專利名稱：：β-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體混合物的拆分的制作方法p-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體混合物的拆分技術(shù)背景本發(fā)明總的來說涉及一種用于P-內(nèi)酰胺的對映異構(gòu)體混合物拆分的改進(jìn)的方法。P-內(nèi)酰胺具有生物活性并用作各種其它生物學(xué)活性的化合物的合成中間體。因?yàn)檫@些生物學(xué)活性化合物的立體化學(xué)可以影響它們的藥物活性，所以允許有效立體有擇地制備P-內(nèi)酰胺已經(jīng)成為研究的主題。在發(fā)明人為deVos等人的U.S,專利No.6,225,463中描述了手性亞胺與酰氯反應(yīng)以控制環(huán)形成的非立體選擇性。尤其是，由用醛處理(S)-(-)-l-(對甲氧基苯基)-丙基-l-胺制備手性亞胺；對于該制備而言(S)-(-)-l-(對-曱氧基苯基)-丙基-l-胺需要對映異構(gòu)體拆分。次反應(yīng)制備了可以通過結(jié)晶分離的非對映異構(gòu)體的混合物。在Synlett1992，9，761-763中，F(xiàn)arina等人也描述了手性亞胺與酰氯的反應(yīng)用于環(huán)形成步驟的非立體控制。在這一情況下，將2-苯甲酰氧基-或2-乙酰氧基-乙酰氯用N-(L)-2-甲硅烷基化蘇氨酸-2-苯基亞胺處理，從而制備相應(yīng)的非立體選擇性高達(dá)19:1的順式-3-苯甲酰氧基或乙酰氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(例如(3R，4S)-和(3S，4R)-)。但是，它花費(fèi)五步反應(yīng)順序以去除連接在P-內(nèi)酰胺氮上的(L)-蘇氨酸基團(tuán)。因此，需要一種以更少步驟制備對映異構(gòu)體富集的P-內(nèi)酰胺的方法。概述本發(fā)明的各種方面是提供一種用于制備對映異構(gòu)體富集的p-內(nèi)酰胺的有效方法。本發(fā)明的另一方面是一種拆分第一和第二C3-羥基取代的p-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體混合物的方法，包括在胺存在下用旋光活性脯氨酸?；瘎┨幚韺τ钞悩?gòu)體混合物以形成產(chǎn)物混合物。該產(chǎn)物混合物含有通過使第一和第二C3-酯取代的P-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體分別與旋光活性脯氨酸?；瘎┓磻?yīng)形成的第一和第二C3-酯取代的p-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體。該產(chǎn)物混合物任選還含有未反應(yīng)的第二C3-羥基p-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體。該方法還包括從未反應(yīng)的第二C3-羥基p-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體或第二C3-羥基取代的P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體中分離出第一C3-酯取代的p-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的又一個(gè)方面是具有通式4的結(jié)構(gòu)的p-內(nèi)酰胺化合物，其中a是l或2，其中雜環(huán)是脯氨酸或高脯氨酸；破折線表示C3和C4環(huán)碳原子之間任選的雙鍵；Rn是氮保護(hù)基；X2b是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)或-SX7;X3是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，酰氧基，烷氧基，?；螂s環(huán)，或與Xs以及它們所連接的碳和氮一起形成雜環(huán)；Xs是氫，烴基，取代的烴基，-coxh)，-coox1()，-conx8x10，-SiR51R52R53，或與X3以及它們所連接的氮和碳一起形成雜環(huán)；x7是氫，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；x8是氫，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；x!o是烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；和R5,，r52和RS3獨(dú)立地是烷基，芳基或芳烷基。其它目的和特征將由以下內(nèi)容部分地顯現(xiàn)和指出。詳細(xì)i兌明根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種方法，其使用市購可得的光學(xué)富集的脯氨酸能夠拆分C3-羥基取代的p-內(nèi)酰胺的對映異構(gòu)體混合物。該方法有利地獲得具有高對映異構(gòu)體過量的P-內(nèi)酰胺，并且該方法比常規(guī)方法具有更少的步驟。因?yàn)閷τ钞悩?gòu)體具有相同的物理性能如溶解度，只是在相反方向上旋轉(zhuǎn)偏振光，因此它們難以通過標(biāo)準(zhǔn)的物理和化學(xué)方法分離。然而，當(dāng)C3-羥基取代的P-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體處于手性環(huán)境中時(shí)，它們的特性是可區(qū)別的。一種方法是將該對映異構(gòu)體放置于手性環(huán)境中，使它們與旋光活性脯氨酸?；瘎┓磻?yīng)以制備C3-酯取代的非對映異構(gòu)體。根據(jù)從反應(yīng)物(例如C3-羥基取代的對映異構(gòu)體)到產(chǎn)物(例如C3-酯取代的非對映異構(gòu)體)的反應(yīng)程度，(l)該對映異構(gòu)體與旋光活性脯氨酸?；瘎┑牟顒e反應(yīng)性(differentialreactivity)(即動(dòng)力學(xué)拆分)或(2)通過與旋光活性脯氨酸酰化劑的反應(yīng)(即經(jīng)典拆分)，對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體，用于化學(xué)和物理地區(qū)分對映異構(gòu)體。在利用對映異構(gòu)體與旋光活性脯氨酸酰化劑的差別反應(yīng)方法中，改變反應(yīng)條件以使較高反應(yīng)性的C3-羥基取代的P-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體(或第一C3-羥基取代的p-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體)到相應(yīng)的非對映異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化最大化，同時(shí)使較低反應(yīng)性的C3-羥基取代的p-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體(或第二C3-羥基取代的P-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體)到相應(yīng)的非對映異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化最小化。例如，當(dāng)較高反應(yīng)性的對映異構(gòu)體與旋光活性的脯氨酸酰化劑反應(yīng)時(shí)，該較高反應(yīng)性的對映異構(gòu)體濃度被消耗，其向相應(yīng)的非對映異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化速率變慢。同時(shí)，旋光活性的脯氨酸?；瘎┡c較低反應(yīng)性的對映異構(gòu)體的反應(yīng)速率提高。例如，根據(jù)時(shí)間、溫度和起始原料比率，可以對反應(yīng)進(jìn)行控制，使得不同量的較低反應(yīng)性的對映異構(gòu)體與旋光活性的脯氨酸?；瘎┓磻?yīng)以形成非對映異構(gòu)體。例如，計(jì)時(shí)反應(yīng)進(jìn)程以在較高反應(yīng)性的對映異構(gòu)體基本上反應(yīng)完，而較低反應(yīng)性的對映異構(gòu)體基本上未反應(yīng)時(shí)結(jié)束反應(yīng)，降低反應(yīng)溫度以提高對映異構(gòu)體之間的反應(yīng)速率差，降低旋光活性的脯氨酸酰化劑與對映異構(gòu)體混合物的比率(例如0.5:1)，相比于對應(yīng)于較低反應(yīng)性的對映異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體的產(chǎn)生，有利于相應(yīng)的較高反應(yīng)性的對映異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體產(chǎn)生。