專利名稱：非對映異構(gòu)體的分離的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于改變非對映異構(gòu)體混合物中各組分相對比例的方法。特別是，本發(fā)明涉及一種用于增加非對映異構(gòu)體起始混合物中至少一種非對映異構(gòu)體組分的含量的方法。
非對映異構(gòu)體的分離是科學(xué)領(lǐng)域頻繁面對的一個問題。由于非對映異構(gòu)體性質(zhì)的差異，經(jīng)常需要設(shè)法將至少一種非對映異構(gòu)體以盡可能純的形式從非對映異構(gòu)體混合物中分離出來。本領(lǐng)域中通常使用的方法是物理型分離，它們是以非對映異構(gòu)體的性質(zhì)，比如沸點(diǎn)、熔點(diǎn)、溶解度等的差異為基礎(chǔ)的。E.L.Eliel在″碳化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry of carbon compounds)″(McGraw-Hill，1962，49-85)中報道說，在許多不同的分離混合物的物理方法中，就非對映異構(gòu)體的分離而言，分餾、色譜和分步結(jié)晶是最有用的方法。據(jù)F.G.Bordwell在″有機(jī)化學(xué)(Organic chemistry)″(The MacmillanCompany，1963，616-618)中說，一般習(xí)慣于使用分步結(jié)晶，但是可能需要幾十個結(jié)晶步驟。此外，根據(jù)G.W.Wheland在″有機(jī)化學(xué)進(jìn)展(Advanced organic chemistry)″(John Wiley & Sons，第三版，1960，306-319)中解釋，可能會出現(xiàn)某些復(fù)雜情況，從而使得上述方法不太適用。事實(shí)上，非對映異構(gòu)體的混合物可能是不可結(jié)晶的漿液或油狀物；或者可能是不可分離的固溶液或者復(fù)合物。同樣，非對映異構(gòu)體在所有溶劑中的溶解度可能會很相似，以致于所需的分離會很困難。最后，盡管不太易溶的非對映異構(gòu)體可以以令人滿意的純態(tài)從溶液中沉淀出來，但是，當(dāng)從母液中回收時，較易溶的一種立體異構(gòu)體始終會被另一種立體異構(gòu)體污染。因此，這一方法很少能從混合物中以純態(tài)分離出單一的非對映異構(gòu)體。當(dāng)使用色譜法，特別是柱色譜法來分離非對映異構(gòu)體時(I.S.Krull，″色譜學(xué)進(jìn)展(Advances inchromatography)″，16卷，Marcel Dekker，1978，175-183)，有時有可能從內(nèi)消旋立體異構(gòu)體中以不高于約80％的收率分離出外消旋物(Y.Matsumura，M.Nishimura，H.Hiu，M.watanabe，N.Kise，J.Org.Chem.，1996，61，2809-2812)。此外，即使色譜法正在快速地成為用于分離大量非對映異構(gòu)體的選擇方法，也必須設(shè)計(jì)出最好的分離條件、最好的包裝材料、溶劑條件、流速、柱尺寸、溫度及其他因素。所有這些均需要大量的時間、設(shè)備、溶劑等。上述方法均以待分離的非對映異構(gòu)體分子的內(nèi)在性質(zhì)為基礎(chǔ)(沸點(diǎn)、熔點(diǎn)、溶解度等)，并且當(dāng)起始混合物中非對映異構(gòu)體組分的所述性質(zhì)不同時，該方法更加有效。
另外，用先前所述的物理方法得到的分離就純度和收率而言并不十分有效，并且為了獲得預(yù)期的結(jié)果需要較多的步驟。本申請人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種新的方法，該方法在方法的有效性與容易性之間表現(xiàn)出優(yōu)異的平衡，這是用本領(lǐng)域已知的物理分離方法所不可能達(dá)到的。
