專利名稱：作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及激酶，調(diào)節(jié)激酶的化合物及其應(yīng)用。
具體實施方式
涉及適于通過本發(fā)明所述化合物對激酶活性的調(diào)節(jié)來治療的疾病指征。
背景技術(shù)：
本文所提供的信息僅僅是為了協(xié)助讀者理解。所提供的信息和引用的參考文獻都沒有被認為是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。本文所引用的每一篇參考文獻被引入其全部。受體蛋白激酶調(diào)節(jié)控制或參與控制生理功能過剩的關(guān)鍵信號傳導級聯(lián)，所述生理功能過剩包括細胞的生長和增殖、細胞分化、細胞發(fā)育、細胞分裂、細胞粘附、應(yīng)激反應(yīng)、短程接觸介導的軸突引導、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、畸形有絲分裂、血管生成、血管發(fā)育期間不正常的血管內(nèi)皮細胞-細胞或細胞-基質(zhì)的相互作用、炎癥、淋巴造血干細胞活性、針對特定細菌的保護性免疫、過敏性哮喘、活化JNK信號轉(zhuǎn)導通路的異常組織特異性反應(yīng)、細胞轉(zhuǎn)化、記憶、細胞凋亡、神經(jīng)肌肉突觸處的競爭活性-依賴性突觸修飾、疾病的免疫調(diào)節(jié)以及鈣調(diào)節(jié)。如此而言，各種特定疾病狀態(tài)都與蛋白激酶的異常調(diào)控有關(guān)。因此，本領(lǐng)域需要另外的化合物和在各種疾病治療中應(yīng)用其調(diào)節(jié)受體蛋白激酶的方法。本申請涉及下述出版的專利申請:W0 2004024895、US20040142864、WO 2004078923、US 20050170431、WO 2005028624、US20050164300 和 WO 2005062795，其中每
一篇在此被引入包括所有說明書、附圖
和表在內(nèi)的全部內(nèi)容作為參考，用于所有目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明總體上涉及具有蛋白激酶活性的化合物，其非限定性地包括B-Raf、 c-Raf-U Fms, JnkU Jnk2、Jnk3和/或Kit，包括這些激酶的任何突變，以及其在治療與這些激酶活性調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和病癥方面的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及如下所述的式III 化合物。因此，本發(fā)明提供化合物在涉及蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法中的新應(yīng)用，以及在涉及蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法中可用的新型化合物。式III化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)
1權(quán)利要求
1.具有式I nm的化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R112是C2_6烷基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R112是哌啶-1-基或二甲胺。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R112選自2，3_二氫-苯并[1，4] 二卩惡烯-6-基；和苯基，任選地取代有-CN、-NO2、乙酰胺、鹵素、任選的氟取代的Cp6烷基、任選的氟取代的CV6 烷氧基或”惡唑基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R112選自甲基取代的噻唑；甲基取代的咪唑；噻吩，任選取代有甲基、〃惡唑、異噴唑或吡啶；呋喃，任選取代有甲基或羧酸甲酯；苯并噻唑-6-基；和苯并[b]噻吩-2-基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-1-磺酸-[2，4_ 二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-乙氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2-氟-3- (5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2_ 二乙氨基-乙氧基)-1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶_3_羰基)_2， 4-二氟-苯基}_酰胺、丁烷-1-磺酸[2，4_ 二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-1-磺酸-[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、 丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-異丙烯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2，4_ 二氟-3-(5-異丙基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2，4_ 二氟-3-(5-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[4-氯-2-氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、 丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、 3-3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基-丙烯酸、3-3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基-丙酸、丁烷-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[4-氯-3- (5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_羧酸甲酯、3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_羧酸、3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_羧酸乙酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-1-磺酸W-氯-2-氟-3-(5-苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-I-磺酸[2，4- 二氟-3- (5-苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸{3-[544_ 二甲氨基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2， 4-二氟-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟甲氧基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-苯基}-酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}-酰胺、丙烷-1-磺酸{3-[5-(3_ 二甲氨基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2， 4-二氟-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸[2-氟-3- (5-苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_二氟-3-[5-(3-氟-苯基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_二氟-3-[5-(4-氟-苯基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{3-[5-(3_氯-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺、3-{3- [2，6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}_苯甲酸4-{3- [2，6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}_苯甲酰胺、4- {3- [2，6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基} -N，N- 二甲基-苯甲酰胺、丙烷-1-磺酸(2，4_ 二氟-3-{544-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基}_苯基)_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-嗎啉-4-基-苯基)-1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{3-[544_氰基-3，5-二甲基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺、3-{3- [2，6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}_苯甲酰胺、丙烷-I-磺酸0，4- 二氟-3- {5- [4- (2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-IH-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-羰基}_苯基)-酰胺、4-{3- [2，6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基} -2，N，N-三甲基-苯甲酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2，4- 二氟-3- (5-吡啶-4-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-I-磺酸0，4- 二氟-3- {5- [6- 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟-3-[544-甲基-IH-咪唑-2-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-苯基氨基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-甲基-哌啶-1-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_二氟-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}-酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自二甲胺-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_二氟-苯基]-酰胺、二甲胺-1-磺酸[3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、 二甲胺-1-磺酸[3-(5-苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-酰胺、哌啶-1-磺酸[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、 哌啶-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、二甲胺-1-磺酸{3-[544_氯-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自N-{3-[5-(4-氯-苯基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N- [3- (5-乙基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N- (2,4- 二氟-3- {5-[4- (2-甲氧基-乙氧基)_苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-{2,4- 二氟-3-(5- -甲氧基-乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4_三氟甲基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-4-異丙基-苯磺酰胺、 N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基} -4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-3-氟-4-甲基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、 N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-3-甲基-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-苯磺酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2，4- 二甲氧基-苯磺酰胺、·2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二嗯烯-6-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2，5- 二甲氧基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺、·2，3-二氫-苯并[1，4] 二卩惡烯-6-磺酸[2，4-二氟-3-(1!1-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自4-氯-N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、 