例如，當(dāng)至少約70%,優(yōu)選至少約80%、更優(yōu)選至少約90%(以重量或摩爾計(jì))的對映異構(gòu)體與旋光活性的脯氨酸?；瘎┓磻?yīng)形成C3-酯取代的非對映異構(gòu)體時(shí)，較高反應(yīng)性的對映異構(gòu)體基本上發(fā)生了反應(yīng)。類似地，例如，當(dāng)?shù)陀诩s30%、優(yōu)選低于約20%、更優(yōu)選低于約10%(以重量或摩爾計(jì))的對映異構(gòu)體與旋光活性的脯氨酸酰化劑反應(yīng)時(shí)，較低反應(yīng)性對映異構(gòu)體基本上未反應(yīng)。或者，可以調(diào)節(jié)反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度和起始原料比率以有利于C3-羥基取代的p-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體向相應(yīng)的C3-酯取代的P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體的基本上完全轉(zhuǎn)化。例如，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間較長、反應(yīng)溫度較高和旋光活性的脯氨酸?；瘎┫鄬τ钞悩?gòu)體比率較高時(shí)(例如1:1)，有利于完全轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體。然后當(dāng)相應(yīng)的非對映異構(gòu)體水解時(shí)這些非對映異構(gòu)體可以化學(xué)或物理地彼此分離，產(chǎn)生所需的對映異構(gòu)體。另外，旋光活性脯氨酸?；瘎┑膶τ钞悩?gòu)體過量是重要。對映異構(gòu)體過量越高，兩對可能的非對映異構(gòu)體中的一對濃度越高。通過根據(jù)動(dòng)力學(xué)或經(jīng)典的拆分基本上形成一個(gè)或一對的非對映異構(gòu)體，便于所形成的產(chǎn)物的分離。因此，可以使用具有較低對映異構(gòu)體過量的旋光活性脯氨酸?；瘎莾?yōu)選該旋光活性的脯氨酸酰化劑具有至少約70%e.e的對映異構(gòu)體過量。在該動(dòng)力學(xué)拆分方法中，D-脯氨酸優(yōu)先與對映異構(gòu)體對的一個(gè)成員反應(yīng)形成酯衍生物，而L-脯氨酸優(yōu)選與對映異構(gòu)體對的另一個(gè)成員反應(yīng)形成酯衍生物。因此，通過(i)用對映異構(gòu)體富集的D-脯氨酸或L-脯氨酸處理最初的混合物以優(yōu)選將P-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體中的一個(gè)轉(zhuǎn)化成為酯衍生物和(ii)從該酯衍生物中分離出未反應(yīng)的對映異構(gòu)體，C3-羥基取代的|3-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體的外消旋或其它對映異構(gòu)體的混合物可以光學(xué)地富集成該對映異構(gòu)體中的一種。本發(fā)明的動(dòng)力學(xué)拆分方法的一個(gè)實(shí)施方案在反應(yīng)方案1中進(jìn)行了示例性說明。在該實(shí)施方案中，將C3-羥基取代的p-內(nèi)酰胺、順式-1和順式-2的對映異構(gòu)體混合物用旋光活性L-?；瘎?L和胺進(jìn)4亍處理以形成C3-酯取代的p-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體順式-4。優(yōu)選地，旋光活性的脯氨酸?；瘎┚哂兄辽偌s70。/。對映異構(gòu)體過量("e.e.，，)，即85wt。/?；騧ol。/。的一種對映異構(gòu)體和15wt。/。或moP/c的另一個(gè)對映異構(gòu)體。更優(yōu)選地，該旋光活性的脯氨酸?；瘎┚哂兄辽偌s卯％的對映異構(gòu)體過量。再更優(yōu)選地，該旋光活性的脯氨酸具有至少約95%的對映異構(gòu)體過量。在尤其優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，該旋光活性的脯氨酸具有至少約98%的對映異構(gòu)體過量。反應(yīng)方案1如下其中a是l或2，其中雜環(huán)是脯氨酸或高脯氨酸；破折線表示C3和C4環(huán)碳原子之間任選的雙鍵；Re是羥基，氨基，卣素，-OC(O)R30;Rn是氮保護(hù)基；R30是烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；X2b是氬，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)或-SX7;X3是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，酰氧基，烷氧基，?；螂s環(huán)，或與Xs以及它們連接的碳和氮一起形成雜環(huán)；X5是氫，烴基，取代的烴基，-COXkj,-COOXm，-CONX8X10,《順式"順式-2-SiR51R52R53，或與X3以及它們連接的氮和碳一起形成雜環(huán)；X7是氫，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；X8是氫，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；X10烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；和Rs!，R52和Rs3獨(dú)立地是烷基，芳基或芳烷基。本發(fā)明的動(dòng)力學(xué)拆分方法的一個(gè)備選實(shí)施方案示例性說明在反應(yīng)方案2中。在該實(shí)施方案中，將C3-羥基取代的P-內(nèi)酰胺、順式-1和順式-2的對映異構(gòu)體混合物用胺和具有對映異構(gòu)體過量的對映異構(gòu)體3D的旋光活性脯氨酸酰化劑3進(jìn)行處理以形成C3-酯取代的p-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體順式-5。反應(yīng)方案2如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>方案2其中a，破折線，Rc，Rn，X2b,X3，X5，X7，Xs和XK)如反應(yīng)方案l所定義。因此，通過控制反應(yīng)方案1和2中的脯氨酸反應(yīng)物的對映異構(gòu)體純度，優(yōu)先形成非對映異構(gòu)體順式-4或非對映異構(gòu)體順式-5。因?yàn)榉菍τ钞悩?gòu)體順式-4和對映異構(gòu)體順式-l(反應(yīng)方案l)具有不同的物理性能，對映異構(gòu)體順式-1可以容易地從極性、非質(zhì)子溶劑中結(jié)晶。類似地，因?yàn)榉菍τ钞悩?gòu)體順式-5和對映異構(gòu)體順式-2(反應(yīng)方案2)具有不同的物理性能，對映異構(gòu)體順式-2可以容易地從極性、非質(zhì)子溶劑中結(jié)晶。在經(jīng)典的拆分方法中，脯氨酸?；瘎┡c對映異構(gòu)體對的兩個(gè)成員反應(yīng)形成為非對映異構(gòu)體對的酯衍生物。因此，通過(i)用對映異構(gòu)體富集的D-脯氨酸或L-脯氨酸?；瘎┨幚碜畛醯幕旌衔镆允筆-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體中的每一種轉(zhuǎn)化成酯衍生物，從而形成非對映異構(gòu)體的混合物和(ii)將可物理區(qū)分的P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體彼此分離，可以將C3-羥基取代的p-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體的外消旋或其它對映異構(gòu)體混合物光學(xué)富集成對映異構(gòu)體的一種。本發(fā)明的經(jīng)典拆分方法的一個(gè)實(shí)施方案示例性說明于反應(yīng)方案1A中。在該實(shí)施方案中，將C3-羥基取代的p-內(nèi)酰胺、順式-1和順式-2的對映異構(gòu)體混合物用旋光活性的L-脯氨酸酰化劑3L進(jìn)行處理以形成C3-酯取代的p-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體順式-4和順式-4A。反應(yīng)方案1A如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中a，破折線，Rc，Rn，X2b，X3，X5，X7，Xs和Xn)如反應(yīng)方案l所定義。