作為選擇性jak3和/或jak1激酶抑制劑的芳雜環(huán)化合物的制備方法及其應用
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及具有Janus激酶3 (JAK3)和/或Janus激酶 1 (JAK1)抑制活性的芳雜環(huán)化合物，本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法、包含所述化合物 作為活性成分的藥物組合物以及其制藥應用。本發(fā)明的化合物可作為JAK3和/或JAK1激 酶的抑制劑，用于治療/預防與這些激酶活性異常相關疾病的臨床應用，包括自身免疫性 疾病、炎癥疾病、癌癥及其它疾病。
【背景技術】
[0002] 2002年，Manning等人確定了人類激酶組中包括518種蛋白激酶基因，其中 218種酶基因與人類疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關（Manning G.，et al. 2002, Science，298 :1912-1934)。在目前已發(fā)現(xiàn)的藥物中，以酶為作用靶點的藥物占20%之多，特別是靶向蛋白 激酶在臨床應用上具有特殊價值。
[0003] 蛋白激酶是一類胞內信使依賴的，催化特定蛋白磷酸化并完成信號傳遞過程的 酶，主要包括酪氨酸蛋白激酶（JAKs、Src、Abl、EGFR、FGFR、roGFR等）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白 激酶（PKC、MAPK、Rho激酶等）、雙特異性蛋白激酶（MAPKK)以及磷脂酰肌醇激酶（PI3K)。蛋 白激酶磷酸化/去磷酸化過程能夠調節(jié)不同細胞的多種生物學過程，如代謝、細胞分化、細 胞存活、細胞凋亡、器官形成、血管生成、免疫應答等（Shchemelinin I.，et al.2006，F(xiàn)olia Biol. ，52 :81-100)〇
[0004] JAK 激酶（Janus kinase，簡稱 JAKs，包括四個已知成員 JAK3、JAK1、TYK2、JAK2) 是胞漿內非受體酪氨酸蛋白激酶超家族中的一個小家族。JAK3分布于骨髓和淋巴系統(tǒng)中， JAK1、TYK2、JAK2則廣泛分布于多種組織細胞中。當JAKs結合到細胞表面的細胞因子受體 后，激活受體偶聯(lián)的JAKs，進而使受體磷酸化，這為胞漿信號轉導和轉錄激活因子STAT蛋 白（Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT1 ~4、STAT5a、STAT5b、 STAT6)提供了募集反應位點，JAKs磷酸化STAT蛋白，后者二聚化后轉移到細胞核內調控基 因表達，這條途徑即 JAK/STAT 信號通路（0' Shea J. ，et al. 2013, N. Engl. J. MecL，368 : 161-170)〇
[0005] JAK/STAT信號通路是一條由多種細胞因子和生長因子受體刺激的信號轉導通路， 這些因子包括白介素類（幾-2~7、11^-9、幾-10、幾-15、幾-21)、干擾素類（正^(1、正^3、 IFN- γ )、促紅細胞生成素（ΕΡ0)、粒細胞和巨細胞集落刺激因子（GM-CSF)、促生長素（GH)、 催乳素（PRL)、促血小板生成素（ΤΡ0)等，其在參與免疫細胞和造血干細胞的增殖、免疫調 節(jié)的生物學過程中起關鍵作用（Ghoreschi K.，et al. 2009, Immunol. Rev.，228 :273-287)。 不同受體可激活不同亞型的JAK激酶，從而實現(xiàn)差異化的生物學功能。
[0006] JAK1 可與 IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-26、IL-28、IFN-α、IFN-γ、gpl30 家 族中的 IL-6 以及含 yc 的其它受體等結合（Rodig S.J.，et al. 1998，Cell，93 :373-383)。 小鼠模型上的JAK1基因敲除實驗表明該酶在調節(jié)上述多種細胞因子受體的生物學效應中 起著關鍵作用（Kisseleva T.，et al.2002，Gene，285:l-24)。JAK1是免疫相關疾病、炎癥 和癌癥等疾病領域的新型靶點。JAK1抑制劑可用于治療/預防自身免疫性疾病、炎癥和腫 瘤（Hornakova T.，et al.2010，Blood, 115:3287-3295)，如白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、關 節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病、紅斑狼瘡、獲得性免疫缺陷綜合癥、白塞病（Hou S.，et al. 2013， Hum. Genet.，132 :1049-1058)等，但并不限于此。