本發(fā)明的一個目的是一種改變式(I)非對映異構(gòu)體的液體起始混合物中各組分相對比例的方法， 其中所述非對映異構(gòu)體具有至少兩個不對稱碳原子，n是0-2的整數(shù)，R1、R2、R3和R4彼此相同或者不同，是H或任選包含雜原子的C1-C20烴基，G是基團(tuán)COOR′、-OR′、-C＝OR′、-NR′2、或-PR′2，R′具有與R1-R4相同的意義，該方法包括以下步驟(i)使所述液體混合物與能夠配位到所述起始混合物的至少一種組分上的路易斯酸化合物接觸，所述路易斯酸化合物的用量不足以與液體起始混合物中所有的非對映異構(gòu)體組分發(fā)生配位，和(ii)使所得混合物處于一定的條件下，從而使得反應(yīng)產(chǎn)物與所述液體混合物分離開來，其中反應(yīng)產(chǎn)物中非對映異構(gòu)體組分的摩爾比與它們在所述液體起始混合物中摩爾比不同。
不想受縛于任何理論，對于本發(fā)明效果的一種可能的解釋在于式(1)的非對映異構(gòu)體配位到路易斯酸化合物上的能力不同。在實(shí)施本發(fā)明時特別適合的是式MXz的路易斯酸化合物，其中M是屬于元素周期表1-16族(新規(guī)則)的金屬或者過渡金屬，z表示元素M的化合價，X是鹵素。在金屬和過渡金屬中，優(yōu)選Mg、Ca、Zr、Fe、Ni和Ti。特別優(yōu)選Mg和Ti。X優(yōu)選為氯?？捎糜诒景l(fā)明方法的具體的路易斯酸化合物是TiCl4、ZrCl4、MgCl2、NiCl2、FeCl3。在本發(fā)明一個特定的實(shí)施方案中，路易斯酸以液態(tài)使用。這可以通過使用在室溫下已經(jīng)呈液態(tài)的路易斯酸來實(shí)現(xiàn)，或者通過將所述路易斯酸溶解在適當(dāng)?shù)姆桥湮蝗軇?，比如液態(tài)烴或者鹵代烴中完成。在本發(fā)明的一個特定的實(shí)施方案中，式(1)的非對映異構(gòu)體具有連接在上述G基團(tuán)上的不對稱碳原子。特別是，式(1)的非對映異構(gòu)體可以適宜地選自其中G是基團(tuán)-COOR′或者-OR′、n是0或者1的那些。在相同的實(shí)施方案中，R1優(yōu)選為氫原子，R2優(yōu)選為C1-C6烷基或者環(huán)烷基，R3優(yōu)選為氫，R4優(yōu)選為氫或者甲基，R′優(yōu)選為C1-C4烷基。當(dāng)G是基團(tuán)-COOR′、n是0時，R1優(yōu)選為氫、R2優(yōu)選選自甲基、異丙基、仲丁基、叔丁基和環(huán)己基；R′優(yōu)選選自甲基、乙基和異丁基。在本發(fā)明另一個特定的實(shí)施方案中，待分離的混合物包括不同摩爾量的呈外消旋和內(nèi)消旋構(gòu)型的所述式(I)化合物。
特別優(yōu)選的是以下化合物的非對映異構(gòu)體混合物二乙基-2，3-二異丙基丁二酸酯，二異丁基-2，3-二異丙基丁二酸酯，二乙基-2，3-二環(huán)己基-丁二酸酯，二乙基-2，3-二叔丁基丁二酸酯，二乙基-2，3-二仲丁基丁二酸酯，二甲基-2，4-二甲基戊二酸酯和2，3-二異丙基-1，4-二甲氧基丁烷。根據(jù)本發(fā)明，式(I)的非對映異構(gòu)化合物存在于液體起始混合物中。它可以例如通過使式(1)的化合物與適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┙佑|得到。適當(dāng)?shù)娜軇?shí)例可以是脂肪族烴，如戊烷、己烷、庚烷或者其混合物，或者芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯或者其混合物。也可以使用像氯仿、氯苯、二氯甲烷或其混合物的鹵代烴溶劑。