或者，經(jīng)典拆分方法的另一個(gè)實(shí)施方案示例性說明于反應(yīng)方案2A中。在該實(shí)施方案中，將C3-羥基取代的p-內(nèi)酰胺、順式-1和順式-2的對映異構(gòu)體混合物用旋光活性D-脯氨酸酰化劑3D進(jìn)行處理以形成C3-酯取代的P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體順式-5和順式-5A。反應(yīng)方案2A如下順式、1順式-2方案2A其中a，破折線，Rc,Rn，X2b,X3，Xs，X7,Xs和Xw如反應(yīng)方案l定義。選擇試劑以生產(chǎn)所需的立體化學(xué)用于對映異構(gòu)體富集的p-內(nèi)酰胺產(chǎn)物的特殊合成或生物應(yīng)用。對映異構(gòu)體富集的P-內(nèi)酰胺因?yàn)閷τ钞悩?gòu)體順式-1或非對映異構(gòu)體的順式-1可以從如上所述的反應(yīng)混合物中結(jié)晶，本發(fā)明的一個(gè)方面是一種用于對應(yīng)于通式l的p-內(nèi)酰胺的對映異構(gòu)體富集的方法，順-l其中X2b，乂3和Xs如反應(yīng)方案1所定義。類似地，因?yàn)閷τ钞悩?gòu)體順式-2或非對映異構(gòu)體的順式-2可以從如上所述的反應(yīng)混合物中結(jié)晶，本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種用于對應(yīng)于通式2的p-內(nèi)酰胺的對映異構(gòu)體富集的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>順畫2其中X2b，Xs和X5，如反應(yīng)方案1所定義。盡管X2b可以是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜環(huán)，在一個(gè)實(shí)施方案中，X2b是氫，烷基或芳基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X2b是氫。類似地，盡管X3可以是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，酰氧基，烷氧基，?；螂s環(huán)，或與Xs以及它們連接的碳和氮一起形成雜環(huán)，但是在一個(gè)實(shí)施方案中，X3是烷基，芳基或雜環(huán)。例如，X3可以是苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X3是呋喃基或噻吩基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，X3是環(huán)烷基。如前面所指出，Xs可以是氫，烴基，取代的烴基，-COX!o,-COOX10，-CONXsXw或與X3以及它們連接的氮和碳一起形成雜環(huán)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，Xs是氫。在一個(gè)備選實(shí)施方案中，X5是-COX,o和X10是烷基、鏈烯基或芳基；例如，Xs可以是-COXh)和Xw是苯基。在另一個(gè)備選實(shí)施方案中，X5是-COOXn)和X10是烷基；例如，Xs可以是-COOXjo和Xw是正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，或叔丁基。在又一個(gè)可選擇實(shí)施方案中，Xs是-COOXk)和Xk)是叔丁基。結(jié)合來說，優(yōu)選的實(shí)施方案是對應(yīng)于通式1的p-內(nèi)酰胺，其中X化是氫，X3是烷基，芳基或雜環(huán)，優(yōu)選是環(huán)烷基，更優(yōu)選是苯基，呋喃基或噻吩基；Xs是氫，烷基羰基，鏈烯基羰基，芳酰基或烷氧基羰基，優(yōu)選是苯甲?；檠趸驶?，更優(yōu)選是苯曱?；?，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，異丁氧基羰基或，敘丁氧基羰基。p-內(nèi)酰胺的非對映異構(gòu)體混合物如上反應(yīng)方案l所述，在動(dòng)力學(xué)拆分方法中制備了p-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體順式-4，在經(jīng)典拆分方法中(參見反應(yīng)方案1A)制備了P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體(順式-4和順式-4A)的混合物。對應(yīng)于通式順式-4和順式-4A的結(jié)構(gòu)如下其中a，破折線，Rn,X2b，X3,X5，X7，Xs和Xn)如反應(yīng)方案1所定義。如上反應(yīng)方案2所述，在動(dòng)力學(xué)拆分方法中制備了P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體順式-5，在經(jīng)典的拆分方法中(參見反應(yīng)方案2A)制備了p-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體混合物(順式-5和順式-5A)。對應(yīng)于通式順式-5和順式-5A的結(jié)構(gòu)如下其中R11，X2b，X3，X5，X7，Xs和Xn)如反應(yīng)方案l所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，R"是vk丁氧基羰基或節(jié)氧羰基。X2b，X3，Xs和X^的優(yōu)選取代基團(tuán)為上述通式順式-l所詳述。優(yōu)選的實(shí)施方案是對應(yīng)于通式順式-4和順式-4A的P-內(nèi)酰胺，其中Rn是^又丁氧基羰基或千氧羰基；X2b是氫；X3是烷基，芳基或雜環(huán)，優(yōu)選是環(huán)烷基，更優(yōu)選是苯基，呋喃基或噻吩基；Xs是氫，烷基羰基，鏈烯基羰基，芳?；蛲檠趸驶瑑?yōu)選是苯甲?；檠趸驶?，更優(yōu)選是苯甲?；趸驶?，異丙氧基羰基，異丁氧基羰基或，權(quán)丁氧基羰基。其它實(shí)施方案是對應(yīng)于通式順式-5和順式-5A的p-內(nèi)酰胺，其中Rn是叔丁氧基羰基或芐氧羰基和X2b是氫。在這些實(shí)施方案中，X3是烷基，芳基或雜環(huán)，優(yōu)選是環(huán)烷基，更優(yōu)選是苯基，呋喃基或噻吩基；和Xs是氫，烷基羰基，鏈烯基羰基，芳酰基或烷氧基羰基，優(yōu)選是苯曱?；檠趸驶?，更優(yōu)選是笨曱?；?，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，異丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。非對映異構(gòu)體順式-4、順式-4A、順式-5和順式-5A是通過使每一對映異構(gòu)體與如下更詳細(xì)描述的光學(xué)富集的脯氨酸?；瘎?反應(yīng)而制備。P-內(nèi)酰胺的對映異構(gòu)體混合物在本發(fā)明的一個(gè)方面中，該方法用來分離p-內(nèi)酰胺順式-l和順式-2的對映異構(gòu)體混合物。其中X2b，X3，X5,X7，Xs和Xu)如反應(yīng)方案1定義。優(yōu)選的取代基團(tuán)如通式順式-1所定義。一般來說，p-內(nèi)酰胺的對映異構(gòu)體混合物可以通過用酰氯或烯醇化鋰處理亞胺而制備，如U.S.專利No.5,723,634所描述，其在此參考引入。另外，p-內(nèi)酰胺的對映異構(gòu)體混合物可以在如下所述的烷氧化物或硅氧化物存在下用(硫代)乙烯酮縮醛或烯醇化物處理亞胺而制備。該環(huán)化縮合反應(yīng)的優(yōu)選實(shí)施方案示例性說明于反應(yīng)方案3中，其中亞胺12與乙烯酮(硫代)縮醛或烯醇化物13環(huán)化縮合制得p-內(nèi)酰胺11。NSiR51R52R53X3《2aX2b121311方案3乙烯酮縮醛是市購可得的或可以由羧酸原位制備，烯醇化物可以由羧酸原位制備。亞胺可以由市購可得的醛和二硅氮化物(disilazide)原位制備。對于反應(yīng)方案3，Xh是甲硅烷基保護(hù)基，金屬，或包括銨基；X化是巰基或羥基保護(hù)基；Xh是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，-OX6，-SX7,4-NX8X9;X2b是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，-OX6，或-SX7;X3是烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜環(huán)；X6是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，或羥基保護(hù)基；X7是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，或巰基保護(hù)基；Xs是氫，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；X9是氫，氨基保護(hù)基，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；R化是氧或硫；和Rm，Rs2和Rs3獨(dú)立地是烷基，芳基，或芳烷基。