[0007] JAK2在包括ΕΡ0、GH、PRL、IL-3、IFN- γ等多種受體信號的調節(jié)過程中發(fā)揮重要 作用（Kisseleva T.，et al· 2002, Gene，285 :1-24 ;Levy D.E.，et al· 2002, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. ,3:651-662 ;0, Shea J.J.，et al· 2002, Cell，109 (suppl.) :S121-S131)。在 小鼠模型中敲除JAK2可導致貧血動物死亡（Schindler C.，et al. 2007, J. Biol. Chem.， 282 :20059-20063);人體中的JAK2基因上的一個堿基突變JAK2V617F，其與骨髓增生性疾 病中的真性紅細胞增多癥（PV)、特發(fā)性血小板增多癥（ET)、特發(fā)性骨髓纖維化（頂巧、慢性 粒細胞白血?。–ML)等的發(fā)生密切相關（Ghoreschi K.，et al· 2009，Immunol. Rev. , 228 ： 273-287)。因此，JAK2已成為該類疾病的治療/預防的確切作用靶點。
[0008] JAK3通過與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等細胞因子受體復合物中的 Y共鏈（Yc)相結合，調節(jié)細胞信號傳導。JAK3或yc突變都可導致重癥聯(lián)合免疫缺陷 (SCID) (Villa A.，et al· 1996,Blood，88 :817-823)。JAK3 活性異常表現(xiàn)為 T 細胞和 NK 細 胞大量減少、B細胞功能喪失，嚴重影響免疫系統(tǒng)等的正常生物學功能?；谄涔δ芴攸c和 特殊的組織分布，JAK3成為針對免疫系統(tǒng)相關疾病極具吸引力的藥物靶點，其抑制劑在類 風濕性關節(jié)炎（RA)、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、銀屑病、過敏 性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、白血病、淋巴瘤、器官移植和其它等疾病的治療/預防方面 具有重要的臨床應用價值（Papageorgiou A.C.，et al· 2004，Trends Pharm.Sci.，2004， 25 :558-562)〇
[0009] TYK2是JAK家族中的第一個成員，其可被干擾素（IFNs)、IL-10、IL-6、IL-12、 IL-23、IL-27等多種受體激活。在小鼠中，TYK2功能缺失會引起多種細胞因子受體的信 號通路發(fā)生缺陷，進而導致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等 (Kisseleva T.，et al· 2002, Gene，285 :1-24)。另外，Larner A. C.小組的研究表明 TYK2 可有助于抑制乳腺癌的生長和轉移（Zhang Q.，et al· 2011，J. Interferon Cytokine Res.， 31 :671-677);該課題組近來報道了 TYK2可在小鼠和人體內通過棕色脂肪組織（BAT)的分 化而協(xié)助肥胖調節(jié)的研究成果，其可保護機體免于肥胖，甚至能夠逆轉肥胖（Derecka M.， et al· 2012, Cell Metab·，16:814-824)。這或許為肥胖的癌癥患者治療提供了新機會。
[0010] 2012 年 11 月，Pfizer 公司的 pan-JAKs 抑制劑 Xel janz (Tofacitinib)獲 FDA 批準 用于治療RA。2013年10月，該公司公開了 Xeljanz用于治療銀屑病的III臨床數(shù)據(jù)，對照 Enbrel(Etane;rcept)的雙盲試驗，該藥物滿足了非劣效性設計研究結果。然而，Xeljanz具 有包括引起紅細胞與白細胞數(shù)量下降、膽固醇水平上升等副作用，這或許與其具有高JAK2 抑制活性但選擇性較低相關（Zak M.，et al. 2012, J. Med. Chem.，55 :6176-6193)。因此，需 要研究并發(fā)現(xiàn)選擇性的JAK抑制劑。
