；4-氯-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧（7)和1-甲 基-1，2, 3, 4-四氨異哇晰或其鹽酸鹽在溶劑中加熱至原料反應(yīng)完全，加入己醇和鹽酸，過 濾，即得鹽酸洛氣普巧。
[0023] 或向4-氯-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧（7)和1-甲基-1,2, 3, 4-四氨異哇 晰中加入堿，在溶劑中加熱反應(yīng)，反應(yīng)完成后，稍冷，向反應(yīng)液中加入水和二氯甲焼，攬拌， 分出水層，水層用二氯甲焼提取，合并的二氯甲焼層用稀鹽酸和水洗涂，濃縮二氯甲焼層， 殘留物溶于己醇中，加入鹽酸調(diào)抑=1，攬拌析晶，即得鹽酸洛氣普巧。
[0024] 優(yōu)選上述步驟（1)-(3)所述反應(yīng)也可在有氣體保護下進行，所述的氣體為氮氣或 氮氣，優(yōu)選為氮氣。
[00巧]本發(fā)明步驟（1)優(yōu)選加堿反應(yīng)，具體為；其中4-氣苯脈碳酸鹽、2-甲基己醜己酸 己醋及堿的摩爾投料比為1 ; 1-2 ;0-2,優(yōu)選1 ;1. 2-1. 6:0. 5-1。
[0026] 本發(fā)明步驟（1)中還可W不加堿反應(yīng)，具體為；其中4-氣苯脈碳酸鹽與2-甲基己 醜己酸己醋的摩爾投料比為1:1-2,優(yōu)選1:1. 2-1. 6。
[0027] 上述步驟（1)中所述堿或強堿鹽包括但不限于氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化頓、氨 氧化裡、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸裡、甲醇鋼和己醇鋼的一種或一種W上，優(yōu)選氨氧化鋼和氨氧 化鐘。
[0028] 上述步驟（1)中所述4-氣苯脈碳酸鹽是4-氣苯脈碳酸鹽（F-QftNHC (NHz) NH ? &0〇3) (1:1)或 4-氣苯脈碳酸鹽（1:0. W (F-CsHa畑C (畑2) NH ? I/2H2CO3)，優(yōu)選 4-氣苯 脈碳酸鹽是4-氣苯脈碳酸鹽（1:0. 5) (F-Qft畑C(NHz)NH ? I/2H2CO3)即4-氣苯脈碳酸鹽 巧)。
[0029] 上述步驟（1)中所述的溶劑選自甲苯、二甲苯、苯、氯苯和環(huán)己焼中的任意一種或 一種W上，優(yōu)選甲苯。重量投料比為1:2-20,優(yōu)選1:4-8。所述重量投料比是4-氣苯脈碳 酸鹽與溶劑的重量比。
[0030] 上述步驟（2)所述4-居基-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧（6)和H氯氧磯的 摩爾投料比為1:0. 5-2,優(yōu)選1 ;0. 6-1. 0。
[0031] 上述步驟（2)反應(yīng)中所述溶劑包括但不限于甲苯、二甲苯、苯、氯苯、環(huán)己焼、正己 焼和DMF(二甲基甲醜胺）一種或一種W上，優(yōu)選甲苯或二甲苯。重量投料比為1:2-20,優(yōu) 選1:3-8。所述的重量投料比是指4-居基-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧（6)與溶劑的 重量比。
[0032] 為使產(chǎn)品更容易分離，步驟（2)原料反應(yīng)完全后，優(yōu)選用堿調(diào)節(jié)抑后再分液。
[0033] 上述步驟（2)中所述的堿包括但不限于氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化頓中一種或 一種W上，優(yōu)選氨氧化鋼，用堿調(diào)pH,為1-10,優(yōu)選2-7。
[0034] 本發(fā)明步驟似中還有一種情況，當(dāng)加熱反應(yīng)中的溶劑是極性溶劑例如DMF時，