旋光活性的脯氨酸或脯氨酸衍生物優(yōu)選，該脯氨酸?；瘎?yīng)于通式3其中a，破折線，Re和R"如上反應(yīng)方案l所定義。其中RC是羥基，脯氨酸?；瘎┩ㄟ^用酸酰化劑處理脯氨酸游離酸而制備。在優(yōu)選實(shí)施方案中，a是l，在C3和C4環(huán)碳原子之間沒有雙鍵，Re是羥基，和Rn是叔丁氧基羰基或千氧羰基。在許多不同的實(shí)施方案中，旋光活性的脯氨酸酰化劑具有至少約70%的對映異構(gòu)體過量(e.e.);在另外的實(shí)施方案中，至少約卯％e.e.;優(yōu)選，至少約95%e.e.;更優(yōu)選，至少約98Y。e.e。用旋光活性的脯氨酸或脯氨酸衍生物處理p-內(nèi)酰胺的對映異構(gòu)體混合物如上反應(yīng)方案1和2所描述，在動(dòng)力學(xué)拆分方法中，當(dāng)p-內(nèi)酰胺的對映異構(gòu)體混合物(順式l和順式2)用旋光活性脯氨酸?；瘎?和胺進(jìn)行處理時(shí)，形成非對映異構(gòu)體(順式4或順式5)。用作脯氨酸?；瘎┑男饣钚愿彼峄蚋彼嵫苌锟梢允怯坞x酸，?；?，酸酐或混合酐。當(dāng)旋光活性的脯氨酸或脯氨酸衍生物是游離酸形式時(shí)，用酸?；瘎┨幚碛坞x酸形成旋光活性脯氨酸?；瘎τ讷@得該產(chǎn)物是必需的。但是，當(dāng)旋光活性的脯氨酸或脯氨酸衍生物是?；眨狒蚧旌萧问綍r(shí)，與酸酰化劑的反應(yīng)不是必需的，因?yàn)楦彼岬倪@些形成是旋光活性的脯氨酸酰化劑。另外，P-內(nèi)酰胺的對映異構(gòu)體混合物(順式-l和順式-2)反應(yīng)形成非對映異構(gòu)體(順式-4或順式-5)或非對映的混合物(順式-4和順式-5)需要胺。優(yōu)選的胺堿是芳族胺堿如取代的或未取代的吡啶類(例如吡，定，N，N，-二曱基氨基吡咬(DMAP))，或取代的或未取代的咪唑類(例如咪唑，l-曱基咪哇，1,2-二甲基咪唑，苯并咪唑，N，N，-羰基二咪唑)等。用于脯氨酸轉(zhuǎn)化為脯氨酸酰化劑的示例性酸?；瘎┦菍妆交酋Ｂ?TsCl)，甲磺酰氯(MsCl)，草酰氯，二碳酸二叔丁酯(Boc20),二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，氯甲酸烷基酯，2-氯-l，3，5-三硝基苯，聚磷酸酯，氯磺酰異氰酸酯，Ph3P-CCl4等。優(yōu)選，該酸?；瘎┦菍妆交酋Ｂ?TsCl)，曱磺酰氯(MsCl)，草酰氯，或二碳酸二叔丁酯(Boc20)。在各種實(shí)施方案中，該酸酰化劑是對甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將J3-內(nèi)酰胺的對映異構(gòu)體混合物(順式-l和順式-2)在胺存在下用L-脯氨酸?；瘎┻M(jìn)行處理，形成p-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體(順式-4)。優(yōu)選將對映異構(gòu)體混合物在酸酰化劑(例如對曱苯磺酰氯)和胺存在下用L-脯氨酸進(jìn)行處理。具體地說，當(dāng)在胺存在下用L-脯氨酸處理順式-l和順式-2的對映異構(gòu)體混合物時(shí)，低于化學(xué)計(jì)量當(dāng)量數(shù)的對曱苯磺酰氯產(chǎn)生非對映異構(gòu)體順式-4。對于順式-4，當(dāng)X化是氫，X3是呋喃基和Xs是氫時(shí)，優(yōu)選所需的順式-1從乙酸乙酯中結(jié)晶和重結(jié)晶，可以以高的對映異構(gòu)體過量(例如98%e.e.或更多)提供所需的P-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。對映異構(gòu)體(順式_2或順式-l)可以通過本領(lǐng)域已知的物理方法從非對映異構(gòu)體(順式-4或順式-5)中分離。例如，它們可以由結(jié)晶、液相色譜法等分離。一旦所需的對映異構(gòu)體結(jié)晶，剩余的非對映異構(gòu)體(例如順式-4)可以與含水堿或含水酸反應(yīng)形成相應(yīng)的C3-羥基p-內(nèi)酰胺?；蛘撸诮?jīng)典的拆分方法中，順式-1和順式-2的對映異構(gòu)體混合物可以用L-脯氨酸?；瘎┰诎反嬖谙绿幚硇纬煞菍τ钞悩?gòu)體順式-4和順式-4A。其中X化是氫，X3是苯基和Xs是氫，當(dāng)非對映異構(gòu)體混合物的一部分溶于溫乙酸乙酯(40。C)時(shí)，所需的3R，4S-非對映異構(gòu)體(順式-4A)從溶液中結(jié)晶。當(dāng)允許該濾液在室溫下靜置幾個(gè)小時(shí)，該3S，4R-非對映異構(gòu)體(順式_4)從溶液中結(jié)晶。去除順式-4或順式-4A的脯氨酸酯形成光學(xué)富集的C3-羥基p-內(nèi)酰胺順式-1和順式-2可以通過酯結(jié)構(gòu)部分的水解來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)在該方法中使用D-脯氨酸?；瘎r(shí)，形成非對映異構(gòu)體順式-5和順式-5A,并且使用類似的方法可以獲得光學(xué)富集的C3-羥基p-內(nèi)酰胺順式-l和順式-2。定義在這里單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語"?；?，，表示從有機(jī)羧酸的基團(tuán)COOH去除羥基形成的結(jié)構(gòu)部分，例如RC(O)-,其中R是Ri，RiO-，RiR2N-或I^S-，I^是烴基，雜取代的烴基，或雜環(huán)，和112是氫，烴基或取代的烴基。在這里單獨(dú)^f吏用或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分^f吏用的術(shù)語"酰氧基"表示如上所述的?；ㄟ^氧鏈接(-O-)鍵合，例如RC(O)O-，其中R如關(guān)于術(shù)語"?；?的定義。除非另有說明，在這里描述的烷基優(yōu)選是主鏈含有1~8個(gè)碳原子和至多20個(gè)碳原子的低級烷基。它們可以是取代的或未取代的和直鏈或支鏈的或環(huán)狀的，包括曱基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基等。取代的烷基可以是用例如芳基，氨基，羥基，亞胺基，酰胺基，羧基，硫代，巰基和雜環(huán)取代的。除非另有說明，在這里描述的鏈烯基優(yōu)選是主鏈含有2~8個(gè)碳原子和至多20個(gè)碳原子的低級鏈烯基。它們可以是取代的或未取代的和直鏈或支鏈或環(huán)狀的，包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。除非另有說明，在這里描述的炔基基團(tuán)優(yōu)選是主鏈含有2~8個(gè)碳原子和至多20個(gè)碳原子的低級炔基。它們可以是取代的或未取代的和直鏈或支鏈的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。在這里描述的"氨基保護(hù)基，，是阻止在被保護(hù)的氨基處的反應(yīng)同時(shí)在充分適度的條件下容易去除使得不干擾各種化合物的其它取代基的結(jié)構(gòu)部分。例如，氨基保護(hù)基可以是節(jié)氧羰基(Cbz)，叔丁氧基羰基(t-Boc)，烯丙基氧基羰基等。氨基的各種保護(hù)基及其合成可見"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&Sons,1999。在這里單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語"芳族"表示任選取代的碳環(huán)-或雜環(huán)芳族基團(tuán)。這些芳族基團(tuán)優(yōu)選是環(huán)部分含有6~14個(gè)原子的單環(huán)、二環(huán)、或三環(huán)基團(tuán)。術(shù)語"芳族"包含以下限定的"芳基"和"雜芳基"基團(tuán)。在這里單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語"芳基"或"Ar"表示任選取代的碳環(huán)芳族基團(tuán)，優(yōu)選環(huán)部分含有6~12個(gè)碳的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，如苯基，聯(lián)苯基，萘基，取代的苯基，取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更優(yōu)選的芳基。在這里使用的術(shù)語"芳烷基"表示任選用芳基取代的取代烷基。