正如已經(jīng)解釋過的，該方法通過向上述非對映異構(gòu)體的液體混合物中加入路易斯酸化合物進(jìn)行。路易斯酸的加入可以以控制方式進(jìn)行。例如，液體路易斯酸可以滴入到液體混合物中，而固體路易斯酸則可以少量加入，在每一次加入之后對所述液體混合物進(jìn)行攪拌。上述液體混合物與路易斯酸的接觸適宜在惰性氣氛中進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明，在加入路易斯酸的過程中或之后，把系統(tǒng)置于一定條件下，在這一條件下，反應(yīng)產(chǎn)物與液體起始混合物分離開來。在本發(fā)明一個特定的方面，反應(yīng)產(chǎn)物變?yōu)榉蛛x狀態(tài)的條件與加入路易斯酸的條件相同。在這種情況下，反應(yīng)產(chǎn)物的分離很容易在加入路易斯酸的過程中發(fā)生。當(dāng)路易斯酸是不溶于反應(yīng)體系固體(反應(yīng)產(chǎn)物也不溶)時或者當(dāng)路易斯酸和式(I)化合物之間的反應(yīng)產(chǎn)物在使式(I)化合物為溶液的條件下不溶時，可能會發(fā)生這種情況。如果在加入路易斯酸化合物時反應(yīng)產(chǎn)物沒有分離出來，則必須改變用于實(shí)現(xiàn)所述分離的條件。條件的改進(jìn)可以根據(jù)控制化合物在溶劑中的溶解度的一般原理來進(jìn)行。因此，舉例來說，在溫度、溶液、溶劑等方面的改變可能會導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物從液體起始混合物中分離出來。本申請人已經(jīng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用濃溶液更容易實(shí)現(xiàn)所述分離。特別是，可以適宜地使用在0.5-2M范圍內(nèi)的濃度。如上所釋，為了獲得本發(fā)明中所述的結(jié)果，加入到混合物中的路易斯酸的量必須低于使液體混合物中存在的所有非對映異構(gòu)體發(fā)生配位所需的量。在適當(dāng)?shù)臅r候，加入到起始混合物中的路易斯酸化合物的量可以足以使上述混合物中只有一種非對映異構(gòu)體組分基本上全部得到配位。作為一個例子，當(dāng)混合物只由兩種非對映異構(gòu)體組成時，外消旋體和內(nèi)消旋體分別根據(jù)以下方案(1)反應(yīng)(1)優(yōu)選路易斯酸的量w不足以還與內(nèi)消旋非對映異構(gòu)體反應(yīng)。
考慮到上述內(nèi)容，為了能夠加入需要量的所述酸以完全實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，重要的是要知道路易斯酸的配位能力。所述測定，雖然有時候可能費(fèi)時有點(diǎn)長，但不會涉及到無法克服的技術(shù)困難，并且可以由所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員按照常規(guī)的程序進(jìn)行。下面將報道用于進(jìn)行所述測定的準(zhǔn)則。根據(jù)本發(fā)明，不足以配位起始液體混合物中所有非對映異構(gòu)體的路易斯酸的量是比通過使用公式X·(A/D)得到的數(shù)值低的摩爾量，其中X是液體起始混合物中存在的非對映異構(gòu)體的摩爾總量，(A/D)是分離后的反應(yīng)產(chǎn)物中所述路易斯酸(A)和非對映異構(gòu)體(D)之間的摩爾比值。在有些情況下，路易斯酸對于某一組堿的配位能力可能是已知的或者可以根據(jù)科學(xué)文獻(xiàn)、教科書等中報道的內(nèi)容推導(dǎo)得到。