專利名稱：獲得菊酸對映異構(gòu)體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及擬除蟲菊酯殺蟲劑及其制備和提純工藝。描述了一個新的獲得菊酸對映異構(gòu)體的方法。

背景技術(shù)：
在過去的30年關(guān)于2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙羧酸(菊酸，下稱ChA)的合成。這個化合物是合成不同擬除蟲菊酯殺蟲劑的初始原料，被廣泛用于農(nóng)業(yè)和家庭，以便控制螞蟻、蜘蛛、蚊子、蒼蠅和其它討厭的昆蟲；它們的特性是對于哺乳動物具有低毒性，同時具有高殺蟲活性。
菊酸是手性化合物，具有不對稱中心，并且具有光學活性其表現(xiàn)為4種類型，右旋順式(d-cis)、左旋順式(l-cis)、右旋反式(d-trans)、左旋反式(l-trans)，通過改變光學和幾何異構(gòu)體而不同，以及它們的混合物。
市售的外消旋菊酸主要是通過非特異性合成制得的(Schechter，M.S.等美國化學會志1949，71，3165；US 2,574,500/1951；Martel，J.，Huynh，C.法國化學學會通報1967，985)并且典型的為反式/順式混合物，特別是比例為65/35、80/20、92/8。反式異構(gòu)體(特別是d-trans結(jié)構(gòu)的)由于其更好的殺蟲活性而成為優(yōu)選；因此展開進一步工作以獲得特別是d-trans結(jié)構(gòu)的菊酸。
右旋對映異構(gòu)體富集的菊酸現(xiàn)在是通過已知的不對稱合成的方法來獲得的(Nozaki，H.等.四面體1966，7，5239；Aratani，T.等.四面體1975，16，1707；ibid.1977，18，2599；ibid.1982，23，685；Aratani，T.純粹應用化學1985，57，1839；Lowental，R.E.，Masamune，S.四面體.1991，32，7373；Masamune，S.，Lowental，R.E.-US 5298623，1994；Kanemasa，S.等.四面體.1994，35，7985；Evans，D.A.等.美國化學會志1991，113，726；Evans，D.A.等應用化學國際版1992，31，430；Sanders，C.J.等四面體Asymmetry 2001，12，1055)；然而許多這樣的方法都比較復雜、成本高、很難發(fā)展成工業(yè)規(guī)模特別需要指出的問題是非對映-和對映-選擇催化劑的費用、不穩(wěn)定和復原問題，這需要使用昂貴且專門的設(shè)備并且在非常低的溫度下使用高純度試劑和溶劑來操作。基于這些原因在工業(yè)規(guī)模上菊酸的制備仍然優(yōu)選為非選擇性合成(外消旋或非手性)，從所得的異構(gòu)體混合物中通過非對映異構(gòu)體鹽的選擇性沉淀工藝(拆分)來復原所需要的異構(gòu)體。為了分離順式/反式菊酸非對映異構(gòu)體，下面的工藝被普遍使用(a)反復部分結(jié)晶，(b)將順式異構(gòu)體轉(zhuǎn)換為內(nèi)酯或者其它衍生物以便更好的區(qū)分其與反式異構(gòu)體之間的物理化學特性和/或穩(wěn)定性特征，(c)通過異構(gòu)化反應富集更多的穩(wěn)定的反式異構(gòu)體。已知這些工藝的產(chǎn)量非常依賴于初始混合物中的順/反比例和用于區(qū)分和異構(gòu)化的步驟的數(shù)量。
為了拆分菊酸的d-和l-對映異構(gòu)體，一些鹽形式的手性堿被使用，使得兩個異構(gòu)體在特定的溶劑或溶劑混合物中有不同的溶解度；對于所用的手性堿，下面物質(zhì)可能被提到奎寧(食品與農(nóng)業(yè)科學雜志1952，3，189-192)，賴氨酸(農(nóng)業(yè)生物化學，1971，35，1984)，L-2-芐-氨丙醇(農(nóng)業(yè)生物化學，1973，37，1713)，D-N-甲基-麻黃堿(US 4,257,976)，和2-二甲氨基-1-(4-硝苯基)丙二醇(DMAD)的醚和甲醇混合溶液(FR 1481978).關(guān)于DMAD，最近的研究(J.Chem.Soc.Perkin.，Trans.2，2000，149)顯示甲醇對于低溶解度的非對映異構(gòu)體鹽晶體的成核和生長有不可缺少的促進作用；同樣的研究顯示甲醇分子留在最終晶體中。溶劑的結(jié)合增加了所得的化合物晶體對人的毒性并且減少了單位重量晶體活性。
使用精確組分溶劑混合物的需求是妨礙所使用的溶劑的有效復原，以及其在隨后的工藝中的使用，并使得費用和制造時間強烈反彈。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，需要改進從常規(guī)非選擇性合成或者不對稱合成所得的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體混合物中分離和復原所需要的trans-菊酸對映異構(gòu)體(特別是d-trans對映異構(gòu)體)的工藝；同樣需要獲得高產(chǎn)率并且無須使用難以復原和再利用的溶劑混合物或者有毒溶劑。最后，需要得到一種方法可以分離高效菊酸對映異構(gòu)體且不依賴于初始混合物中的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的組分，并且特別不依賴于混合物中cis-ChA的量。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種新的從所述的酸異構(gòu)體混合物中分離和復原右旋-反式-菊酸(d-trans-ChA)和/或左旋-反式-菊酸(l-trans-ChA)的方法；所述的混合物中可以含有等量的右旋和左旋對映異構(gòu)體(外消旋混合物)或者是右旋或左旋中一種對映異構(gòu)體富集的(非手性混合物)。
方法的特征在于使用兩種手性選擇劑2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇(DMPP)和2-二甲氨-1-[4-(甲基硫代)苯}丙-1，3-二醇(MTDP)；這些化合物使用它們對映異構(gòu)體形式(1S，2S-(+)或1R，2R-(-))中的一個。
DMPP可以對反式菊酸對映異構(gòu)體選擇性成鹽，然后通過沉淀而被分離，而對于仍留在溶液中的順式菊酸則沒有活性。
MTDP可以只成鹽沉淀兩種對映異構(gòu)體(d-trans-ChA或l-trans-ChA)中的一個，將相反的對映異構(gòu)體留在溶液中。
用酸溶液處理可以很容易將菊酸自由酸從它們的DMPP和MTDP鹽中置換出來。通過堿化，對映異構(gòu)體完整的堿DMPP和MTDP被復原并且可以在隨后的工藝中循環(huán)使用。
本發(fā)明包括菊酸與前述手性選擇劑的鹽，作為工藝中間體，并且如此結(jié)構(gòu)的MTDP選擇劑是申請人合成的新分子。
這里所描述的方法可以在單一溶劑而不是溶劑混合物中進行，溶劑混合物很難再復原和再利用，并且最終的結(jié)晶產(chǎn)物中不含有溶劑分子。

具體實施例方式 本發(fā)明所用的DMPP是使用其對映異構(gòu)體結(jié)構(gòu)中的一個，1S，2S-(+)或者1R，2R-(-)，以便通過反式非對映異構(gòu)體的選擇性沉淀從順式菊酸中分離反式菊酸事實上，所用的DMPP與混合物中存在的反式菊酸按化學量計是1∶1，并且與后者選擇性反應形成trans-菊酸DMPP鹽沉淀物；所述的鹽可以表示為trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPP，或者trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPP，這依賴于所使用的手性選擇劑是1S，2S-(+)-DMPP還是1R，2R-(-)-DMPP。
