13. 6g，產(chǎn)品的收率為85. 1 %。
[0108] 實(shí)施例9 ;鹽酸洛氣普巧的制備
[0109] 1、4-居基-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧的制備
[0110] 向反應(yīng)器中依次加入甲苯184g、4-氣苯基脈碳酸鹽（1:0. 5) 18. 4g、2-甲基己醜 己酸己醋18. 7g和碳酸鐘13. Sg,攬拌加熱至體系回流，維持回流分水狀態(tài)至反應(yīng)完畢，降 溫，加水?dāng)埌?0分鐘，過濾，濾餅用水洗涂，干燥，得到白色固體粉末19. 8g。產(chǎn)品的收率為 85. 0%。
[0111] 2、4-氯-2- (4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧的制備
[0112] 向反應(yīng)器中依次加入4-居基-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧18. 6g和甲苯93邑， 攬拌下加入H氯氧磯8. 6g，加熱升溫至回流，維持回流狀態(tài)至反應(yīng)完成，降溫，加入冰水，然 后滴加氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)pH = 4,分液，水層用甲苯提取兩次，合并有機(jī)層，水洗涂，減 壓濃縮至干，得淡黃色固體粉末17. 8g。收率為88. 6%。3、鹽酸洛氣普巧的制備
[0113] 向反應(yīng)器中依次加入4-氯-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧15. lg、l-甲 基-1，2, 3, 4-四氨異哇晰10. 4g、4-二甲氨基化巧10. 3g和二甲基己醜胺10. 6g，攬拌加熱 在115-125°C反應(yīng)，反應(yīng)畢，冷卻到室溫，加入二氯甲焼和水，分出水層，水層用二氯甲焼提 取，二氯甲焼層用稀鹽酸和水洗，濃縮二氯甲焼層，殘留物加入己醇溶解，加入鹽酸調(diào)節(jié)抑 =1，攬拌，冷卻，過濾，得到白色粉末20. 3g，產(chǎn)品的收率為84. 9 %。
[0114] 實(shí)施例10 ;鹽酸洛氣普巧的制備
[0115] 1、4-居基-2- (4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧的制備
[0116] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)器中依次加入甲苯147g、4-氣苯基脈碳酸鹽 (1:0. W 18. 4g、2-甲基己醜己酸己醋20. 2g和碳酸裡7. 4g，攬拌加熱至體系回流，維持回流 分水狀態(tài)至反應(yīng)完畢，降溫，加水?dāng)埌?0分鐘，過濾，濾餅用水洗涂，干燥，得到白色固體粉 末19. 7g。產(chǎn)品的收率為84.5%。
[0117] 2、4-氯-2- (4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧的制備
[0118] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)器中依次加入4-居基-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧 18. 6g和甲苯112g，攬拌下加入H氯氧磯9. Sg,加熱升溫至回流，維持回流狀態(tài)至反應(yīng)完 成，降溫，加入冰水，然后滴加氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)抑=5,分液，水層用甲苯提取兩次，合 并有機(jī)層，水洗涂，減壓濃縮至干，得淡黃色固體粉末17. 9g。收率為89. 0%。
[0119] 3、鹽酸洛氣普巧的制備
[0120] 向反應(yīng)器中依次加入4-氯-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧15. lg、l-甲 基-1，2, 3, 4-四氨異哇晰11. 3g、N-甲基嗎晰7. 9g和N-甲基化咯焼麗lOg，攬拌加熱在 120-13(TC反應(yīng)，反應(yīng)畢，冷卻到室溫，加入二氯甲焼和水，分出水層，水層用二氯甲焼提 取，二氯甲焼層用稀鹽酸和水洗，濃縮二氯甲焼層，殘留物加入己醇溶解，加入鹽酸調(diào)節(jié)抑 =1，攬拌，冷卻，過濾，得到白色粉末20. 4g，產(chǎn)品的收率為85. 4 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸洛氟普啶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 4-羥基-2-(4-氟苯胺）-5, 6-二甲基嘧啶的制備：將4-氟苯胍碳酸鹽和2-甲基 乙酰乙酸乙酯加入到反應(yīng)器中，加入溶劑，加入堿或強(qiáng)堿鹽或不加堿加熱回流脫水至原料 反應(yīng)完全，降溫，加入水?dāng)嚢瑁^濾，水洗，即得； (2) 4-氯-2- (4-氟苯胺）-5, 6-二甲基嘧啶的制備：將4-羥基-2- (4-氟苯胺）-5, 6-二 甲基嘧啶（6)與三氯氧磷在溶劑中加熱回流至原料反應(yīng)完全，冷卻，加入水，直接分液或用 堿調(diào)節(jié)pH后再分液，水層用溶劑提取，合并有機(jī)層，有機(jī)層用水洗至中性，濃縮有機(jī)層，即 得； ⑶鹽酸洛氟普啶的制備：4_氯-2-(4-氟苯胺）-5, 6-二甲基嘧啶（7)和1-甲 基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉或其鹽酸鹽在溶劑中加熱至原料反應(yīng)完全，冷卻，加入乙醇和鹽 酸，過濾，即得鹽酸洛氟普啶； 或向4-氯-2-(4-氟苯胺）-5, 6-二甲基嘧啶（7)和1-甲基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉中 加入堿，在溶劑中加熱至原料反應(yīng)完全，加入水和二氯甲烷，分出水層，水層用二氯甲烷提 取，合并的二氯甲烷層用稀鹽酸和水洗滌，濃縮二氯甲烷層，殘留物溶于乙醇中，加入鹽酸 調(diào)pH = 1，攪拌析晶，即得鹽酸洛氟普啶。