示例性的芳烷基是取代的或未取代的節(jié)基，乙基苯基，丙基苯基等。術(shù)語"羧酸"指的是RC(O)OH化合物，其中R可以是氫，或取代的或未取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基，取代的芳基。術(shù)語"雜原子"應(yīng)該是指除了碳和氫之外的原子。在這里單獨(dú)^f吏用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"表示在至少一個(gè)環(huán)上具有至少一個(gè)雜原子的任選取代的、完全飽和或不飽合的、單環(huán)或二環(huán)的、芳族或非芳族的基團(tuán)，并優(yōu)選每一環(huán)內(nèi)有5或6個(gè)原子。雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選在環(huán)內(nèi)具有1或2個(gè)氧原子和/或1~4個(gè)氮原子，并通過碳或雜原子與分子的其余部分鍵接。示例性的雜環(huán)基團(tuán)包括如下所述的四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫吡喃基和雜芳基。示例性的取代基包括下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)烴基、取代的烴基、羥基、被保護(hù)的羥基、?；?、酰氧基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、囟素、酰胺基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。在這里單獨(dú)4吏用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語"雜芳基"表示在至少一個(gè)環(huán)內(nèi)具有至少一個(gè)雜原子的任選取代的芳族基團(tuán)，并優(yōu)選每一環(huán)內(nèi)具有5或6個(gè)原子。雜芳基優(yōu)選在環(huán)內(nèi)具有1或2個(gè)氧原子和/或1~4個(gè)氮原子和/或l或2個(gè)硫原子，并通過碳原子與分子的其余部分鍵接。示例性的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咬基、噁唑基、異噴、唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡"秦基、嘧啶基、，喊嗪基、噻唑基、噻二唑基、聯(lián)苯基、萘基、吲哚基、異氮雜茚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪哇基、苯并三唑基、咪唑并吡咬基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并嗜、唑基、苯并噴、二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等。示例性的取代基包括下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)烴基、取代的烴基、羥基、被保護(hù)的羥基、酰基、酰氧基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、卣素、酰胺基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。在這里使用的術(shù)語"烴"和"經(jīng)基"描述僅由元素碳和氫組成的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些結(jié)構(gòu)部分包括烷基、鏈烯基、炔基和芳基結(jié)構(gòu)部分。這些結(jié)構(gòu)部分還包括用其它脂肪族或環(huán)烴基團(tuán)取代的烷基、鏈烯基、炔基和芳基結(jié)構(gòu)部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有說明，這些結(jié)構(gòu)部分優(yōu)選包含1~20個(gè)碳原子。在這里描述的"取代的烴基"結(jié)構(gòu)部分是被至少一個(gè)除了碳之外的原子取代的烴基結(jié)構(gòu)部分，包括其中碳鏈原子被雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卣素原子取代的結(jié)構(gòu)部分。這些取代基包括卣素，雜環(huán)，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，被保護(hù)的羥基，?；?，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，縮酮，縮醛，酯和醚。在這里描述的"羥基保護(hù)基"是阻止在被保護(hù)的羥基處的反應(yīng)同時(shí)在充分適度的條件下容易去除使得不干擾各種化合物的其它取代基的結(jié)構(gòu)部分。例如，羥基保護(hù)基可以是醚類(例如烯丙基，三苯曱基(trityl或Tr),千基，對甲氧基苯曱基(PMB)，對曱氧基苯基(PMP))，縮醛(例如甲氧基甲基(MOM)，p-曱氧基乙氧基曱基(MEM),四氫吡喃基(THP)，乙氧基乙基(EE)，曱硫曱基(MTM)，2-曱氧基-2-丙基(MOP)，2-三曱基甲硅烷基乙氧基曱基(SEM))，酯類(例如苯曱酸酯(Bz)，碳酸烯丙酯，2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)，2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯)，曱硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基(TMS),三乙基曱硅烷基(TES)，三異丙基甲硅烷基(TIPS)，三苯甲硅烷基(TPS)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，叔丁基二苯基曱硅烷基(TBDPS)等。羥基的各種保護(hù)基及其合成可見"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&Sons,1999。在這里描述的"巰基保護(hù)基，，是阻止在被保護(hù)的巰基處的反應(yīng)同時(shí)在充分。例如，巰基保護(hù)基可以是甲硅烷基酯，二疏化物等。更特別地，三苯甲基、乙酰氨基甲基、苯曱酰氨基甲基和l-乙氧基乙基、苯甲?；腿缦禄鶊F(tuán)被保護(hù)的硫羥基烷硫基，酰硫基，硫縮醛，芳烷硫基(例如曱硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基，環(huán)丁疏基，環(huán)戊硫基和環(huán)己硫基，苯甲硫基，苯乙硫基，丙酰硫基，正丁酰硫基，和異異丁酰硫基)。巰基的各種保護(hù)基及其合成可見"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&Sons,1999。以下實(shí)施例用于示例性說明本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1:(±)-順式-3-羥基-4-(2-呋喃基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮的拆分將(±)-順式-3-羥基-4-(2-呋喃基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(500g，3.265mol)用N-t-Boc-L-脯氨酸(378.83g，1.76mol)在0.5當(dāng)量的對甲苯磺酰氯(335.53g，1.76mol)和1-甲基-咪唑(303.45g，3.7mol)存在下在-78。C處理12小時(shí)。將該混合物通過5kg的珪膠進(jìn)行過濾。將所不希望的t-Boc-L-脯氨酸酯的(-)-p-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體通過用水研制去除。所需的對映異構(gòu)體通過用2-甲基-1-丙醇共沸去除水而回收，并從乙酸乙酯再結(jié)晶得到所需的(+)-順式-3-羥基-4-(2-呋喃基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮。從乙酸乙酯再結(jié)晶后的光學(xué)純度大于98%。mp:133~135°C;[a20D=+109.5(MeOH，c=1.0),&醒R(400MHz,CDC13)(ppm):2.69(bs，1H)，4.91(d，J=4.96Hz，1H)，5.12(bs，1H),6,10(bs,IH)，6.34(dd，J=3.32，3.32Hz,1H)，6.47(d，J=3.32Hz，1H)，7.49(m，1H).