前述的鹽屬于p1n1類鹽，這是因為它們是兩種對映異構(gòu)體d-trans-ChA和l-trans-ChA(1∶1)共結(jié)晶產(chǎn)物。按照化學計量使用的DMPP并不與初始混合物中的cis-ChA反應，后者仍留在溶液中；然后通過從母液中分離沉淀的p1n1鹽trans-ChA與cis-ChA分離。
從母液中分離的沉淀的p1n1鹽然后用酸性溶液處理以這樣的方法d-trans-ChA和l-trans-ChA對映異構(gòu)體被從鹽中置換出來，回到溶液中。酸溶液然后用有機溶劑萃取d-trans和l-trans對映異構(gòu)體進入有機相，然后通過去除溶劑復原為固體；仍留在水相中的銨鹽形式的DMPP胺可以通過堿化而沉淀所得的對映異構(gòu)體完整型的DMPP胺可以在工藝的后面步驟中被使用。
所復原的d-trans-ChA和l-trans-ChA混合物被溶解在適當?shù)娜軇┲校缓笥肕TDP處理。這個胺是用來以鹽的形式選擇性沉淀兩種trans-ChA對映異構(gòu)體中的一個，將相反的對映異構(gòu)體留在溶液中。特別是，如果相對于混合物中存在的l-trans-ChA對映異構(gòu)體按化學計量(1∶1)使用1S，2S-(+)-MTDP(也就是相對于總trans-ChA為0.5當量)，成鹽沉淀的是l-trans-ChA·1S，2S-(+)-MTDP，而相反的對映異構(gòu)體d-trans-ChA留在溶液中。如果使用1R，2R-(-)-MTDP，與混合物中存在d-trans-ChA按化學計量(1∶1)(也就是相對于總trans-ChA為0.5當量)，成鹽沉淀的是d-trans-ChA·1R，2R-(-)-MTDP，而相反的對映異構(gòu)體l-trans-ChA留在溶液中。
前述兩種鹽屬于n類鹽，因為它們是單一異構(gòu)體(d-或l-)與MTDP成鹽。通過從母液中分離n鹽，d-trans-ChA與l-trans-ChA分離。
與MTDP成鹽的對映異構(gòu)體可以用酸溶液處理而從其n鹽中被置換出來，然后用與前述方法相似的方法，用有機溶液萃取通過蒸發(fā)有機相到干燥，得到固態(tài)對映異構(gòu)體；仍留在水相中的MTDP胺可以通過堿化而沉淀所得的對映異構(gòu)體完整型的DMPP胺可以在工藝的后面步驟中被使用。
留在溶液中的相反的對映異構(gòu)體通過過濾溶液從n鹽復原到固態(tài)，然后蒸發(fā)過濾后的溶液到干燥。
從前述與DMPP反應所殘留的富含cis-ChA的母液可以按照如下來處理，為獲得額外量的d-trans和/或l-trans-ChA它們可以通過用如EP62979所描述的路易斯酸處理或者如US 4,898,655所述的外消旋作用進行差向異構(gòu)化，優(yōu)選cis-ChA向trans-ChA轉(zhuǎn)化。所得trans-ChA溶液然后按照前述方法與MTDP反應，直到得到固態(tài)的d-trans-ChA和/或l-trans-ChA。
前述的與DMPP和MTDP反應是從菊酸外消旋混合物(也就是含有等量的d-ChA和l-ChA)開始的。然而胺對也使得從非手性菊酸混合物(即富集d-或l-對映異構(gòu)體)開始以d-trans-ChA和l-trans-ChA對映異構(gòu)體。
在這個情況下是采取下面4個方法中的1個進行； 富集d-的菊酸非手性混合物情況下 a)以混合物中少量對映異構(gòu)體(l-)2當量的量的1S，2S-(+)-DMPP處理混合物；得到p1n1鹽沉淀；除了cis-ChA，成鹽母液還含有過量的不與DMPP反應的對映異構(gòu)體(d-)。
b)以過量對映異構(gòu)體(d-)1當量的量的1R，R-(-)-DMPP處理混合物；在這種情況下是過量的對映異構(gòu)體與DMPP成n鹽沉淀；除了cis-ChA成鹽母液海含有不與DMPP反應的d-trans-ChA和l-trans-ChA外消旋混合物。
富含l-的非手性菊酸混合ChA情況下 c)以混合物中少量對映異構(gòu)體(d-)2當量的量的1，R，2R-(-)-DMPP處理混合物；得到p1n1鹽沉淀；除了cis-ChA，成鹽母液還含有過量的不與DMPP反應的對映異構(gòu)體(l-)。
d)以過量對映異構(gòu)體(l-)1當量的量的1S，2S-(+)-DMPP處理混合物；在這種情況下是過量的對映異構(gòu)體與DMPP成n鹽沉淀；除了cis-ChA成鹽母液海含有不與DMPP反應的d-trans-ChA和l-trans-ChA外消旋混合物。
在情況a)留在溶液中的過量的d-對映異構(gòu)體通過與1R，2R-(-)-DMPP按相對于前述過量d-對映異構(gòu)體化學計量(1∶1)反應而復原； 在情況c)留在溶液中的過量l-對映異構(gòu)體通過與1S，2S-(+)-DMPP按相對于前述過量l-對映異構(gòu)體化學計量(1∶1)反應而復原；n鹽定量沉淀，而cis-ChA留在溶液中。
在所有的情況a)，b)，c)和d)中得到的是p1n1鹽，其中所含的對映異構(gòu)體按照前述方法復原，也就是用酸處理鹽，用有機溶劑萃取然后蒸發(fā)有機相以干燥；所得固體溶于水中用MTDP處理，直到d-trans和/或l-trans對映異構(gòu)體復原成固態(tài)。當?shù)玫绞莕鹽，其中所含的對映異構(gòu)體按照前述方法復原，也就是用酸處理鹽，用有機溶劑萃取然后蒸發(fā)有機相以干燥。
本發(fā)明還可以從任意菊酸(即外消旋或非手性混合物之一)開始得到d-trans.-ChA和/或l-trans-ChA。
從非對映異構(gòu)體組分的角度看，菊酸可以是任意的trans/cis比例，例如65/35，80/20和92/8，這些都是常見市售的。已經(jīng)被觀測到初始混合物中trans/cis的比例不會影響本方法的產(chǎn)量(以相對于初始混合物中所含異構(gòu)體的量被復原的異構(gòu)體的量來考慮)；如果d-trans-ChA被高量生產(chǎn)，在任何情況下對于從富集反式異構(gòu)體的菊酸混合物開始制備都將是有用的。
從對映異構(gòu)體組分的角度，初始菊酸可用是對映異構(gòu)體非富集的(如在非立體定向方法中所制得的菊酸)；可替換的，他可以是d-或l-對映異構(gòu)體富集的(如同在非對稱催化合成所得的)。
所有和DMPP或MTDP的反應優(yōu)選是在異丙醚中進行的在所有情況下，使用這個溶劑可用成鹽，并且因此對于所需用的異構(gòu)體選擇性沉淀；沉淀的發(fā)生是快速且連續(xù)的，從某種意義上講沉淀的生成更依賴于反應溫度并且無須添加成核劑等助溶劑。這個方法包括使用其它溶劑，這些溶劑對于前述的菊酸異構(gòu)體具有同異丙醚相當?shù)南?沉淀的能力，所述溶劑例如甲苯，t-丁甲醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷。
所有前述的與DMPP的成鹽反應優(yōu)選發(fā)生在0℃-100℃下反應10分鐘-5小時；更優(yōu)選的溫度范圍是50℃-80℃下反應1分鐘-1小時，更優(yōu)選的反應時間為10-30分鐘。
在本方法的優(yōu)選實施例中，DMPP與異丙醚預混合，然后混合物回流加熱；預溶于異丙醚中的菊酸被添加到前述混合物種，所得混合物保持攪拌回流。