[0011] 現(xiàn)已有多種選擇性JAK抑制劑處于不同的臨床研究階段，包括選擇性JAK3抑 制劑 VX-509、選擇性 JAK1 抑制劑 GLPG0634(Feist E.，et al· 2013, Rheumatology, 52 ： 1352-1357)和 INCB39110(http://www. incyte. com/research/pipeline)等，用 于治療RA、克羅恩病、銀屑病、骨髓纖維化等免疫系統(tǒng)相關疾病。除此之外，多種不同 結構類型的選擇性抑制劑的相關專利被公開：1)選擇性JAK3抑制劑，如吡咯并[1， 2-b]噠嗪（W02012125887)、吡唑并[3,4-d]嘧啶（W02011048082，W02011134861， W02012022681)、二氨基嘧啶類（W02011029807，W02012015972)、吡咯并[2,3-b]吡啶 (JP2012012332)、二氨基-吡啶-3-甲酰胺（W02010061971，US20120108566)、吡咯并[2， 3_b]吡嗪（W02011144584, W02011144585)等；2)選擇性JAK1抑制劑，如三環(huán)類化合物 (W02011086053)、取代的吡唑類和吡咯類（W02010135650, W02011112662)、苯胺基酞嗪類 (TO2012037132)等。另外，具有選擇性JAK2抑制劑、選擇性TYK2抑制劑以及同時具有兩種 亞型（JAK3/1，JAK1/2等）抑制劑的相關專利也已被報道，在此不再贅述。
[0012] ITK(Inducible T-cell kinase)是Tec家族中的非受體釀氨酸激酶之一，亦 稱Emt或Tsk。ITK表達于T細胞、NKT細胞和肥大細胞中。該激酶在T細胞受體（TCR)、 ⑶28、⑶2、趨化因子受體CXCR4及Fc ε R等的信號通路調節(jié)過程中起著關鍵作用，對T細 胞的分化和增殖等有重要影響。Th2類型細胞因子（包括IL-4、IL-5、IL-13等）的分泌 在調節(jié)免疫炎癥過程中具有重要作用，ITK缺陷影響Th2細胞應答，從而降低慢性或晚期炎 癥反應（Sahu N.，et al. 2009，Curr. Top. Med. Chem.，9 :690-703 ;Lin T. A.，et al. 2004， Biochemistry，43:11056_11062)。BLK(B_cell lymphocyte kinase)是 Src 家族中的非受 體酪氨酸激酶之一，表達于B淋巴細胞中，與B淋巴細胞的生長和分化等相關。BLK激酶、磷 酸酯酶及相應共同受體之間的緊密結合在B細胞受體（BCR)的信號通路調節(jié)過程中發(fā)揮重 要作用，如該激酶可影響B(tài)CR的凋亡和生成阻滯（Texido G.，et al.2000，Mol.Cell Biol·， 20:1227-1233)。BLK在前B細胞受體介導NF-κΒ的活化中也具有重要作用（Sai jo K.， et al· 2003,Nat. Immunol.，4 :274-279)。近來的研究表明了 BLK與RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以 及其它多種自身免疫性疾病的發(fā)病機制相關（Simpfendorfer KR.，et al.2012, Hum.Mol. Genet.，21 :3918-3925 ;G6nin Ε·，et al· 2013, PLoS One,8 :e61044)。
[0013] TBK1 (TANK-binding kinasel)是 IKK 家族中的一種 Ser/Thr 蛋白激酶，也被稱為 NAK(NF-κΒ activating kinase)或T2LTBK1在小鼠的胃部、結腸、肺部、胸腺和肝臟等中 廣泛表達；同時在人的淋巴和非淋巴器官中都有表達，包括脾臟、大腦和腎臟等。該激酶對 細菌和病毒的免疫應答、炎癥相關因子的表達都具有調節(jié)作用，如IL-6、TNF-α及IFN-β 等。在胰島素信號通路中，TBK1可調節(jié)胰島素受體上Ser994的磷酸化和脂代謝。這些結 果表明，TBK1在不同的免疫生物學和免疫病理學機制中起著關鍵作用（Yu T.，et al. 2012， Mediators Inflamm. ,2012 :979105-979112 ；Hammaker D.,et al. 2012,Rheumatology, 51 ： 610-618)〇
[0014] VEGFR(Vascular endothelial growth factor receptor)家族中包括 VEGFR-1 (Fltl)、VEGFR-2 (KDR/Flkl)及 VEGFR-3 (Flt4) 3 個成員，由含 7 個免疫球蛋白樣結 構的細胞外區(qū)、膜區(qū)和酪氨酸激酶區(qū)組成，其中的酪氨酸激酶活性通過受體和配體結合而 激活，配體如VEGFs A-F和胎盤生長因子，進一步引起細胞的多種生物學效應，如在細胞的 生長和分化中的重要作用（shibuya M.，et al.2010，Genes Cancer，1 :1119-1123)。此外的 研究表明，VEGFR1在RA患者的內皮細胞、單核細胞及巨噬細胞等中有表達。VEGFA可激活 VEGFR1，導致內皮細胞增殖和血管形成等。VEGFA蛋白在RA病人中的滑液、淋巴液、血清及 滑膜組織中高表達，VEGFA水平與RA疾病呈正相關。VEGFR2在RA患者的滑膜組織中有表 達。