實(shí)施例2:(±)-順式-3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮的拆分將(±)-順式-3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(60g，0.368mol)用N畫cBz-L-脯氨酸(45g，0.184mol)在0.5當(dāng)量的對甲苯磺酰氯(35g，0.184mol)和l-曱基咪唑(45ml，0.56mol)存在下在-78。C處理12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并通過硅膠過濾去除l-甲基咪唑錄甲苯磺酸鹽后，將所需的非對映異構(gòu)體從乙酸乙酯結(jié)晶得到14.5g(48。/o)的白色固體。該程序?qū)е聦τ钞悩?gòu)體混合物的動(dòng)力學(xué)拆分，得到所需的(+)-順式-3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮。從乙酸乙酯再結(jié)晶后的光學(xué)純度大于98%。mp:175~180°C;a57820D=+202(MeOH，c=1.0)，&NMR(400MHz,CDC13)(ppm):2.26(d，J=9.4Hz，1H)，4.96(d，J=4.96Hz,1H)，5.12(m，1H)，4.15(bm，1H)，7.41(m，5H).實(shí)施例3:(±)-順式-3-羥基漏4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮的動(dòng)力學(xué)拆分在氮?dú)庀孪蚋稍锏?50-mL圓底燒瓶中加入乙腈(50ml)和1-甲基-咪唑(28g，0.2mol)'并將該混合物冷卻至05。C。將甲磺酰氯(MsCl,17.44g，0.1mol)緩慢加入混合物中以控制放熱反應(yīng)。反應(yīng)溫度冷卻至0到-5。C后，加入N-cBz-L-脯氨酸(25g，0.1mol)，將該混合物在該溫度下攪拌30分鐘。在氮?dú)庀碌膯为?dú)的3-L燒瓶中，將外消旋(±)-順式-3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(16.3g，0.1mol)溶于丙酮(lL)中，冷卻至-65到-78。C并機(jī)械攪拌。一旦該溫度達(dá)到低于-65。C,將含有脯氨酸試劑的燒瓶內(nèi)容物加入到外消旋起始原料的丙酮溶液中。將該混合物保持在該溫度至少6小時(shí)，觀察到了白色沉淀。^使該沉淀物沉降，并將上層清液經(jīng)由真空抽吸通過浸液過濾器作為冷溶液(約-45。C)轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。去除丙酮，并用乙酸乙酯(500ml)和三乙胺(50g，5eq)堿交換。濾出產(chǎn)生的鹽，將濾液濃縮成大約100ml,使得發(fā)生晶體的形成。將晶體經(jīng)由真空過濾通過布氏漏斗收集，用冷乙酸乙酯洗滌，在真空(O.lmmHg)和環(huán)境溫度下干燥至恒重7.5g(46%)。動(dòng)力學(xué)拆分的效率根據(jù)反應(yīng)方案4用iHNMR通過P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體酯(SSS:RRS)與Boc-L-脯氨酸的比率確定。在表中，TsCl是甲苯磺酰氯，Boc20是二碳酸二叔丁酯，MsCl是甲磺酰氯和MstCl是2，4，6-三甲苯基氯化物。f徹"OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>方案4<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例4:(±)-順式-3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮的經(jīng)典拆分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>作為以上動(dòng)力學(xué)拆分的替代方法，脯氨酸酯的非對映異構(gòu)體混合物通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶分離。隨后分離的脯氨酸酯水解產(chǎn)生P-內(nèi)酰胺的兩種對映異構(gòu)體，回收該手性氨基酸。因此，在0。C向N-曱基-咪唑(12g，150mmol)在乙腈(80ml)中的溶液中加入曱磺酰氯(MsCl，5.7g,50mmol)，并攪拌15分鐘直到放熱反應(yīng)溫度穩(wěn)定在0°C。向該溶液中分批加入N-Boc-L-脯氨酸(llg,50mmol)，并在0。C攪拌30分鐘。分批加入外消旋(±)-順式-3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(8.2g，50mmol)，并在此溫度下攪拌該混合物直到TLC監(jiān)測(3:1/乙酸乙酯己烷)顯示1小時(shí)后完全轉(zhuǎn)化成酯產(chǎn)物。在40。C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除乙腈溶劑，殘留物用乙酸乙酯(500ml)吸收，用水(100ml)、飽和碳酸氬鈉溶液、鹽水洗滌，并在硫酸鈉上干燥。通過真空過濾去除干燥劑，并將濾液濃縮得到18g固體。將一部分(7g)混合物吸收到40。C的乙酸乙酯(60ml)中，晶體(1.5g)在40。C形成；收集該晶體，顯示為所需的(2S)-叔丁基(3R，4S)-2-氧代-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-1,2-二曱酸酯的3R，4S-非對映異構(gòu)體。&NMR(400MHz,CDC13)S(ppm):在NMR時(shí)間尺度上該非對映異構(gòu)體以1/7:l(5(ppm)5.84:5.87)的一對非對映異構(gòu)體存在，表現(xiàn)為起始原料C3-甲醇質(zhì)子從5.12ppm低場的多重峰向5.8ppm的作為酯化產(chǎn)物中的一對雙二重峰(J-4.68，2,57Hz)的特征化學(xué)4立移變4b。允許濾液在環(huán)境溫度下靜置5小時(shí)得到第二形式的晶體(2.4g)，顯示為(2S)-叔丁基(3S，4R)-2-氧代-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-l，2-二甲酸酯的3S，4R-非對映異構(gòu)體。NMR(400MHz，CDC13)6(ppm):在NMR時(shí)間尺度上該非對映異構(gòu)體以1:1.9(S(ppm)5.90:5.94)的一對非對映異構(gòu)體存在，表現(xiàn)為起始原料C3-甲醇質(zhì)子從5.12ppm低場的多重峰向5.9ppm的作為酯化產(chǎn)物中一對雙二重峰(J-4.68，2.57Hz)的特征化學(xué)位移變化。經(jīng)典熱力學(xué)控制拆分和動(dòng)力學(xué)拆分之間的差別在于使用化學(xué)計(jì)量的試劑，小心的低溫控制不是關(guān)鍵性的。然而，經(jīng)典的拆分需要一個(gè)額外的非對映異構(gòu)體酯的脫脂步驟以回收所需的C3-羥基取代的p-內(nèi)酰胺。實(shí)施例5:旋光活性(十)-順式-3-三曱基曱硅烷氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮J_l,問-^I_I兩Ph順't)HPh、徹、OSiMe3將旋光活性的(+)-順式-3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(3.4g,20.8mmol)與三乙胺(5.8g，57.4mmol)和DMAP(76mg，0.62mmol)在0。C下一起溶于THF(30ml)中。滴加三甲基曱硅烷基氯(2.4g,22mmol)，并將混合物攪拌30分鐘。TLC(3:1乙酸乙酯己烷)顯示完全轉(zhuǎn)化成較低極性的產(chǎn)物?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?30ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)、鹽水(15ml)洗滌，并在硫酸鈉(5g)上干燥。過濾硫酸鈉，并將濾液濃縮，溶劑用庚烷(50ml)交換得到白色粉末。粉末通過布氏漏斗經(jīng)由真空過濾收集，在環(huán)境溫度下真空(<1mmHg)干燥至恒重3.45g(72%產(chǎn)率)，mp:120~122°C，[aI22578=+81.9(MeOH，l.O),力匪R(400MHz,CDC13)S(ppm):-0.08(s,9H)，4.79(d，J=4.4Hz，1H)，5.09(dd，J=4.4,2.7Hz，1H)，6.16(bm，1H)，7.3~7.4(m，5H)。