DMPP鹽沉淀從混合物中分離，然后以適當?shù)姆绞角逑?，?yōu)選用異丙醚清洗；所得的鹽是反式的并且基本為純凈物(大約98％)；少量殘余順式非對映異構(gòu)體可以通過額外的用異丙醚清洗和/或從溶劑(例如甲苯)中晶析的方法而被去除。
與MTDP的反應優(yōu)選發(fā)生在異丙醚中，在0℃-70℃反應10分鐘-5小時，更優(yōu)選為50℃-70℃下反應10分鐘-1小時。
在本方法的優(yōu)選實施例中，MTDP是預溶于異丙醚中，然后回流加熱；然后添加同樣預溶于異丙醚的d，l-trans-ChA，所得混合物攪拌下回流。MTDP鹽用異丙醚清洗至少一次，酸化后，d-trans-ChA對映異構(gòu)體過量大約為95％。如果通過額外清洗和鹽的重結(jié)晶這個對映異構(gòu)體過量可以進一步增加。
用于從DMPP或MTDP鹽中置換菊酸的酸的類型不是特定的；用于萃取的溶劑通常為有機溶劑，例如異丙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯；異丙醚是優(yōu)選的。
本發(fā)明的進一步概念是提供如下 下列DMPP p1n1鹽 dl-trans-ChA·1S，2S-(+)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇； dl-trans-ChA·1R，2R-(-)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇； 下列DMPPn鹽 l-trans-ChA·1S，2S-(+)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇； d-trans-ChA·1R，2R-(-)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇. 下列MTDPn鹽 l-trans-ChA·1S，2S-(+)-2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]丙-1，3-二醇； d-trans-ChA·1R，2R-(-)-2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]丙-1，3-二醇。
所有前述的鹽是均勻微晶固體，由特定物理化學和光譜值來表征(mp，[α]D，IR，1H NMR，13C，NMR，Mass)，如在實驗例部分所突出的。這些值用來表征前述的鹽，如所示的，產(chǎn)物在再溶解和再結(jié)晶后這些值保持不變。
申請人:的研究顯示，前述p1n1鹽是共結(jié)晶產(chǎn)物，且為1∶1的d-trans-ChA·1S，2S-(+)-(DMPP)和l-trans·1S，2S-(+)-(DMPP)，或1∶1的d-trans-ChA·1R，2R-(-)-(DMPP)和l-trans·1R，2R-(-)-(DMPP)。
同樣被觀測到等量的n鹽l-trans-ChA·1S，2S-(+)-(DMPP)，和p鹽d-trans-ChA·1S，2S-(+)-(DMPP)，當其被混合在異丙醚中且回流保持在沸點0.5小時，會有高產(chǎn)量的沉淀形成，且具有典型的p1n1鹽特性dl-trans-ChA·1S，2S-(+)-(DMPP)，這些特性在反復重結(jié)晶后不會改變。
本發(fā)明可以獲得更高的d-trans-ChA產(chǎn)量而不需要甲醇來促進成核和晶體生長晶。不使用甲醇作為助溶劑是有利的，這是因為減少了對人的毒性并且提高了所得d-trans-ChA晶體的活性/重量比。此外，在與DMPP和MTDP反應以及清洗過程忠使用單一溶劑(異丙醚)會簡化制備方法以及生產(chǎn)工廠的設(shè)計。
所述方法的效果并不由于在cis-ChA異構(gòu)體存在下操作而被降低。并且因此使得不對稱催化(常由不充分的非對映-和對映-選擇性來表征)的結(jié)果將被改進，進而導致對映異構(gòu)體純的，trans-菊酸。
DMPP已經(jīng)被證實對于trans-菊酸非對映異構(gòu)體具有高選擇性，使得可用從異丙醚中以鹽的形式選擇性沉淀；成鹽率(以所得反式異構(gòu)體的量相對于初始反式異構(gòu)體的量的百分比計)是高的，在80-90％的范圍；產(chǎn)物的非對映異構(gòu)體純度基本等于100％。同樣的，DMPP對映異構(gòu)體的獨有特性是僅與trans-ChA異構(gòu)體成p1，n1鹽而不與cis-ChA異構(gòu)體反應。前述DMPP對映異構(gòu)體是已知且商業(yè)可購的。
MTDP已經(jīng)被證實對于d-trans-ChA對映異構(gòu)體具有高對映選擇性，在這種情況下成鹽率也很高，為80-90％。所得對映異構(gòu)體純度基本等于100％。
1R，2R-(-)MTDP和1S，2S-(+)MTDP均為新化合物并且是本發(fā)明的一部分。1R，2R-(-)二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇和它們的對映異構(gòu)體的N，N-二甲基化所得，如同已知的工業(yè)合成氯霉素的中間體合成方法(Clarke，H.T.等，美國化學會志，1933，55，4571)并且利用了Cope，A.C.等(美國化學會志，1960，82，4651)所提供的工藝。
DMPP和MTDP的使用暗示了進一步的工業(yè)優(yōu)點，由于他們都是N，N-二甲基衍生物易于接近胺，可工業(yè)生產(chǎn)具有高光學純度的，并可在工藝末期被安全復原然后在隨后的成鹽循環(huán)中再利用，而沒有任何活性損失，并且明顯節(jié)約成本。
下面的非限制性實驗例給出了本發(fā)明的示范。
實驗例部分 菊酸、所用的堿以及所得的產(chǎn)物是通過氣相色譜(GC)、高效液相色譜(HPLC)、薄層色譜(TLC)、紅外光譜IR、1H核磁共振(1H NMR)、13CNMR和質(zhì)譜的方法表征的。
如無特別說明則[α]D值是在20℃下測得。
不同菊酸樣本的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體組分是通過GC(毛細柱Rt-βDEXsmTM-RESTEK Corp.-30mt；0.32mmID；0.25μmf；注入溫度275℃；FID探測在300℃；程序80℃(2分鐘)然后125℃(1.5℃/分))分析的。