在某些其它的情況下，應(yīng)該測定對于特定的式(I)化合物的配位能力。據(jù)本申請人觀察，在很多情況下，在室溫下為液體或者可溶于非配位溶劑中的路易斯酸會與式(I)的非對映異構(gòu)體反應(yīng)形成反應(yīng)產(chǎn)物，其中摩爾比(A/D)為1。在此情況下，按照以上報道的公式，使加入的路易斯酸的量簡單地低于液體起始混合物中非對映異構(gòu)體的總摩爾量。如上所釋，當(dāng)在分離后的反應(yīng)產(chǎn)物中只發(fā)現(xiàn)有一種非對映異構(gòu)體時，通過加入基本上等于反應(yīng)產(chǎn)物中存在的非對映異構(gòu)體摩爾量的路易斯酸可獲得高效的分離?？赡艽嬖谠诜蛛x的反應(yīng)產(chǎn)物中，摩爾比A/D低于1，比如為0.5或者更低的情況。如前所述，在此情況下，不足以配位起始液體混合物中所有非對映異構(gòu)體的路易斯酸的量將可很容易地通過以上報道的公式確定出來。作為一條實(shí)用的建議，為了確定反應(yīng)產(chǎn)物的A/D比，建議進(jìn)行小規(guī)模的分離試驗(yàn)。例如，為了引起反應(yīng)產(chǎn)物的分離，可以將少量(為了合理地確定以避免所有的非對映異構(gòu)體發(fā)生分離，優(yōu)選不足量較大)路易斯酸加入到待分離的混合物中。然后分析這種反應(yīng)產(chǎn)物以確定A/D比。一旦已經(jīng)進(jìn)行了測定，就可以在相同的條件下重復(fù)實(shí)驗(yàn)，但是進(jìn)行較大規(guī)模實(shí)驗(yàn)時要使用適量的路易斯酸。如果路易斯酸是在反應(yīng)條件下不溶的固體化合物，那么其配位能力可能是很多因素，比如粒度、表面積、孔隙度等的函數(shù)。在這種情況下，配位能力可以通過進(jìn)行小規(guī)模實(shí)驗(yàn)來確定，這種小規(guī)模實(shí)驗(yàn)中，把已知的少量起始混合物連續(xù)加入到固體路易斯酸(過量)中，在每一次加入之后，都對液相進(jìn)行分析以檢查非對映異構(gòu)體的存在。建議通過加入少量液體混合物來進(jìn)行這一實(shí)驗(yàn)。本申請人發(fā)現(xiàn)，連續(xù)加入包含有相對于路易斯酸中金屬M(fèi)的摩爾數(shù)來說約5摩爾％的非對映異構(gòu)體的起始混合物是有利的。一旦在液相中發(fā)現(xiàn)有一種或多種非對映異構(gòu)體并檢測出它們的量，則路易斯酸對于液相中發(fā)現(xiàn)的非對映異構(gòu)體的最大配位能力以及反應(yīng)產(chǎn)物中相應(yīng)的摩爾比A/D等條件就會成為已知數(shù)據(jù)。一旦確定了摩爾比A/D，則根據(jù)以上公開的公式就可以計(jì)算出即將使用的路易斯酸的摩爾量。對A/D比的精確測定可以對有效利用本發(fā)明的方法提供有用的信息，特別是當(dāng)路易斯酸在反應(yīng)條件下是固體不溶化合物的情況下更是如此。作為一個例子，我們可以描述這樣的情況，其中等摩爾比例的兩種非對映異構(gòu)體(D1和D2)的混合物將不得不使用具有并且對于D2的親合性更高的路易斯酸來分離。按照以上公開的方法以確定A/D比，將發(fā)生這樣的情況，即在液體起始混合物的某一次加入之后，在液相中將只發(fā)現(xiàn)D1。此時，假定只達(dá)到了路易斯酸對于D1的最大配位能力，而路易斯酸對于D2來說將仍然具有配位能力。因此，將可以計(jì)算出A/D1比(其中D1是固體反應(yīng)產(chǎn)物中D1的摩爾量)。通過繼續(xù)加入少量的液體起始混合物，還將在液相中發(fā)現(xiàn)D2。此時，還將可以測定出A/D2(其中D2是固體反應(yīng)產(chǎn)物中D2的摩爾量)和A/DT(其中DT是固體反應(yīng)產(chǎn)物中非對映異構(gòu)體D1和D2的總摩爾量)。各種比例之間的關(guān)系應(yīng)當(dāng)是A/D1＞A/D2＞A/DT。