VEGF A、C、D可激活VEGFR2信號，增加血管滲透性和血管形成。VEGFC在RA增厚滑膜內 層的多種細胞中被檢測到，特別是在血管周細胞和平滑肌細胞中。VEGFR3可表達于單核細 胞、巨噬細胞、一些樹突狀細胞、正常乳腺組織中的毛細血管及神經內分泌器官等。研究發(fā) 現(xiàn)，VEGFR3在RA、炎癥性腸病、潰瘍性疾病及克羅恩病等自身免疫性疾病和淋巴管形成相 關腫瘤的發(fā)病中都具有一定作用，相關的作用機制尚未完全清楚（N Aura Swanson C，et al. 2009, Nat. Rev. Rheumatol.，5 :317-324 ;Aoki Υ·，et al. 2005, J. Natl. Cancer Inst.， 97 ：2-3)〇
[0015] 本文所公開的蛋白激酶抑制劑可用于治療和/或預防RA、銀屑病、克羅恩病、系統(tǒng) 性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、過敏性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、白血病、淋巴 瘤等免疫系統(tǒng)相關疾病，但并不限于此。同時，這些化合物或者包含其作為活性成分的藥物 組合物等可在安全治療窗口內能將這些疾病的臨床療效達到最大化。

【發(fā)明內容】

[0016] 本發(fā)明的一個方面，涉及具有JAK3和/或JAK1抑制活性的芳雜環(huán)化合物，包括其 藥學上可接受的鹽、水合物、立體異構體、前藥等衍生物。
[0017] 本發(fā)明另一方面涉及本文所述化合物的制備方法。
[0018] 本發(fā)明的又一方面涉及包括其本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物，以及本 發(fā)明化合物或藥物組合物用于治療/預防與JAKs等激酶活性異常相關的疾病的臨床應用， 以及本發(fā)明化合物或藥物組合物在制備用于治療和/或預防與JAKs等激酶活性異常相關 的疾病的藥物中的應用。
[0019] 本發(fā)明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽 或水合物，
[0021] 其中，
[0022] R1為鹵素或C1-C6烷基；
[0023] R2為一個或多個取代基，選自氫、羥基、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6的鹵代烷基、C1-C6的烷基羰基和C1-C6烷基氨基；
[0024] R3為氫或鹵素；
[0025] R4為氫或C1-C4烷基；
[0026] X 為 NH、0 或 S ;
[0027] Y 為 C0 或 S (0) 2 ;
[0028] Z 為共價鍵、CH2 或（CH2) 2 ;
[0029] η為1到4的整數(shù)；
[0030] 環(huán)Α為苯環(huán)、批陡環(huán)或哌陡環(huán)。
[0031] 在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前藥、立體異構 體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，
[0032] R1為鹵素或C1-C6烷基；
[0033] R2為一個或多個取代基，選自氫、羥基、氰基、氟、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三 氟甲基、乙酰基和二甲氨基；
[0034] R3為氫或鹵素；
[0035] R4為氫或甲基；
[0036] X 為 NH 或 0 ;
[0037] Y 為 C0 或 S (0) 2 ;
[0038] Z 為共價鍵、CH2 或（CH2) 2 ;
[0039] η為1到4的整數(shù)；
[0040] 環(huán)Α為苯環(huán)、批陡環(huán)或哌陡環(huán)。
[0041] 在一個更優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前藥、立體異構 體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，
[0042] R1為鹵素或C1-C6烷基；
[0043] R2為一個或多個取代基，選自氫、羥基、氰基、氟、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三 氟甲基、乙?；投装被?br>[0044] R3為氫或氟；
[0045] R4為甲基；
[0046] X 為 NH ;
[0047] Y 為 C0 ;
[0048] Z為共價鍵；
[0049] η為1到4的整數(shù)；
[0050] 環(huán)Α為苯環(huán)、吡啶環(huán)。