1.鹽的物理化學和光譜特性 1.1)dl-trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPP(p1，n1鹽) [(1S，2S)-(+)-1，3-二羥基-N，N-二甲基-1-苯丙-2-氨d，l-trans-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯-1-基)環(huán)丙羧酸鹽] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ，ppm1.08(s，3H，CH3(酸))；1.22(s，3H，CH3(酸))；1.30(dd，1H，J1＝5.40Hz，J2＝1.78Hz，CH(酸))；1.68(s，6H，2CH3(酸))；1.94(dd，1H，J1＝7.99Hz，J2＝5.40Hz，CH(酸))；2.71(s，6H，2CH3，N-CH3)；2.94(m，1H，CH(胺))；3.33(dd，1Ha，J1＝12.93Hz，J2＝6.22Hz，CH2(胺))；3.52(dd，1Hb，J1＝12.93Hz，J2＝2.87Hz，CH2(胺))；4.67(d，1H，J1＝9.58Hz，CH(胺))；4.85(d，1H，J1＝5.27Hz，CH(酸))；7.34(m，5H，CH，Ar-H(胺))；7.41(s，3H，2OH，NH). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ，ppm19.10；21.35；23.06；26.16(CH3(酸))；27.94(C(酸))；32.31；32.42；37.49；37.63(CH(酸)，(2非對映異構(gòu)體))；42.06(N-CH3)；58.41(CH2(胺))；71.51；71.69(CH(胺))；122.80(CH(酸))；122.85；127.68；128.91；129.27(CH，Ar-CH)；134.85(C(酸))；141.86(C；Ar-C)；179.60(C＝O). I.R.(KBr)v3151(br，OH)；2922(NH)；1568(s，COO-)；1421(m，COO-)cm-1 Mass(ES+)296(M++1)；297(M++2)；(ES-)167(M--1)；168(M-) [α]D＝+26.8°(c＝1.036，CHCl3)；mp109.7-111.5℃ 1.2)dl-trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPP(p1，n1鹽) [(1R，2R)-(-)-1，3-二羥基-N，N-二甲基-1-苯丙-2-氨d，l-trans-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯-1-基)環(huán)丙羧酸鹽] 這個鹽是前述p1，n1鹽的左旋對映異構(gòu)體，其物理化學和光譜特性相同。
1.3)l-trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPP(n鹽) [(1S，2S)-(+)-1，3-二羥基-N，N-二甲基-1-苯丙-2-氨(1S，3S)-(-)-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯-1-基)環(huán)丙羧酸鹽] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ，ppm1.08(s，3H，CH3(酸))；1.22(s，3H，CH3(酸))；1.30(dd，1H，J1＝5.40Hz，J2＝1.78Hz，CH(酸))；1.69(s，6H，2CH3(酸))；1.94(dd，1H，J1＝7.99Hz，J2＝5.40Hz，CH(酸))；2.71(s，6H，2CH3，N-CH3)；2.94(m，1H，CH(胺))；3.31(dd，1Ha，J1＝12.93Hz，J2＝6.22Hz，CH2(胺))；3.54(dd，1Hb，J1＝12.93Hz，J2＝2.87Hz，CH2(胺))；4.68(d，1H，J1＝9.58Hz，CH(胺))；4.85(d，1H，J1＝5.27Hz，CH(酸))；7.32(m，5H，CH，Ar-H(胺))；7.67(s，3H，2OH，NH). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ，ppm18.60；20.83；22.57；25.67(CH3(酸))；27.33(C(酸))；31.77；37.56(CH(酸))；41.53(N-CH3)；57.83(CH2(胺))；71.00(CH(胺))；122.37(CH(酸))；127.20，128.42，128.77(CH，Ar-CH)；134.32(C(酸))；141.39(C；Ar-C)；179.20(C＝O). I.R.(KBr)v3151(br，OH)；2922(NH)；1568(s，COO-)；1421(m，COO-)cm-1 Mass(ES+)296(M++1)；297(M++2)；(ES-)167(M--1)；168(M-) [α]D＝+12.3°(c＝0.9720，CHCl3)；mp132.6-134.0℃ 1.4)d-trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPP(n鹽) [(1R，2R)-(-)-1，3-二羥基-N，N-二甲基-1-苯丙-2-氨(1R，3R)-(+)-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯-1-基)環(huán)丙羧酸鹽] 這個鹽是前述n鹽的左旋對映異構(gòu)體，其物理化學和光譜特性相同。
1.5)l-trans-ChA·1S，2S-(+)-MTDP(n鹽) {(1S，2S)-(+)-1，3-二羥基-N，N-二甲基-1-[4-(甲硫基)苯]propan-2-氨(1S，3S)-(-)-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯-1-基)環(huán)丙羧酸鹽} 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ，ppm1.08(s，3H，CH3(酸))；1.22(s，3H，CH3(酸))；1.30(dd，1H，J1＝5.40Hz，J2＝1.78Hz，CH(酸))；1.68(s，6H，2CH3(酸))；1.94(dd，1H，J1＝7.99Hz，J2＝5.40Hz，CH(酸))；2.44(s，3H，CH3，S-CH3)；2.73(s，6H，2CH3，N-CH3)；2.92(m，1H，CH(胺))；3.33(dd，1Ha，J1＝12.93Hz，J2＝6.22Hz，CH2(胺))；3.57(dd，1Hb，J1＝12.93Hz，J2＝2.87Hz，CH2(胺))；4.67(d，1H，J1＝9.58Hz，CH(胺))；4.85(d，1H，J1＝5.27Hz，CH(酸))；7.18(m，5H，CH，Ar-H(胺))；7.28(d，1H，J1＝8.82Hz，CH，Ar-H)；7.36(s，3H，2OH，NH). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ，ppm19.10；21.35；23.06；26.16(CH3(酸))；27.94(C(酸))；32.31；32.42；37.49；37.63(CH(酸))；42.06(N-CH3)；58.41(CH2(胺))；71.51；71.69(CH(胺))；122.80(CH(酸))；122.85；127.68；128.91；129.27(CH，Ar-CH)；134.85(C(酸))；141.86(C；Ar-C)；179.60(C＝O). I.R.(KBr)v3254(br，OH)；2915(NH)；1576(s，COO-)；1424(m，COO-)cm-1. Mass(ES+)242(M++1)；243(M++2)；(ES-)167(M--1)；168(M-) [α]D＝+10.5°(c＝0.986，CHCl3)；mp138-140℃ 1.6)d-trans-ChA·1R，2R-(-)-MTDP(n鹽) {(1R，2R)-(-)-1，3-二羥基-N，N-二甲基-1-[4-(甲硫基)苯]propan-2-氨(1R，3R)-(+)-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯-1-基)環(huán)丙羧酸鹽} 這個鹽是前述n鹽的左旋對映異構(gòu)體，其物理化學和光譜特性相同。