一旦確定出這些參數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員就能對實(shí)施本發(fā)明的方法進(jìn)行若干選擇。大規(guī)模的方法可以，例如使用比可用公式X·(A/DT)得到的值低的路易斯酸摩爾量進(jìn)行，其中X是液體起始混合物中存在的非對映異構(gòu)體的摩爾總量，A/DT的意義如上所述，從而得到固體反應(yīng)產(chǎn)物和液相，在固體反應(yīng)產(chǎn)物中，D2的相對含量比其在液體起始混合物中的含量要高，而液相中則基本上只包含有D1。但是，通過使用比可用公式X2·(A/D2)得到的值低或者優(yōu)選等于該值的路易斯酸摩爾量實(shí)施所述方法可以得到更高的分離效率(就液相中D1的量更高，因此在固體反應(yīng)產(chǎn)物中D2的含量更高而言)，在以上公式中，X2是液體起始混合物中D2的摩爾量，A/D2的意義如上所述。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)向本發(fā)明的一般方面，重要的是強(qiáng)調(diào)路易斯酸的配位能力始終與小規(guī)模試驗(yàn)的反應(yīng)條件有關(guān)。因此，為了確實(shí)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，用于小規(guī)模試驗(yàn)的分離條件也應(yīng)該適用于大規(guī)模的方法中。通過進(jìn)行所述小規(guī)模試驗(yàn)，可以發(fā)現(xiàn)所有的固體路易斯酸在檢測到液相中存在有任何非對映異構(gòu)體之前均變成溶解狀態(tài)。在此情況下，為了使與混合物分離的固體反應(yīng)產(chǎn)物沉淀出來，必須使用本領(lǐng)域已知的方法(溫度、溶劑的變化，蒸餾，蒸發(fā)等等)。一旦得到了固體，就可以根據(jù)它確定摩爾比A/D。在這一情況下，可以在小規(guī)模試驗(yàn)中引起固體反應(yīng)產(chǎn)物沉淀出來的條件下，通過在液體起始混合物中加入摩爾量低于X·(A/D)(其中X、A和D的意義如上所述)的路易斯酸而進(jìn)行大規(guī)模的方法。如在本發(fā)明方法的結(jié)尾處所述，在液相和固體反應(yīng)產(chǎn)物中也會存在有一種或多種非對映異構(gòu)體。在任何情況下，它們之間的相對比例均應(yīng)當(dāng)不同于液體起始混合物中原始的比例。液相中非對映異構(gòu)體可以簡單地通過根據(jù)本領(lǐng)域已知的適當(dāng)方法除去溶劑而得以回收。在很多情況下，該脫除是通過在大氣壓或者低于大氣壓的壓力下加熱溶液實(shí)現(xiàn)的。借助于高溫進(jìn)行分解的非對映異構(gòu)體可以通過在真空和低溫下除去溶劑而被分離出來?；厥展腆w反應(yīng)產(chǎn)物中包含的非對映異構(gòu)體可以通過用化學(xué)反應(yīng)分解固體反應(yīng)產(chǎn)物而實(shí)現(xiàn)。這種方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的，并且其基礎(chǔ)往往是考慮到對于所述路易斯酸的親合性更高，使用能夠從路易斯酸中代替非對映異構(gòu)體的化合物。作為一個例子，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明使用TiCl4或者M(jìn)gCl2作為路易斯酸，且式(1)的化合物是酯時，通過使固體反應(yīng)產(chǎn)物與水在酸性環(huán)境中反應(yīng)而將其分解。然后可以通過用一種能溶解酯同時和水不混溶的溶劑液體萃取水相來回收酯。