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)所述加堿或強(qiáng)堿鹽是氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、甲醇鈉和乙醇鈉的一種或一種 以上，其中4-氟苯胍碳酸鹽：2_甲基乙酰乙酸乙酯：堿摩爾投料比=1 :1-2 :0-2 ; 或所述不加堿，其中4-氟苯胍碳酸鹽與2-甲基乙酰乙酸乙酯摩爾投料比為=1:1-2。3. 如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中所述的4-氟苯胍碳酸 鹽是 f-c6h4nhc(nh2)nh · H2C0x 或 f-c6h4nhc(nh2)nh · 1/2H2C03。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟⑴所述溶劑選自甲苯、二甲苯、 苯、氯苯和環(huán)己烷中的一種或一種以上，重量投料比為1:2-20。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)所述4-羥基-2-(4-氟苯 胺）-5, 6-二甲基嘧啶（6):三氯氧磷的摩爾投料比=1:0. 5-2。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟⑵中的溶劑選自甲苯、二甲 苯、苯、氯苯、環(huán)己烷、正己烷和DMF-種或一種以上，重量投料比為1:2-20。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)中所述的堿調(diào)節(jié)pH值，其中 堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇中一種或一種以上，pH值為1-10。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟（3)中4-氯-2-(4-氟苯 胺）-5, 6-二甲基嘧啶（7)和1-甲基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉或其鹽酸鹽在溶劑中加熱反應(yīng)， 反應(yīng)完成后加入乙醇和鹽酸即得鹽酸洛氟普啶，其中4-氯-2- (4-氟苯胺）-5, 6-二甲基嘧 啶（7) :1-甲基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉或其鹽酸鹽摩爾投料比=1 :1-2 ; 或向4-氯-2-(4-氟苯胺）-5, 6-二甲基嘧啶（7)和1-甲基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉中 加入堿，在溶劑中加熱反應(yīng)，反應(yīng)完成后，稍冷，向反應(yīng)液中加入水和二氯甲烷，攪拌，分出 水層，水層用二氯甲烷提取，合并的二氯甲烷層用稀鹽酸和水洗滌，濃縮二氯甲烷層，殘留 物溶于乙醇中，加入鹽酸調(diào)pH = 1，攪拌析晶，即得鹽酸洛氟普啶，其中4-氯-2-(4-氟苯 胺）-5, 6-二甲基嘧啶（7) :1-甲基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉或其鹽酸鹽：堿的摩爾投料比= 1:1-2:0-5。9. 如權(quán)利要求1或8所述的制備方法，其特征在于，步驟⑶中所述的堿是三乙胺、二 異丙基乙胺、吡陡、4-二甲氨基吡陡、N-甲基嗎啉中一種或一種以上。10. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：所述的乙醇濃度10% -100%。11. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：所述的1-甲基-1，2, 3, 4-四氫 異喹啉或其鹽酸鹽還可以是（R)-(+)_l-甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉或（S)-(-)-1-甲 基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉或它們的鹽酸鹽。12. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：步驟（3)中所述的溶劑可以在乙二 醇、丙三醇、1，2丙二醇、1，3丙二醇、DMF(二甲基甲酰胺）、DMSO(二甲基亞砜）、二甲基 乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇單甲醚和二氧六環(huán)中一種或一種以上，重量投料比為1 : 0. 1-10,所述反應(yīng)溫度是100-180°C。13. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟（1)-⑶中的所述的反應(yīng) 也可在氣體保護(hù)下進(jìn)行。
【專利摘要】本法提供了一種鹽酸洛氟普啶的制備方法，該方法包括(1)4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制備；(2)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制備：(3)鹽酸洛氟普啶的制備，該方法具有操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高，收率好，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)。
【IPC分類】C07D401/04
【公開號(hào)】CN105669642
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】劉文崢, 王國(guó)成, 侯慶偉, 崔巧平, 朱占元, 劉金平, 楊明波, 孟洪光
【申請(qǐng)人】江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2014年11月19日