例1 使用(1S，2S)-(+)-DMPP從外消旋菊酸(trans∶cis非對映異構(gòu)體比例65∶35)中分離d，l-trans-菊酸。
(1S，2S)-(+)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇[(1S，2S)-(+)-DMPP]，41.0g(0.21moles)，被添加到200ml的異丙醚中?；亓骷訜峄旌衔?65℃)，并將溶有50.5g(0.30moles)外消旋菊酸(trans∶cis非手性對映異構(gòu)體比65∶35)的100ml異丙醚緩慢添加到前述混合物中。
在添加終點，相應的鹽沉淀在幾分鐘后被觀測到。
攪拌下將混合物維持在65℃45分鐘。
將其冷卻到室溫，然后在攪拌下降至10℃。
鹽被過濾，并用50ml異丙醚清洗兩次。
干燥后得到71.9g的d-p1，n1鹽dl-trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPP。向所得的鹽中添加500ml的甲苯，混合物被回流加熱直到鹽溶解。
混合物被冷卻到室溫，伴隨有鹽沉淀，然后再冷卻到10℃。
將固體過濾出來以得到該固體，干燥后，得到59.6g純d-p1，n1鹽dl-trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPP，且mp＝110-111.5℃；[α]D＝+26.8°(c1.036，氯仿)。
鹽溶解在的1N鹽酸水溶液中，用甲苯萃取，減壓蒸發(fā)，得到26.1g的trans-菊酸(總產(chǎn)率80.3％)，且trans∶cis非對映異構(gòu)體比99.5∶0.5ee(l-trans)＝2.6％. 母液由NaOH調(diào)整成堿性(pH10)，堿(1S，2S)-(+)-DMPP(30.4g，產(chǎn)率75％)的沉淀被觀測到，其通過潷析(反復水洗然后減壓干燥)而光學完整的被復原。殘留母液用異丙醚(2×150ml)萃取以復原殘留的堿。
母液由NaOH調(diào)整成堿性(pH10)，所得對映異構(gòu)體完整的8.71g堿。
例2 使用(1R，2R)-(-)-DMPP從外消旋菊酸(trans∶cis非對映異構(gòu)體比65∶35)中分離d，l-trans-菊酸。
使用例1所描述的方法從菊酸dl-cis異構(gòu)體中分離dl-trans異構(gòu)體，但是使用的堿為(1R，2R)-(-)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇，[(1R，2R)-(-)-DMPP]。所形成的l-p1，n1鹽即dl-trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPP mp＝110-111.5℃； [α]D＝-26.4°(c1.032，氯仿)，d-p1，n1鹽的對映異構(gòu)體。
例3 使用(1S，2S)-(+)-DMPP從外消旋菊酸(trans∶cis非對映異構(gòu)體比80∶20)中分離d，l-trans-菊酸。
與例1所描述相似，溶有46.9g(0.24moles)的(1S，2S)-(+)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇[(1S，2S)-(+)-DMPP]的250ml異丙醚與溶于50ml異丙醚中的50g(0.30moles)的外消旋菊酸(trans∶cis非對映異構(gòu)體比80∶20)反應。
稍后相應鹽沉淀增加。
混合物在攪拌下保持在65℃1.5小時。
冷卻到室溫后再冷卻到10℃。
鹽被過濾，并用50ml異丙醚清洗兩次。
干燥后得到81.7g鹽。
用1N HCl處理后再由乙基醚萃取的鹽樣本的分析(手性柱GC)，顯示菊酸具有trans∶cis非對映異構(gòu)體比95∶5，ee(l-trans)＝0.6％并且ee＝0％。這樣所得的鹽用例1所述方法處理，干燥后得到77.8g的d-p1，n1鹽dl-trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPP，純度mp＝110-111.5℃；[α]D＝+26.8°(c1.036，氯仿)。
這樣所得鹽用例1中方法處理后，得到36.0g的trans-菊酸(100％trans，ee(l-trans)＝2.6％)。
對映異構(gòu)體完整的堿(1S，2S)-(+)-DMPP通過例1所述方法復原。
例4 使用(1R，2R)-(-)-DMPP從外消旋菊酸(trans∶cis非對映異構(gòu)體比80∶20)中分離d，l-trans-菊酸。
從菊酸dl-cis異構(gòu)體分離dl-trans異構(gòu)體是通過例1所示的方法，不過所用堿是(1R，2R)-(-)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇，[(1R，2R)-(-)-DMPP]。
l-p1，n1鹽即dl-trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPPmp＝110-111.5℃； [α]D＝-26.4°(c1.032，氯仿)，d-p1，n1鹽對映異構(gòu)體。
例5 通過形成與對映異構(gòu)體(1R，2R)-(-)-MTDP和(1S，2S)-(+)-MTDP的n鹽拆分外消旋trans-菊酸。
480ml的異丙醚被添加到67.6g(0.28moles)的(1R，2R)-(-)-2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]-1，3-丙二醇[(1R，2R)-(-)MTDP]?；旌衔锉换亓骷尤胫钡酵耆芙?，然后溶有如例1.2所示制備的90.8g(0.54moles)外消旋trans-菊酸的220ml異丙醚溶液被添加。
稍后鹽沉淀被觀測到?；旌衔锘亓髑覕嚢?0分鐘。冷卻到室溫后沉淀的鹽被過濾分離。鹽隨后用100ml異丙醚清洗3次，然后在25℃/24mbar干燥，得到90.8g的l-n鹽，d-trans-ChA·1R，2R-(-)-MTDP粗產(chǎn)物。常規(guī)堿置換后的樣本GC分析顯示d-trans-菊酸的ee＝94％。150ml的異丙醚被添加到這樣所得的鹽中，混合物回流加熱30分鐘攪拌。
混合物冷卻到室溫，濾得鹽在30℃/24mbar下干燥，得到88.4g純l-n鹽mp＝138-140℃； [α]D＝-10.5°(c0.986，氯仿)。
鹽被溶解在1N HCl水溶液中，然后用甲苯萃取，減壓蒸發(fā)后得到36.3g(總產(chǎn)率80％)的d-trans-菊酸，d-trans-ChA(ee＝97％)。
用作拆分劑的堿(1R，2R)-(-)-MTDP，從NaOH調(diào)整成堿性的母液中沉淀出來。其被復原(51.7g，產(chǎn)率76.2％)，光學完整，過濾，水清洗然后減壓干燥。剩余母液用異丙醚(2×100ml)萃取以復原所剩余量的堿(5.4g)。
過濾后的異丙醚溶液(異丙醚用于清洗l-n鹽)，用1N HCL酸化的水(pH3.5)清洗，用水清洗多次，由MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)得到52.14g的l-trans菊酸(ee＝73％)。10.22g的堿性溶劑從NaOH堿化的母液(pH10)中沉淀出來，總共復原99％的堿(1R，2R)-(-)-2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]-1，3-丙二醇。