給出以下實(shí)施例是為了進(jìn)一步舉例說明而不是限定本發(fā)明。
實(shí)施例除非另有陳述，實(shí)施例中的百分比以重量表示。
立體異構(gòu)體的純度表示為相關(guān)異構(gòu)體在反應(yīng)產(chǎn)物中或者在殘余的液體混合物中的重量百分?jǐn)?shù)。
回收的立體異構(gòu)體系指相對于所述異構(gòu)體在起始混合物中的重量百分?jǐn)?shù)而言，所述異構(gòu)體在反應(yīng)產(chǎn)物中或者在殘余的液體混合物中的重量百分?jǐn)?shù)。表1中提到的溫度是進(jìn)行固體/液體分離的溫度。
實(shí)施例1在一個2升燒瓶中，在氮?dú)庀聦?dǎo)入300毫升甲苯和115.2克(447毫摩爾)二乙基-2，3-二-異丙基-丁二酸酯(外消旋/內(nèi)消旋＝50/50)，并攪拌。在室溫下滴加溶于100毫升甲苯中的44.5克(234毫摩爾)TiCl4溶液。在加入TiCl4的過程中觀察到有沉淀形成。混合物回流30分鐘，然后在溫和攪拌下慢慢冷卻到0℃。
將沉淀與溶劑分離，用100毫升冷(0℃)甲苯洗滌兩次，用冷(0℃)己烷再洗滌兩次，然后真空干燥，得到97.9克黃色固體。該固體的樣品用HCl/水處理，然后在己烷中萃取并干燥1H NMR表明存在純的二乙基-2，3-二異丙基-丁二酸酯(外消旋/內(nèi)消旋＝99.1/0.9)。
收集所有的甲苯溶液并在氮?dú)庀聺饪s(在氮?dú)庀抡舫?25毫升甲苯)。將溶液冷卻到40℃，用冷己烷洗滌處理，得到黃色沉淀(3.9克)。溶液用水處理，水洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到56克二乙基-2，3-二異丙基-丁二酸酯(外消旋/內(nèi)消旋＝0.4/99.6)。
實(shí)施例2
在一個2升燒瓶中，在氮?dú)庀聦?dǎo)入1000毫升己烷和151.7克(588毫摩爾)二乙基-2，3-二-異丙基-丁二酸酯(外消旋/內(nèi)消旋＝50/50)，并攪拌。在室溫下滴加52.1克(274毫摩爾)TiCl4。在加入TiCl4的過程中觀察到有沉淀形成。將沉淀與溶劑分離開來，用己烷洗滌，然后真空干燥，得到118克黃色固體。該固體的樣品用HCl/水處理，然后在己烷中萃取并干燥1H NMR表明存在純的二乙基-2，3-二異丙基-丁二酸酯(外消旋/內(nèi)消旋＝95.8/4.2)。
收集所有的己烷溶液并用水處理，用水洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到78.8克二乙基-2，3-二異丙基-丁二酸酯(外消旋/內(nèi)消旋＝8.4/91.6)。
實(shí)施例3-5使用實(shí)施例1的方法，不同之處是使用表1所列的非對映異構(gòu)體混合物。另外，在所述表中也示出了混合物的組成、分離條件和分離結(jié)果。
實(shí)施例6-8使用實(shí)施例2的方法，不同之處是使用表1所列的非對映異構(gòu)體混合物。另外，在所述表中也示出了混合物的組成、分離條件和分離結(jié)果。
實(shí)施例9在一個2升燒瓶中，在氮?dú)庀聦?dǎo)入25毫升戊烷和2克(9.9毫摩爾)2，3-二異丙基-1，4-二甲氧基丁烷(外消旋/內(nèi)消旋＝45/55)，并攪拌。在室溫下滴加0.84克(4.4毫摩爾)TiCl4。在加入TiCl4的過程中觀察到有沉淀形成。溶液回流30分鐘。
將沉淀與溶劑分離開來，用戊烷洗滌，然后真空干燥，得到1.74克黃色固體。該固體的樣品用HCl/水處理，然后在己烷中萃取并干燥1H NMR表明存在純的2，3-二異丙基-1，4-二甲氧基丁烷(外消旋/內(nèi)消旋＝97.3/2.7)。