3，4_ 二氯-N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)_2，4_ 二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-氟-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺、 N-{2,4- 二氟-3-(5- -甲氧基-乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-氟-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)_2，4_ 二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)_2，4_ 二氟-苯基]-4_嘌唑-5-基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-”惡唑-5-基-苯磺酰胺、N-{4-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基氨磺酰]-苯基}乙酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-3-硝基-苯磺酰胺、 N-{4-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺、2-氰基-N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、3-氰基-N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、、2，5-二甲基-噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、5-異嚅唑-5-基-噻吩-2-磺酸[2，4- 二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、、2，5-二甲基-噻吩-3-磺酸[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、、2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、苯并噻唑-6-磺酸[2，4-二氟-3-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、 2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、5-噹唑-5-基-噻吩-2-磺酸[2，4- 二氟-3- (1H-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、、1，2-二甲基-IH-咪唑-4-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)_2， 4-二氟-苯基]-酰胺、5-[3-(5_氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基氨磺酰]-呋喃-2-羧酸甲酯、5-[3-(5_氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基氨磺酰]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯、、2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、5-[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基氨磺酰]-呋喃-2-羧酸甲酯、5-[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯、、2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、N-[3-(5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺、 丙烷-1-磺酸-[3- (5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-4-氯_2_氟-苯基]-酰胺、二甲胺-1-磺酸[3-(5-(溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_二氟-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺、 丁烷-1-磺酸[3-(5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、噻吩-3-磺酸[3- (5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-酰胺，和其藥學上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2，4- 二氟-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶-3-羰基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
23.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
24.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
25.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2-氰基-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
26.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
27.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4- 二氟-苯基]-3-氰基-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
29.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-{2,4- 二氟-3- (5- (2-甲氧基-乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
30.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-異丙基-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
31.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
32.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-苯基]-2，5- 二甲氧基-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
33.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-4- 二氟甲氧基-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
34.權(quán)利要求1所述的化合物，其是4-丁氧基-N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3_b] 吡啶-3-羰基)_苯基]-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
35.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-氰基-苯磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
36.權(quán)利要求1所述的化合物，其是二甲胺-1-磺酸[3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
37.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丁烷-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
38.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并[2， 3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-乙基磺酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
39.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸[2，4_二氟-3-(5-吡啶3-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
40.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3- (5-嗎啉-4-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
41.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯-苯基)-1Η-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4- 二氟-苯基}-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
42.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸{2，4_二氟-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
43.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
44.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-IH-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
45.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
46.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸W-氯-2-氟-3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
47.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(5-氟-IH-吡咯并[2， 3-b]吡啶-3-羰基)_苯基]-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
48.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基}-酰胺及其任意藥學上可接受的鹽。
49.組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-48任一項所述的化合物；和藥學上可接受的載體。
50.組合物，其包括丙烷-1-磺酸{3-[5-G-氯-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4- 二氟-苯基}-酰胺或其任意藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
51.試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-48任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求49或50 的組合物。
52.根據(jù)權(quán)利要求1-48任一項所述的化合物在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途，其中對Raf蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)提供治療益處，其中所述Raf蛋白激酶選自B-Raf、 B-Raf的任意突變、c-Raf-1和c-Raf-1的任意突變。
53.丙烷-1-磺酸{3-[5-氯-苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺或其任意藥學上可接受的鹽在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途， 其中對Raf蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)提供治療益處，其中所述Raf蛋白激酶選自B_Raf、B-Raf 的任意突變、c-Raf-1和c-Raf-Ι的任意突變。
54.根據(jù)權(quán)利要求52或53所述的用途，其中所述疾病或病癥選自黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、 甲狀腺癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊腎病。
55.丙烷-1-磺酸{3-[5-氯-苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺或其任意藥學上可接受的鹽在制備用于治療黑素瘤的藥物中的用途。
全文摘要
描述了具有蛋白激酶活性的式III化合物，以及用這樣的化合物治療與蛋白激酶的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病和病癥的方法。
文檔編號C07D471/04GK102206216SQ201110084299
公開日2011年10月5日 申請日期2006年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者C·張, D·R·阿提斯, G·博拉格, G·吳, H·周, H·朱, J·張, J·蔡, K-P·海那斯, M·那斯比, P·N·伊布拉赫姆, R·布萊姆, S·J·吉勒提, S·瑪莫, S·石, W·斯普瓦克, Y-L·朱 申請人:普萊?？乒?br>