所得l-trans菊酸(52.1g，ee＝73％，0.31moles)溶解在420ml異丙醚中，加熱到沸點，64.3g(0.27moles)的(1S，2S)-(+)-2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]-1，3-丙二醇[(1S，2S)-(+)MTDP]被加入其中。反應混合物保持沸騰小時然后冷卻到室溫。沉淀的d-n鹽(l-trans-ChA·1S，2S-(+)-MTDP)(102.0g)(前述鹽的對映異構(gòu)體)通過過濾采集mp138-140℃，[α]D＝+10.5°(c1.154，氯仿)，當用酸置換，然后用甲醇常規(guī)萃取后，減壓蒸發(fā)得到41.23g(總產(chǎn)率90.73％)的l-trans菊酸(ee＝98％)。如前述用NaOH堿化母液，使得沉淀59.12g的用作拆分劑的堿(1S，2S)-(+)-MTDP。隨后萃取母液使得堿完全被復原，并顯示出對映異構(gòu)體完整性。殘留在母液中的鹽沉淀通過適當?shù)奶幚恚玫?3.56g的d-trans-菊酸(ee＝47％)。
例6 通過d-p1，n1鹽形成并使用(1S，2S)-(+)-DMPP從非手性混合物中復原對映異構(gòu)體過量的d-trans-ChA，ee＝60％via。
(1S，2S)-(+)-DMPP(2.34g，0.012moles)在加熱下溶解在40ml的異丙醚中，然后溶液被添加溶有5.0g(0.03moles)的d-trans/l-trans菊酸(4∶1(e.e.＝60％))非手性混合物的40ml異丙醚。混合物被加熱到65℃30分鐘且攪拌，然后冷卻到室溫。固體沉淀被觀測到。冷卻到0℃，攪拌15分鐘，所得固體被過濾然后用9ml異丙醚清洗兩次。
固體被干燥，得到2.34g的d-p1，n1鹽即dl-trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPPmp110-111.5℃；[α]D＝+26.8°(c1.036，氯仿)。如前述例子所述置換鹽成分，得到dl-trans-ChA，堿被復原。
過濾的醚溶液(其中加有清洗用水)由酸化水(pH3.5)清洗，干燥，30℃/24mbar蒸發(fā)，得到3.1g的d-trans-菊酸(ee＞95％)。
例7 通過l-p1，n1鹽形成和使用(1R，2R)-(-)-DMPP從非手性混合物中復原對映異構(gòu)體過量的l-trans-ChA，ee＝60％。
l-trans/d-trans-菊酸(5.0g，0.03moles，4∶1，e.e.＝60％)非手性混合物用(1R，2R)-(-)-DMPP(2.34g，0.012moles)處理，如在例4中所述的，得到3.27g的l-p1，n1鹽，即dl-trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPPmp110-111.5℃；[α]D＝-26.3°(c1.026，氯仿)。如前述例子所述置換鹽成分，得到dl-trans-ChA，堿被復原。
過濾的醚溶液(其中加有清洗用水)由酸化水(pH3.5)清洗，干燥，30℃/24mbar蒸發(fā)，得到3.0g的l-trans菊酸(ee＞95％)。
例8 通過d-p1，n1鹽形成和使用(1S，2S)-(+)-DMPP從非手性混合物中復原對映異構(gòu)體過量d-trans-ChA，ee＝80％。
與例4相似，1.17g(0.006moles)的(1S，2S)-(+)-DMPP溶解在35ml的異丙醚中，與溶在20ml異丙醚中的5.0g(0.03moles)的d-trans/l-trans菊酸(90∶10)(e.e.＝80％)反應。
經(jīng)過與例4相似的處理，得到1.89g的d-p1，n1即dl-trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPPmp110-111.5℃；[α]D＝+26.8°(c1.036，氯仿).鹽成分的置換如前述，得到dl-trans-ChA且堿被復原。
過濾的醚溶液(其中加有清洗用水)由酸化水(pH3.5)清洗，干燥，30℃/24mbar蒸發(fā)，得到3.98g的d-trans-菊酸(ee＞95％)。
例9 通過l-p1，n1鹽形成和使用(1R，2R)-(-)-DMPP從非手性混合物中復原對映異構(gòu)體過量的l-trans-ChA，ee＝80％。
l-trans/d-trans-菊酸(5.0g，0.03moles，90∶10，ee＝80％)非手性混合物用(1R，2R)-(-)-DMPP(1.16g，0.006moles)處理，如例4所述，得到1.95g的l-p1，n1鹽，即dl-trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPPmp110-111.5℃； [α]D＝-26.4°(c1.029，氯仿)。鹽成分置換如前述，得到dl-trans-ChA且堿被復原。
過濾的醚溶液(其中加有清洗用水)由酸化水(pH3.5)清洗，干燥，30℃/24mbar蒸發(fā)，得到4.0g的l-trans菊酸，(ee＞95％)。
例10 通過l-n鹽形成和使用(1R，2R)-(-)-DMPP從非手性混合物中復原對映異構(gòu)體過量的d-trans-ChA，ee＝60％。
(1R，2R)-(-)-DMPP(3.51g，0.018moles)加熱下溶解到40ml異丙醚中。溶有5.0g(0.03moles)的d-trans/l-trans菊酸(4∶1，ee＝60％)非手性混合物的40ml異丙醚被加入所述溶液中?；旌衔锉患訜岬?5℃30分鐘且攪拌，然后冷卻到室溫。固體沉淀被觀測到。然后冷卻到0℃，攪拌15分鐘，所得固體被過濾，用異丙醚清洗兩次(9ml)。
固體被干燥，得到6.43g的l-n鹽，即d-trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPPmp135-137℃；[α]D＝-12.3°(c0.9720，氯仿)。鹽成分置換如前述，得到2.90g的d-trans-ChA(ee＞95％)且堿被復原。
過濾的醚溶液(其中加有清洗用水)由酸化水(pH3.5)清洗，干燥，30℃/24mbar蒸發(fā)，得到1.98g的dl-trans菊酸。
例11 通過d-n鹽形成和使用(1S，2S)-(+)-DMPP從非手性混合物中復原對映異構(gòu)體過量的l-trans-ChA，ee＝60％。
l-trans/d-trans-菊酸(5.0g，0.03moles，4∶1ratio，e.e.＝80％)非手性混合物用(1S，2S)-(+)-DMPP(4.69g，0.024moles)處理，如例6所述，得到6.47g的d-n鹽，即l-trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPPmp133-135℃；[α]D＝+12.2°(c1.021，氯仿)。鹽成分置換如前述，得到2.87g的l-trans-ChA(ee＞95％)且堿被復原。
過濾的醚溶液(其中加有清洗用水)由酸化水(pH3.5)清洗，干燥，30℃/24mbar蒸發(fā)，得到1.92g的dl-trans菊酸。
例12 通過l-n鹽形成和使用(1R，2R)-(-)-DMPP從非手性混合物中復原對映異構(gòu)體過量的d-trans-ChA，ee＝80％。
(1R，2R)-(-)-DMPP(4.68g，0.024moles)加熱溶解在40ml異丙醚中。溶有5.0g(0.03moles)d-trans/l-trans菊酸(9∶1，ee＝80％)非手性混合物的40ml異丙醚被添加到上述溶液中?；旌衔锶缋?中被處理。
