含有來自毛泡桐的香葉基黃酮作為有效成分的用于抑制神經(jīng)氨酸酶活性的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明設(shè)及一種含有來自毛泡桐（Paulownia tomentosa)的香葉基 (geranylated)黃酬的用于抑制神經(jīng)氨酸酶(nuraminidase)活性的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 毛泡桐(Paulownia tomentosa)是W郁陵島為原產(chǎn)地，屬于在全國范圍內(nèi)廣泛自 生的泡桐屬(Paulowniacese)的落葉闊葉喬木。其葉片為寬的楠圓形且大型，頂端漸尖，有 白色的棉毛。其花為圓錐花序，花冠鐘形，花瓣有紫色條紋。該樹木在地理上廣泛分布于韓 國、中國、日本。在中醫(yī)學(xué)上認(rèn)為其樹皮稱為桐皮，用于淋病、挫傷等治療，促進(jìn)毛發(fā)潤澤再 生，并且，還用做除臭劑。
[000引到目前為止，已知的毛泡桐成分的例子包括梓醇（catapol)、紫下香巧 (syringin)、桃葉珊瑚武(au州bin)、松柏巧(coniferin)、類葉升麻巧(acteoside)、屬于木 酪素（11旨11日]1)的泡桐素（9日111〇￥]1；[]1)、芝麻素（363日111；[]1)、（ + )-辣薄荷醇[(+ )-91961'；[1：01]及 屬于S祗系化合物(t;rite;rpenoid)的烏索酸(ursolic acid)等。
[0004] 在糖水解酶中，神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase)是水解在細(xì)胞表面上的醋復(fù)合物，尤 其，糖蛋白（glycoprote in )的末端的唾液酸（S ial i C ac id )的酶。神經(jīng)氨酸酶 (neuraminidase,NA)水解糖蛋白的組分的半乳糖與唾液酸間的縮醒鍵，更具體而言，選擇 性地水解日2-3位置和日2-6位置(Shinya et al.化Uire 2006,440,435)。神經(jīng)氨酸酶分布于 高等真核生物化i曲er eukaryote)、多種病原性病毒和細(xì)菌（Vimr，ELichtensteiger, C.TrendsMicrobiol.2002,10,254.；Schauer,R.Glycoconjugate J.2000,17,485.； Taylor，G丄.Curr .opin. Struct. Biol. 1996，6，830)。由神經(jīng)氨酸酶的唾液酸的水解對細(xì) 胞-細(xì)胞信號傳遞及細(xì)胞-細(xì)胞因子起決定性的作用。
[0005] 流感病毒是引起急性呼吸道疾病的高度傳染性病毒，在全世界引起集團(tuán)感染或?qū)?小兒、老年人和屯、肺疾病患者引起嚴(yán)重呼吸道癥狀的病毒之一種（Hien ,T.T.et al .N.Elng.J.Med.，350,1179,2004)。流感病毒分類學(xué)上屬于正粘病毒((Orthomyxovirus)， 分為A、B、C的=種類型，其中，尤其流行性擴(kuò)散的類型是A及B型。在流感病毒的情況下，感染 的寄主細(xì)胞中增值的病毒體(Viron)與細(xì)胞末端的糖蛋白的末端的唾液酸接合。若唾液酸 和病毒體通過神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase)被水解，則病毒擴(kuò)散到新的細(xì)胞。此時，如果抑 制神經(jīng)氨酸酶的功能，就可W防止病毒的擴(kuò)散。因此，神經(jīng)氨酸酶抑制劑作為抗病毒材料被 使用。
[0006] 另外，生物膜(biofilm)的產(chǎn)生是在病原性細(xì)菌感染到寄主細(xì)胞時經(jīng)過的主要過 程。神經(jīng)氨酸酶作為具有決定性的酶對生物膜的產(chǎn)生起作用。因此，如果抑制神經(jīng)氨酸酶的 功能，就生物膜的產(chǎn)生也被抑制，結(jié)果能夠阻斷細(xì)菌的感染（S O O n g，G . e t a 1 .， J. Clin. Invest. 2006，116，2297)。鏈球菌肺炎（Streptococcus pneumonia)，綠脈桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)及產(chǎn)氣芙膜梭菌（Clostridium perfringen)等是通過根據(jù)神 經(jīng)氨酸酶產(chǎn)生的生物膜步驟進(jìn)行感染的具有代表性的病原性細(xì)菌。此外，唾液酸與免疫反 應(yīng)有密切關(guān)系。通常，病毒或細(xì)菌感染后，在細(xì)胞表面的糖復(fù)合物中的唾液酸通過神經(jīng)氨酸 酶被水解，從而細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞因子等活化，炎癥反應(yīng)進(jìn)行，直到敗血(sepsis)。因此，神經(jīng)氨 酸酶抑制劑有效于病原性病毒及細(xì)菌的感染和伴隨感染的炎癥產(chǎn)生疾病的預(yù)防和治療。
[0007] 在全世界為開發(fā)流感病毒治療劑而進(jìn)行多方面的研究。作為具有代表性的流感病 毒治療劑，金剛燒胺（Amandine)、金剛乙胺（Rimatadine)、扎那米韋（Zanamivir)、奧司他 韋(Oseltamivir)等四種被美國食品和藥物管理局(抑A)批準(zhǔn)使用。但通過阻斷對病毒增殖 必須的細(xì)胞膜蛋白質(zhì)的M2蛋白質(zhì)的離子通道來妨礙病毒脫殼(uncoating)，從而起抗病毒 作用的M2抑制劑的金剛燒胺(Ama化dine)和金剛乙胺(Rimatadine)僅對流感病毒A性有效 果，并且，被報告為在40年的使用期間中發(fā)生抗藥型病毒，在神經(jīng)系統(tǒng)及胃出現(xiàn)嚴(yán)重的副作 用（Bantia'S.et al.Antiviral Research 69,39,2006)。
[0008] 1999年W后，對病毒的增殖起重要作用且耐藥發(fā)生率低的，穩(wěn)定地存在于A及B型 流感病毒的神經(jīng)氨酸酶的抑制劑的扎那米韋（Zanamivir)、奧司他韋(Oseltamivir)等新藥 被報告為用于病毒感染治療（Zhang,J.et al.Bioorg.Med.化em丄ett. 16,3009,2006)。然 而，在扎那米韋的情況下，雖然具有高抗病毒效果，也具有生物利用度低且從腎臟快速排泄 的缺點（Ryan，D.M.et al.Antimicrob.Agents Qiemother.，39,2583，1995)，而奧司他韋被 報告為產(chǎn)生引起嚴(yán)重嘔吐癥狀的副作用。