實(shí)施例6:旋光活性(+)-順式-N-叔丁氧基羰基-3-三甲基曱硅烷氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>向旋光活性的(+)-順式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(0.95g，4mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三乙胺(l.lg，5mmol)、DMAP(15mg，0.12mmol)和二碳酸二叔丁酯(Boc20,5.04g，5mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌混合物直到停止放出氣體，經(jīng)由TLC(2:1乙酸乙酯庚烷)觀察到完全轉(zhuǎn)化成較低極性的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物用庚烷(20ml)稀釋并通過硅膠(IOg)濾墊過濾，在3(TC的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮直到發(fā)生晶體形成。通過布氏漏斗經(jīng)由真空過濾收集晶體，用冷庚烷洗滌，在環(huán)境溫度下真空(<1mmHg)干燥至恒重0.87g(65%)。mp:8S88。C，[al22578=+106.9(MeOH,1.0)，&匪R(400MHz,CDC13)S(ppm):-0.07(s，9H)，1.38(s，9H),5.01(d，J=5.6Hz,1H)，5.06(d，J=5.6Hz，1H)，7.26~7.38(m，5H)。實(shí)施例7:從(+)-順式-3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮生成(+)-順式-N-苯甲酰基-3-(2-曱氧基-2-丙氧基)-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將(+)-順式-3-羥基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(13.67g,83.8mmol)在氮?dú)庀乱?0mL/g的濃度溶于無水THF(275ml)中，冷卻至-15到-10°C，加入TsOH—tK合物(0.340g，1.8mmol)。在該溫度下向反應(yīng)中滴加2-曱氧基丙烯(6.49g,90mmol)。反應(yīng)混合物的樣品用5%的在乙酸乙酯中的TEA溶液醉滅，由TLC(3:1乙酸乙酯庚烷)監(jiān)測向該中間體的轉(zhuǎn)化。H.、》一旦反應(yīng)完全，加入三乙胺(25.5g,251mmol)和DMAP(0.220g，1.8mmol)。將苯曱酰氯(12.95g，92.18mmol)加入反應(yīng)混合物中然后加溫至環(huán)境溫度，進(jìn)行攪拌直到完成向(+)-順式-^苯甲酰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(3~5小時(shí))的轉(zhuǎn)化?；旌衔镉门cTHF體積相等的庚烷稀釋。濾出固體鹽，混合物用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相通過硅膠過濾，將濾液濃縮直到晶體形成。通過真空過濾收集固體，并用庚烷三乙胺(95:5)洗滌，獲得白色固體(21.0g，61.9mmol,74%產(chǎn)率)。Mp:98~100。C,&NMR(400MHz,CDC13)S(ppm):0.99(s，3H)，1.54(s，3H),3.15(s，3H)，5.27(d，J=6.3Hz，1H)，5.41(d，J=6.3Hz,1H)，7.30to7.43(m,5H)，7.47(t，J=7.54Hz，2H)，7.59(m，J=7.54Hz，1H))，8.02(m，J=7.54Hz，2H)。權(quán)利要求1、一種用于拆分第一和第二C3-羥基取代的β-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體混合物的方法，包括(1)在胺存在下用旋光活性的脯氨酸?；瘎┨幚韺τ钞悩?gòu)體混合物以形成產(chǎn)物混合物，該產(chǎn)物混合物含有通過第一和第二C3-羥基取代的β-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體分別與旋光活性的脯氨酸?；瘎┓磻?yīng)形成的第一和第二C3-酯取代的β-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體，該產(chǎn)物混合物任選還含有未反應(yīng)的第二C3-羥基β-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體，和(2)從未反應(yīng)的第二C3-羥基β-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體或第二C3-羥基取代的β-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體中分離第一C3-酯取代的β-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中對映異構(gòu)體混合物中基本上所有的第一對映異構(gòu)體都被轉(zhuǎn)化成第一C3-酯取代的P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體，而對映異構(gòu)體混合物中基本上所有的第二對映異構(gòu)體在產(chǎn)物混合物中保持未反應(yīng)。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中對映異構(gòu)體混合物中基本上所有的第一和第二對映異構(gòu)體都被轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物混合物中的第一和笫二C3-酯取4戈的p-內(nèi)酰胺。4、根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中旋光活性的脯氨酸酰化劑通過用酸?；瘎┖桶诽幚硇饣钚缘母彼峄蚋彼嵫苌锒苽洹?、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中未反應(yīng)的對映異構(gòu)體通過結(jié)晶從非對映異構(gòu)體中分離。6、根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其中非對映異構(gòu)體通過結(jié)晶分離。7、根據(jù)權(quán)利要求1-3、5或6中任一項(xiàng)所述的方法，其中旋光活性的脯氨酸?；瘎┦荖-叔丁氧羰基-L-脯氨酸或N-節(jié)氧羰基-L-脯氨酸的?；?、酸酐、或混合酐。8、根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中旋光活性的脯氨酸?；瘎┩ㄟ^用酸?；瘎┖桶诽幚鞱^又丁氧羰基-L-脯氨酸或N-芐氧羰基-L-脯氨酸而制備。9、根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中旋光活性的脯氨酸?；瘎┦荖-叔丁氧羰基-L-脯氨酸的?；铡⑺狒蚧旌萧?。10、根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中旋光活性的脯氨酸是N-千氧羰基-L-脯氨酸的?；铡⑺狒蚧旌萧?。11、根據(jù)權(quán)利要求4或8所述的方法，其中酸?；瘎┦菍妆交酋Ｂ?TsCl)、甲磺酰氯(MsCl)、草酰氯、二碳酸二叔丁酯(Boc;jO)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、氯曱酸烷基酯、2-氯-l,3，5-三硝基苯、聚磷酸酯、氯磺?；惽杷狨ァh3P-CCl4或它們的結(jié)合。12、根據(jù)權(quán)利要求l-ll任一項(xiàng)所述的方法，其中胺是芳族胺。13、根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中芳族胺是取代的或未取代的吡啶，取代的或未取代的咪唑，或它們的結(jié)合。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中芳族胺是吡啶N，N，-二甲基氨基吡咬(DMAP)、咪唑、l-甲基咪唑、1，2-二甲基咪唑、苯并咪唑、N，N，-羰基二咪唑、或它們的結(jié)合。15、根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的方法，其中該對映異構(gòu)體混合物是順式P-內(nèi)酰胺的混合物。