溶液用水處理，水洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到0.92克2，3-二異丙基-1，4-二甲氧基丁烷(外消旋/內(nèi)消旋＝9.2/90.8)。
實(shí)施例10在-5℃下，在惰性氣氛中，將500毫升二丁基鎂的庚烷溶液(濃度為1M)和1升氯苯導(dǎo)入一個2升燒瓶中。該溶液用無水HCl處理，所述無水HCl是在6小時內(nèi)將250毫升HCl(37重量％的水溶液)加入到500毫升濃H2SO4中生成的。在加入到二丁基鎂溶液中之前，所得氣態(tài)HCl通過在兩個串聯(lián)的各含有150毫升濃H2SO4的容器中鼓泡而得以小心干燥。最初形成白色固體，然后當(dāng)加入的HCl達(dá)到化學(xué)計(jì)量時馬上變成黃色。此時停止注入HCl。通過過濾收集固體，用己烷洗滌若干次，并真空干燥，得到47克產(chǎn)物，其中包含接近于18重量％的殘余氯苯。
在一個底部裝有玻璃料的帶夾套反應(yīng)器中，將3.4克(29毫摩爾)MgCl2(如上所述獲得)在氮?dú)庀聭腋≡?15毫升氯苯中，攪拌，然后升溫到120℃。在7分鐘內(nèi)加入在15毫升氯苯中含有15克二乙基-2，3-二異丙基-丁二酸酯(外消旋/內(nèi)消旋＝50/50)的溶液?；鞈乙涸?20℃下攪拌1小時，然后在相同的溫度下過濾。
固體在120℃下用50毫升氯苯洗滌兩次，然后在60℃下用50毫升己烷洗滌5次，干燥并收集。固體的組成是，Mg＝12.55重量％，Cl＝36.5重量％，二乙基-2，3-二異丙基-丁二酸酯＝44重量％，溶劑＝0.35重量％。
該固體的樣品用HCl/水處理，然后在己烷中萃取并干燥1H NMR表明存在純的二乙基-2，3-二異丙基-丁二酸酯(外消旋/內(nèi)消旋＝99.1/0.9)。
實(shí)施例11使用實(shí)施例10的方法，不同之處是使用表2所列的非對映異構(gòu)體混合物。另外，在所述表中也示出了混合物的組成、分離條件和分離結(jié)果。
對比實(shí)施例將二乙基-2，3-二異丙基丁二酸酯(100克，外消旋/內(nèi)消旋＝57/43)的己烷(100毫升)溶液在攪拌下冷卻到-40℃，形成白色晶體，收集該晶體，用冷(-60℃)己烷(2×25毫升)洗滌并真空干燥。通過NMR表明，所得固體為99.3％純的內(nèi)消旋二乙基-2，3-二異丙基丁二酸酯。
己烷母液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，得到一種油狀物，通過NMR檢測其中含74％的外消旋異構(gòu)體。
表1
表權(quán)利要求
1.一種改變式(I)非對映異構(gòu)體的液體起始混合物中各組分相對比例的方法， 其中所述非對映異構(gòu)體具有至少兩個不對稱碳原子，n是0-2的整數(shù)，R1、R2、R3和R4彼此相同或者不同，是H或任選包含雜原子的C1-C20烴基，G是基團(tuán)-COOR′、-OR′、-C＝OR′、-NR′2或-PR′2，R′具有與R1-R4相同的意義，該方法包括以下步驟(i)使所述液體混合物與能夠配位到所述起始混合物的至少一種組分上的路易斯酸化合物接觸，所述路易斯酸化合物的用量不足以與液體起始混合物中所有的非對映異構(gòu)體組分發(fā)生配位；和(ii)使所得混合物處于一定的條件下，從而使得反應(yīng)產(chǎn)物與所述液體混合物分離開來，其中反應(yīng)產(chǎn)物中非對映異構(gòu)體組分的摩爾比與它們在所述液體起始混合物中相應(yīng)的摩爾比不同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中路易斯酸化合物是式MXz的路易斯酸化合物，其中M是屬于元素周期表1-16族(新規(guī)則)的金屬或者過渡金屬，z表示元素M的化合價，X是鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