過濾所得固體被干燥，得到8.58g的l-n鹽，即d-trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPPmp133-135℃；[α]D＝-12.1°(c0.9875，氯仿)。鹽組分置換如前述，得到3.85g的d-trans-ChA(ee＞95％)且堿被復原。
過濾的醚溶液(其中加有清洗用水)由酸化水(pH3.5)清洗，干燥，30℃/24mbar蒸發(fā)，得到0.95g的dl-trans菊酸。
例13 通過d-n鹽形成和使用(1S，2S)-(+)-DMPP從非手性混合物中復原對映異構(gòu)體過量的l-trans-ChA，ee＝80％。
l-trans/d-trans-菊酸(5.0g，0.03moles，9∶1 ratio，ee＝80％)非手性混合物用(1S，2S)-(+)-DMPP(4.68g，0.024moles)處理，如例7所述，得到8.63g的d-n鹽，即l-trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPPmp 133-135℃；[α]D＝+12.2°(c1.021，氯仿)。鹽成分置換如前述，得到3.92g of l-trans-ChA(ee＞95％)且堿被復原。
過濾的醚溶液(其中加有清洗用水)由酸化水(pH3.5)清洗，干燥，30℃/24mbar蒸發(fā)，得到0.91g的dl-trans菊酸。
例14 通過l-n鹽形成和在存在dl-cis-ChA(20％)下使用(1R，2R)-(-)-DMPP從非手性混合物中復原對映異構(gòu)體過量的d-trans-ChA，ee＝80％。
(1R，2R)-(-)-DMPP(12.5g，0.064moles)被加熱溶解在80ml異丙醚中。溶有16.8g(0.1moles)的菊酸(含20％dl-cis-ChA(0.02moles)和80％trans-ChA(0.08mol，ee80％d-trans 0.072mol；l-trans 0.008moles))的40ml異丙醚被添加到前述溶液中?；旌衔锶缋?所述被處理。
過濾所得固體被干燥，得到22.8g的l-n鹽，即d-trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPPmp133-135℃；[α]D＝-12.1°(c0.9875，氯仿)。鹽成分置換如前述，得到9.8g的d-trans-ChA(ee＞95％)且堿被復原。
過濾的醚溶液(其中加有清洗用水)由酸化水(pH3.5)清洗，干燥，30℃/24mbar蒸發(fā)，得到5.90g由dl-cis和l-trans組成的菊酸。
例15 通過d-p1，n1鹽形成和使用(1S，2S)-(+)-DMPP以及l(fā)-n鹽形成和使用(1R，2R)-(-)-DMPP，從非手性混合物中在存在下dl-cis-ChA(20％)復原對映異構(gòu)體過量的d-trans-ChA，ee＝80％。
(1S，2S)-(+)-DMPP(3.12g，0.016moles)加熱溶解在80ml的異丙醚中。溶有16.8g(0.1moles)的由20％dl-cis-ChA(0.02moles)和80％trans-ChA(0.08mol，ee80％d-trans 0.072mol；l-trans 0.008moles)組成的菊酸的40ml異丙醚被添加到前述溶液中。混合物如例6所述被處理。
過濾所得固體被干燥，得到5.72g的d-p1，n1即dl-trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPPmp110-111.5℃；[α]D＝+26.6°(c1.038，氯仿)。
被過濾的醚溶液用酸化到pH3.5的水清洗，干燥，30℃/24mbar下蒸發(fā)，得到10.5g的菊酸，其含有(GC)dl-cis和過量的d-trans。從cis-ChA異構(gòu)體中分離d-trans-ChA，是通過將混合物溶解在異丙醚(30ml)中，并添加(1R，2R)-(-)-DMPP溶液(加熱下溶解于40ml異丙醚所得溶液)?；旌衔锶缋?所述處理。過濾所得固體被干燥，得到22.81g的l-n鹽，即d-trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPPmp 133-135℃；[α]D＝-12.1°(c0.9875，氯仿)。
d-p1，n1鹽和l-n鹽的置換如前述，分別得到2.55g的dl-trans-ChA和10.3g d-trans-ChA(ee＞95％)且相應的堿被復原。
蒸發(fā)殘留醚溶液，得到3.28g的dl-cis-ChA。
例16 合成(1S，2S)-(+)-2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]-1，3-丙二醇[(1S，2S)-(+)MTDP]. (1S，2S)-(+)-2-氨-1-[4-(甲硫基)苯]-1，3-丙二醇(42.7g，0.2moles)在0℃下被緩慢添加到32.2g(0.7moles)的甲酸中，隨后添加43ml(0.05moles)的35％甲醛水溶液。然后溶液被加熱到90℃24小時。冷卻后，17ml的6N HCl被添加其中，然后混合物用二氯甲烷(3×20ml)萃取。20％NaOH水溶液被添加其中以提純水相，直到pH呈堿性。堿性水由二氯甲烷萃取。有機溶液由MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到41.40g(產(chǎn)率86％)的N，N-二甲基衍生物mp89-91.5℃；[α]19D＝+24.0°(c1.52，acetone)；[α]19D＝+39.9°(c1.36，氯仿)。IR(KBr.)3437；2942；1598；1457cm-1.1H NMR(200MHz，CDCl3)2.45(s，9H)；2.60(m，1H)；3.38(m，2H)；4.30(d，1H，J＝9.6Hz)，7.22(m，4H)ppm.13C NMR(50MHz，CDCl3.)16.42；41.93；58.74；71.40；71.70；127.18；128.16；138.64；139.31ppm.Mass241，240，195，154，137. 例17 合成(1R，2R)-(-)-2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]-1，3-丙二醇[(1R，2R)-(-)MTDP] (1R，2R)-(-)-2-氨-1-[4-(甲硫基)苯]-1，3-丙二醇(42.0g，0.197moles)，31.7g(0.69moles)甲酸和42.4ml(0.49moles)35％甲醛水溶液如例15所述被處理，得到47.5g的N，N-二甲基衍生物(產(chǎn)率88％)mp89-91.5°；[α]19D＝-22.7°(c1.49，acetone)；[α]19D＝-37.6°(c1.30，氯仿)。IR(KBr)，1H NMR，13C NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)見(1S，2S)-(+)MTDP。
權(quán)利要求