16、根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的方法，其中對映異構(gòu)體混合物中的卩-內(nèi)酰胺具有以下通式順式-1和順式-2:其中，X2b是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)或-SX7;X3是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，酰氧基，烷氧基，酰基或雜環(huán)，或與X5以及它們連接的碳和氮一起形成雜環(huán)；和X5是氫，烴基，取代的烴基，-COX1()，-COOX1()，-CONX8X10，-SiR51R52R53，或與X3以及它們連接的氮和碳一起形成雜環(huán)；X7是氫，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；X8是氫，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；Xw是烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；和Rsi，Rs2和R53獨(dú)立地是烷基，芳基或芳烷基。17、根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中X2b是氫。18、根據(jù)權(quán)利要求16或17任一項(xiàng)所述的方法，其中X3是芳基。19、根據(jù)權(quán)利要求16或17任一項(xiàng)所述的方法，其中X3是雜環(huán)。20、根據(jù)權(quán)利要求16或17任一項(xiàng)所述的方法，其中X3是苯基。21、根據(jù)權(quán)利要求16或17任一項(xiàng)所述的方法，其中X3是呋喃基。22、根據(jù)權(quán)利要求16或17任一項(xiàng)所述的方法，其中X3是噻吩基。23、根據(jù)權(quán)利要求16或17任一項(xiàng)所述的方法，其中X3是環(huán)丙基。24、根據(jù)權(quán)利要求16-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中Xs是氫。25、根據(jù)權(quán)利要求16-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中Xs是-COXk)和X^是烷基，鏈烯基或芳基。26、根據(jù)權(quán)利要求16-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中Xs是-COXw和Xio是苯基。27、根據(jù)權(quán)利要求16-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中Xs是-COOXh)和Xh)是正丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基。28、根據(jù)權(quán)利要求16-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中Xs是-COOXkj和Xi。是叔丁基。29、根據(jù)權(quán)利要求16-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中Xs是-SiR^Rs2Rs3。30、根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中1151，1152和1153獨(dú)立地是曱基，乙基，丙基，苯基或千基。31、根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中RsbRs2和Rs3是甲基。32、一種p-內(nèi)酰胺化合物，其具有以下通式4的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>a是l或2，其中雜環(huán)是脯氨酸或高脯氨酸；破折線表示C3和C4環(huán)碳原子之間任選的雙鍵；Rn是氮保護(hù)基；X2b是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜環(huán)或-SX7;X3是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，酰氧基，烷氧基，酰基或雜環(huán)，或與Xs以及它們連接的碳和氮一起形成雜環(huán)；X5是氫，烴基，取代的烴基，-COX10，-COOX10，-CONX8X10，-SiR51R52R53，或與X3以及它們連接的氮和碳一起形成雜環(huán)；X7是氫，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；X8是氫，烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；Xn)是烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；和R^，RS2和R53獨(dú)立地是烷基，芳基或芳烷基。33、根據(jù)權(quán)利要求32所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中Rn是叔丁氧羰基。34、根據(jù)權(quán)利要求32所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中Rn是千氧羰基。35、根據(jù)權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中X2b是氫。36、根據(jù)權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中X3是芳基。37、根據(jù)權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中X3是雜環(huán)。38、根據(jù)權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中X3是苯基。39、根據(jù)權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中X:是呋喃基。40、根據(jù)權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中X:是噻吩基。41、根據(jù)權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中X:是環(huán)烷基。42、根據(jù)權(quán)利要求32-41中任一項(xiàng)所述的(3-內(nèi)酰胺化合物，其中X5是氫。43、根據(jù)權(quán)利要求32-41中任一項(xiàng)所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中X;是-COX,。和XK)是烷基，鏈烯基或芳基。44、根據(jù)權(quán)利要求32-41中任一項(xiàng)所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中X5是-COXk)和Xk)是笨基。45、根據(jù)權(quán)利要求32-41中任一項(xiàng)所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中X5是-COOXh)和X^是正丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基。46、根據(jù)權(quán)利要求32-41中任一項(xiàng)所述的p-內(nèi)酰胺化合物，其中X5是-COOX,。和X1()是叔丁基。47、根據(jù)權(quán)利要求32-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中Xs是-SiRqR52R53。48、根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中Rg，R52和R53獨(dú)立地是甲基，乙基，丙基，苯基或千基。49、根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中Rsi，R52和R53是甲基。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于拆分C3-羥基取代的β-內(nèi)酰胺對映異構(gòu)體混合物的新方法?？偟膩碚f，將對映異構(gòu)體混合物用旋光活性的脯氨酸?；瘎┻M(jìn)行處理以形成C-3酯取代的β-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體或C-3酯取代的β-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體混合物，隨后選擇性回收未反應(yīng)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體中的一種。文檔編號C07D205/08GK101238097SQ200680028863公開日2008年8月6日申請日期2006年6月8日優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日發(fā)明者P·烏,R·A·赫爾頓申請人:佛羅里達(dá)州立大學(xué)研究基金有限公司