中M是Mg，Ca，Zr，F(xiàn)e，Ni或者Ti，X是氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中路易斯酸是TiCl4、ZrCl4、MgCl2、NiCl2或者FeCl3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)的非對映異構(gòu)體具有連接在G基團(tuán)上的不對稱碳原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中G是基團(tuán)-COOR′或者-OR′，n是0或者1，R1是氫，R2是C1-C6烷基，R3是氫，R4是氫或者甲基，R′是C1-C4烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中G是基團(tuán)-COOR′，n是0，R1是氫，R2選自甲基、異丙基、仲丁基、叔丁基和環(huán)己基，R′選自甲基、乙基和異丁基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)非對映異構(gòu)體的液體起始混合物包括呈外消旋和內(nèi)消旋構(gòu)型的非對映異構(gòu)體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中液體起始混合物包括選自如下的化合物的非對映異構(gòu)體混合物二乙基-2，3-二異丙基丁二酸酯，二異丁基-2，3-二異丙基丁二酸酯，二乙基-2，3-二環(huán)己基丁二酸酯，二乙基-2，3-二叔丁基丁二酸酯，二乙基-2，3-二仲丁基丁二酸酯，二甲基-2，4-二甲基戊二酸酯和2，3-二異丙基-1，4-二甲氧基丁烷。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在加入路易斯酸的過程中或者之后，把系統(tǒng)置于一定條件下，在這一條件下，反應(yīng)產(chǎn)物與液體起始混合物分離開來。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中反應(yīng)產(chǎn)物變?yōu)榉蛛x狀態(tài)的條件與加入路易斯酸的條件相同。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中加入到起始混合物中的路易斯酸化合物的量足以使上述液體起始混合物中只有一種非對映異構(gòu)體組分基本上全部得到配位。
全文摘要
用于改變包含至少兩個不對稱碳原子的特定非對映異構(gòu)體的液體起始混合物中各組分相對比例的方法，其包括使所述液體混合物與能夠配位到所述特定非對映異構(gòu)體上的路易斯酸化合物接觸，并使所得混合物處于一定的條件下，從而使得反應(yīng)產(chǎn)物與所述液體混合物分離開來，其中反應(yīng)產(chǎn)物中非對映異構(gòu)體組分的摩爾比與所述液體起始混合物中相應(yīng)的摩爾比不同，所述方法使用適量的所述路易斯酸進(jìn)行，這一用量不足以與液體起始混合物中所有的非對映異構(gòu)體組分發(fā)生配位。該方法在方法的有效性與容易性之間表現(xiàn)出優(yōu)異的平衡，這是本領(lǐng)域已知的分離非對映異構(gòu)體的物理方法所不可能達(dá)到的。
文檔編號C07C69/34GK1608041SQ02825975
公開日2005年4月20日 申請日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月24日
發(fā)明者G·莫里尼, F·皮蒙特斯, A·克里斯托福里, S·米拉尼 申請人:巴塞爾聚烯烴意大利有限公司