[0009] 到目前所開發(fā)的抗病毒呈現(xiàn)引起嚴(yán)重的副作用，其應(yīng)用需要多注意。并且，疫苗的 開發(fā)存在如果流行的病毒型與疫苗的病毒不一致，效果就較低的問題，因此，需要關(guān)于感染 抑制效果顯著，安全性良好的然物和材料作為新的流感病毒劑的開發(fā)。
[0010] 由此，本發(fā)明人從毛泡桐提取物分離香葉基黃酬，確立其結(jié)構(gòu)后，確定針對為病原 性病毒及細(xì)菌感染和伴隨感染的炎癥產(chǎn)生起重要作用的酵的神經(jīng)氨酸酶的活性，結(jié)果，產(chǎn) 生顯著的神經(jīng)氨酸酶抑制活性，因此，確定將所述毛泡桐提取物或從此分離的香葉基黃酬 作為用于抑制神經(jīng)氨酸酶活性的組合物可有益地使用，從而完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 解決的技術(shù)問題
[0012]本發(fā)明的目的在于W供一種含有毛泡桐(Paulownia tomentosa)提取物或來自毛 泡桐的香葉基黃酬作為有效成分的用于抑制神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase)活性的組合物。 [OOU]技術(shù)方案
[0014] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種含有毛泡桐(Paulownia tomentosa)提取物 作為有效成分的用于抑制神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase)活性的藥物組合物。
[0015] 并且，本發(fā)明提供一種含有由W下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 作為有效成分的用于抑制神經(jīng)氨酸酶活性的藥物組合物：
[0016] [化學(xué)式1]
[001引（在化學(xué)式1中，R堪-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R3是-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[0019] 并且，本發(fā)明提供一種含有毛泡桐提取物或其級分作為有效成分的用于抑制神經(jīng) 氨酸酶活性的保健食品組合物。
[0020] 并且，本發(fā)明提供一種用于抑制神經(jīng)氨酸酶活性的保健食品組合物，其含有由所 述化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
[0021] 并且，本發(fā)明提供一種抑制神經(jīng)氨酸酶活性的方法，其包括將藥學(xué)上有效量的毛 泡桐提取物或其級分施用給個體的步驟。
[0022] 并且，本發(fā)明提供一種抑制神經(jīng)氨酸酶活性的方法，其包括將藥學(xué)上有效量的由 W下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用給個體的步驟：
[0023] [化學(xué)式1]
[002引（在化學(xué)式1中，R堪-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R3是-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[00%]并且，本發(fā)明提供一種毛泡桐提取物或其級分的用途，用作抑制神經(jīng)氨酸酶活性 的藥物組合物。
[0027] 并且，本發(fā)明提供一種毛泡桐提取物或其級分的用途，用作改善神經(jīng)氨酸酶活性 的保健食品。
[0028] 并且，本發(fā)明提供一種由W下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用 途，用作抑制神經(jīng)氨酸酶活性的藥物組合物：
[0029] [化學(xué)式1]
[00川（在化學(xué)式1中，R堪-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R3是-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[0032] 并且，本發(fā)明提供一種由W下化學(xué)式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用 途，用作改善神經(jīng)氨酸酶活性的保健食品：
[0033] [化學(xué)式1]
[00對（在化學(xué)式1中，R堪-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R3是-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[0036] 并且，本發(fā)明提供一種用于治療病毒和細(xì)菌感染性疾病的藥物組合物，其含有毛 泡桐提取物或其級分作為有效成分。
[0037] 并且，本發(fā)明提供一種用于改善病毒和細(xì)菌感染性疾病的保健食品組合物，其含 有毛泡桐提取物或其級分作為有效成分。
[0038] 并且，本發(fā)明提供一種用于治療病毒和細(xì)菌感染性疾病的藥物組合物，其含有藥 學(xué)上有效量的由W下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分：
[0039] [化學(xué)式1]
[OOW (在化學(xué)式1中，R堪-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R3是-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[0042] 并且，本發(fā)明提供一種用于改善病毒和細(xì)菌感染性疾病的保健食品組合物，其含 有藥學(xué)上有效量的由W下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分：
[0043] [化學(xué)式。
[0045] (在化學(xué)式1中，R堪-H、-〇H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R 3是-H、-〇H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[0046] 并且，本發(fā)明提供一種治療病毒和細(xì)菌感染性疾病的方法，其含有毛泡桐