[0051] 在一個更優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前藥、立體異構 體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，
[0052] R1為氯、氟或甲基；
[0053] R2為一個或多個取代基，選自氫、羥基、氰基、氟、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三 氟甲基、乙?；投装被?br>[0054] R3為氫或氟；
[0055] R4為甲基；
[0056] X 為 NH ;
[0057] Y 為 C0 ;
[0058] Z為共價鍵；
[0059] η為1到4的整數(shù)；
[0060] 環(huán)Α為苯環(huán)。
[0061] 在一個還更優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前藥、立體異 構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，
[0062] R1 為氯；
[0063] R2為一個或多個取代基，選自氫、羥基、氰基、氟、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三 氟甲基、乙?；投装被?br>[0064] R3為氫或氟；
[0065] R4為甲基；
[0066] X 為 NH ;
[0067] Y 為 C0 ;
[0068] Z為共價鍵；
[0069] η為1到4的整數(shù)；
[0070] 環(huán)Α為苯環(huán)。
[0071] 在一個特別優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前藥、立體異 構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，
[0072] R1 為氯；
[0073] R2為一個或多個取代基，選自氰基、氟和三氟甲基；
[0074] R3為氫或氟；
[0075] R4為甲基；
[0076] X 為 NH ;
[0077] Y 為 C0 ;
[0078] Z為共價鍵；
[0079] η 等于 1 ;
[0080] 環(huán)Α為苯環(huán)。
[0081] 在一個尤其優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前藥、立體異 構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，
[0082] R1 為氯；
[0083] R2為一個或多個取代基，選自氰基；
[0084] R3為氫或氟；
[0085] R4為甲基；
[0086] X 為 NH ;
[0087] Y 為 C0 ;
[0088] Z為共價鍵；
[0089] η 等于 1 ;
[0090] 環(huán)Α為苯環(huán)。
【附圖說明】
[0091] 圖1是表明Z' -LYTE激酶活性檢測原理的示意圖，其反映了檢測過程中所涉及的 激酶與底物反應、發(fā)生顯色反應以及進行檢測等步驟。
【具體實施方式】
[0092] 本發(fā)明所述的"鹵素"為氟、氯、溴、碘，尤其是氟、氯或溴。
[0093] 本發(fā)明所述的"烷基"，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。優(yōu)選地，所述烷基為C1-C8 烷基、C1-C6烷基；特別優(yōu)選的，所述烷基為C1-C4烷基；更特別優(yōu)選的，所述烷基為甲基、乙 基、丙基或異丙基、正丁基、異丁基或特丁基（叔丁基）。本發(fā)明化合物中的烷基可以是任選 取代或未取代的，取代基可以包括烷基、鹵素、烷氧基、煙基、羥基等。本發(fā)明烷基的實例包 括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、特丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
[0094] 本發(fā)明所述的"烷氧基"，是指上述烷基與氧原子相連所形成的基團，其中，氧原子 具有自由成鍵能力，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、異丙氧基、特丁氧基、環(huán)丙 氧基、環(huán)己基氧基等。
[0095] 本發(fā)明所述的"烷基羰基"，是指上述烷基與羰基相連所形成的基團，如乙酰基、丙 ?；惐；?、丁?；?、特丁?；h(huán)丙?；?、環(huán)己基?；取?br>[0096] 本發(fā)明所述的"烷基氨基"，是指上述烷基與氨基相連所形成的基團，如甲胺基、乙 胺基、4_二甲氨基等。
[0097] 本發(fā)明所述的"可藥用的"或"藥學上可接受的"被理解為在合理的醫(yī)學范圍內適 于人和動物使用，可耐受且并無不可接受的副作用包括毒性、過敏反應、刺激及并發(fā)癥和其 它。