1.從菊酸異構(gòu)體混合物中分離右旋-反式-菊酸(d-trans-ChA)和/或左旋-反式-菊酸(1-trans-ChA)的方法，包括使用2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇(DMPP)和2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]丙-1，3-二醇(MTDP)對映異構(gòu)體作為手性選擇劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，用于從反式-菊酸中分離順式-菊酸，包括菊酸與相當于所述菊酸中所含有的反式-菊酸的量的1當量的1S，2S-(+)-DMPP或1R，2R-(-)-DMPP反應。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，用于將反式-菊酸外消旋混合物拆分成其右旋-反式和左旋-反式對映異構(gòu)體，包括將所述混合物與相當于混合物中所含有的反式菊酸的量的0.5當量的1S，2S-(+)-MTDP或1R，2R-(-)-MTDP反應。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，用于拆分反式-菊酸非手性混合物，包括將所述的混合物與1S，2S-(+)-DMPP或1R，2R-(-)-DMPP反應。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的非手性混合物是右旋對映異構(gòu)體富集的，且所用的1S，2S-(+)-DMPP的量是含量較少的左旋對映異構(gòu)體的2當量的量，或者所用1R，2R-(-)-DMPP的量是過量的右旋對映異構(gòu)體的1當量的量。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的非手性混合物是左旋對映異構(gòu)體富集的，且所用的1S，2S-(+)-DMPP的量過量的左旋對映異構(gòu)體的1當量的量，或者所用1R，2R-(-)-DMPP的量是含量較少的右旋對映異構(gòu)體的2當量的量。
7.如權(quán)利要求1-6所述的方法，與DMPP和MTDP的反應產(chǎn)物是p1n1類或n類鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所要求的反式菊酸對映異構(gòu)體是從所述的p1n1鹽中復原的， 其通過將所述的鹽溶于酸溶液中，用有機溶劑萃取，復原并蒸發(fā)有機相，將蒸發(fā)所得固體溶解在適當?shù)娜軇┲?，將所得溶液與為所含反式菊酸0.5當量的1S，2S-(+)-MTDP或1R，2R-(-)-MTDP反應。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所要求的反式菊酸對映異構(gòu)體是從所述的n鹽中復原的，其通過將所述的鹽溶于酸溶液中，用有機溶劑萃取，復原和蒸發(fā)有機相。
10.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中在酸化和萃取后所殘留的水溶液被堿化，通過以對映異構(gòu)體純的形式沉淀復原溶液中的DMPP或MTDP且可以在以后的酸化循環(huán)中將其再利用。
11.如權(quán)利要求1-10所述的方法，其中與DMPP或MTDP反應所得母液被進一步處理以從溶液中殘留的菊酸中復原所需要的對映異構(gòu)體。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的母液含有非對映異構(gòu)體順式-菊酸，且所需要的右旋反式或左旋反式對映異構(gòu)體是通過將順式菊酸轉(zhuǎn)化成反式菊酸而得，所述轉(zhuǎn)化是通過與路易斯酸反應，并通過權(quán)利要求3-9所述的方法處理所得反式菊酸。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的母液含有非對映異構(gòu)體反式-菊酸，且其中所要求的右旋反式或左旋反式異構(gòu)體是通過權(quán)利要求3-9所述的方法復原的。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的母液含有右旋-反式-菊酸對映異構(gòu)體或左旋-反式對映異構(gòu)體，所述的右旋或左旋對映異構(gòu)體通過蒸發(fā)各自母液到干燥而被復原。
15.如權(quán)利要求1-14所述的方法，其中將被拆分的菊酸異構(gòu)體混合物中反式-菊酸/順式-菊酸的比例在30/70到99/1之間。
16.如權(quán)利要求1-14所述的方法，其中將被拆分的菊酸異構(gòu)體混合物中反式-菊酸/順式-菊酸的比例選自65/35，80/20或92/8。
17.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所有與DMPP和MTDP的酸化反應是在異丙醚中進行的。
18.菊酸1S，2S-(+)-或1R，2R-(-)-DMPP鹽，選自
dl-反式-菊酸·1S，2S-(+)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇；
dl-反式-菊酸·1R，2R-(-)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇；
l-反式-菊酸·1S，2S-(+)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇；
d-反式-菊酸·1R，2R-(-)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇；
d-反式-菊酸·1S，2S-(+)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇；
l-反式-菊酸·1R，2R-(-)-2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇。
19.菊酸與1S，2S-(+)-或1R，2R-(-)-MTDP的鹽，選自
l-反式-菊酸·1S，2S-(+)-2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]丙-1，3-二醇；
d-反式-菊酸·1R，2R-(-)-MTDP-2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]丙-1，3-二醇。
20.2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]丙-1，3-二醇。
全文摘要
一種易于工業(yè)實施、具有高產(chǎn)率的從菊酸混合物中獲得菊酸對映異構(gòu)體的新方法被描述。所述方法包括將所述混合物與作為手性選擇劑的2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇(DMPP)和2-二甲氨-1-[4-(甲硫基)苯]丙-1，3-二醇(MTDP)反應。本發(fā)明包括菊酸與前述手性選擇劑的鹽作為工藝中間體。所述方法可以在單一溶劑中而不是在難于復原和再利用的溶劑混合物中進行，最終的晶體產(chǎn)物不含有溶劑分子。所用的堿被復原并在隨后的拆分中被再利用。
文檔編號C07C323/32GK101119960SQ200680005219
公開日2008年2月6日 申請日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月17日
發(fā)明者瓦萊里奧·波扎塔, 高夫雷德·羅西尼, 克勞迪亞·阿尤伯, 保羅·雷奇, 伊利薩·卡帕雷拉 申請人:恩德拉(共同)股份公司