[0098] 本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物含有上述通式（I)的化合物，包括其前 藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽或水合物作為活性成分，以及可藥用載體、輔料或賦形 劑等。所述可藥用載體、輔料或賦形劑是指任何可用于藥物領域的稀釋劑、輔助劑和載體， 如藥用輔料手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients 8thed，2013)中所列的材料， 但并不限于此。
[0099] 本發(fā)明所述的化合物任選地可與其他一種或多種活性成分聯(lián)合使用，其各自用量 和比例可由本領域技術人員根據(jù)具體病癥和患者具體等情況以及臨床需要而進行調整。
[0100] 本發(fā)明所述的化合物、藥物組合物可配制成各種劑型，其中含有藥物領域中常用 賦形劑，如口服制劑（片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、滴丸劑等）、注射制劑、局部制劑 等，但并不限于此。本發(fā)明的制劑形式中通常含有按重量計〇. 5~70%的活性成分，優(yōu)選 地，含有按重量計1~20%的活性成分。
[0101] 本發(fā)明所述通式I的化合物，在臨床上可以通過口服或注射方式對哺乳動物（包 括人）進行用藥，其中尤以口服方式為佳。用藥劑量為每日0.0001~200mg/kg體重，較佳 用藥劑量為每日〇. 01~l〇〇mg/kg體重，最佳用藥劑量為每日0. 1~50mg/kg體重。同時， 最佳劑量視個體而定，通常開始時劑量較小，然后逐漸增加用量。
[0102] 本發(fā)明中所提供的實施例和制備例進一步闡明并舉例說明了本發(fā)明所述化合物 及其制備方法。應當理解，下述制備例和實施例的范圍不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0103] 下面的合成路線描述了本發(fā)明的通式（I)衍生物的制備方法，如下合成示意圖中 所用原料、試劑、催化劑、溶劑等均可通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法制備或者 可商購得到。本發(fā)明的全部最終衍生物都可都過示意圖中所描述的方法或其類似方法制 得，這些方法都是有機化學領域普通技術人員熟知的。這些示意圖中應用的全部可變因素 如下文定義或根據(jù)權利要求中的定義。
[0104] 制備方法：
[0105] (a)中間體III (a)可由市場直接購得或由如下的示例性合成方法制備：
[0107] 使單邊保護的二胺VI與化合物VII縮合獲得化合物VIII。該縮合反應以肽縮合 劑為催化劑，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳二亞胺（EDC)，Ν，Ν'-二環(huán)己基碳二亞胺 (DCC)，Ν，Ν'-羰基二咪唑（⑶I)等。反應溫度為0~60°C，反應時間為2~72小時。反 應所用溶劑為常用溶劑，如苯、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、Ν，Ν'-二甲基 甲酰胺等。必要時，也可以加入堿，如氫氧化鈉、三乙胺或吡啶等。
[0108] 所得化合物VIII在酸（優(yōu)選三氟乙酸）作用下脫Boc得化合物111(a)，反應溫度 為0~60°C，反應時間為0.5~2小時。反應所用溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、Ν，Ν'-二 甲基甲酰胺等。
[0109] (b)中間體III (b)可直接購得或由如下的示例性合成方法制備：
[0111] 使單邊保護的二胺VI與化合物IX縮合獲得化合物X，反應溫度為0~60°C，反應 時間為0. 5~2小時。反應所用溶劑為常用溶劑，如苯、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲 烷、氯仿、Ν，Ν'-二甲基甲酰胺等?？`酸劑常用三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等；任選地， 可加入無機堿如NaOH、Na2C03、NaOAc等。
[0112] 所得化合物X在酸（優(yōu)選三氟乙酸）作用下脫Boc得化合物III (b)。反應溫度為 0~60°C，反應時間為0.5~2小時。反應所用常用溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、Ν，Ν'-二 甲基甲酰胺、水等。所用的酸可以為三氟乙酸、鹽酸等。
[0113] (c)中間體V可由如