專利名稱：具有高熔點(diǎn)的農(nóng)藥活性物質(zhì)的微膠囊化方法以及這些物質(zhì)的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有高熔點(diǎn)的農(nóng)藥活性物質(zhì)的微膠囊化方法，更特別涉及那些當(dāng)溫度維持在其正常熔點(diǎn)以下，并且沒(méi)有接觸到芳香溶劑的農(nóng)藥活性物質(zhì)的微膠囊化方法。
背景技術(shù)：
影響農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)上重要作物的生長(zhǎng)和發(fā)育的物質(zhì)，或者為防治病蟲害給植物提供某些保護(hù)的物質(zhì)，通常稱為農(nóng)藥活性物質(zhì)。這些物質(zhì)被廣泛的應(yīng)用于現(xiàn)代農(nóng)業(yè)上，有利于作物提高產(chǎn)量、增強(qiáng)生長(zhǎng)勢(shì)以及整個(gè)作物的健康。然而，一些農(nóng)藥活性物質(zhì)如果被人類或其它動(dòng)物吞食或接觸后則具有傷害性的后果。
最普通的使用農(nóng)藥活性物質(zhì)的方法就是直接將活性物質(zhì)施到作物、種子或作物所生長(zhǎng)的土壤中。但是，風(fēng)、流水和地下水的滲析都可造成活性物質(zhì)不必要的移動(dòng)，無(wú)意識(shí)的導(dǎo)致了其接觸到河流、相鄰田塊和家中的植物和動(dòng)物。此外，這種活性物質(zhì)由想要保護(hù)區(qū)域向外的移動(dòng)使得當(dāng)目標(biāo)害蟲到來(lái)時(shí)，該區(qū)域活性物質(zhì)的濃度已經(jīng)減少到了有效水平以下。活性物質(zhì)與土壤成分的不可避免的粘合性更加惡化了這一問(wèn)題。
一種提高農(nóng)藥活性物質(zhì)的傳遞性和安全性的方法是將它們作為控制釋放組合物的組成部分。這種控制釋放組合物的許多不同的類型都是公知的，包括小液滴膠囊、固體顆粒包衣結(jié)構(gòu)和將活性物質(zhì)包在基質(zhì)微粒體中。這些劑型典型的是將包衣屏障物質(zhì)置于活性物質(zhì)和環(huán)境之間，活性物質(zhì)必須通過(guò)它才能到達(dá)環(huán)境當(dāng)中。輸送的速率取決于包衣的類型、厚度、活性物質(zhì)與基質(zhì)的化學(xué)親合性以及許多環(huán)境參數(shù)，如溫度、濕度和類似的因素。
因此，活性物質(zhì)的膠囊可以提高其安全性和穩(wěn)定性，分散性和平均分布性、可操作性并能控制其釋放率。
雖然固體顆粒和液體都可裝在包衣內(nèi)，但是液滴微膠囊結(jié)構(gòu)相對(duì)于固體顆粒包衣有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。例如，液滴外國(guó)形成的微膠囊具有規(guī)則的球面幾何形，平均的包衣厚度，沒(méi)有在固體顆粒包衣過(guò)程中可能產(chǎn)生的鋒利的邊緣和凹表面，它可導(dǎo)致不平均的包衣厚度，或者甚至在活性物質(zhì)的某些部分缺少包衣。具有規(guī)則幾何形厚度平均的包衣比厚度不均有變化的包衣具有更好的釋放特性。
含有農(nóng)藥活性物質(zhì)的液滴膠囊化的許多方法在本領(lǐng)域都是公知的，在下面的文獻(xiàn)中有這些方法的概述，例如Controlled-ReleaseDelivery Systems for Pesticides，H.B.Scher，Ed.，MarcelDekker，Inc.，New York(1999)；Microencapsulation，S.Benita，Ed.，Marcel Dekker，New York(1996)；和Microencapsulation andRelated Drug Processes，Patrick B.Deasy，Ed.，Marcel Dekker，New York(1984)。
Matson在美國(guó)專利Nos.3,516,846和3,516,941和Sher et al.在美國(guó)專利No.4,956,129中描述了小液滴周圍的尿甲醛聚合物包衣的形成。
另一種通用的將液滴膠囊化的方法是通過(guò)液滴表面的界面聚合在含活性物質(zhì)核心的外圍形成聚脲外殼。使用聚脲外殼的優(yōu)點(diǎn)包括這種物質(zhì)通常是對(duì)植物無(wú)毒的，其滲透性可被控制，并且外殼可在相對(duì)低的溫度下形成，實(shí)際上，低于90℃的聚合溫度幾乎是一直使用的，優(yōu)選的的溫度約40℃-70℃。
在美國(guó)專利Nos.4,285,720和4,643,764中，Scher描述了一種方法，該方法包括將各種農(nóng)藥與有機(jī)聚異氰酸酯混和形成有機(jī)相，該有機(jī)相以小液滴的形式被分散到水相中。一些有機(jī)聚異氰酸酯分子水解成胺，然后這些胺再與其它的異氰酸酯反應(yīng)形成聚脲外殼。
Chao在美國(guó)專利No.4,599,271中描述了兩種或多種水包油(organic-in-aqueous)乳劑在含有小液滴的聚異氰酸酯周圍形成聚脲外殼的應(yīng)用。
Beestman(在美國(guó)專利No.4,640,709中)透露了在兩相體系的水相中加入烷基化的聚乙烯吡咯烷酮聚合物作為乳化劑，可以提高微膠囊包裝水不溶物質(zhì)的能力。
在美國(guó)專利No.4,681,806中，Matkan et al.描述了一種顆粒，該顆粒包含可釋放填充物并具有聚脲表層，該聚脲表層包圍著內(nèi)部含有填充物的聚脲基質(zhì)。
Ohtsubo et al.(在美國(guó)專利No.4,889,719中)描述了通過(guò)聚脲外殼形成的有機(jī)磷殺蟲組合物的微膠囊。除草的活性物質(zhì)N-氯乙酰環(huán)己烯胺(chloroacetylcyclohexeneamines)和乙酰氯苯胺在聚脲外殼中的微膠囊也采用了類似的方法，由Hasslin et al.在美國(guó)專利No.5,006,161中描述。
在美國(guó)專利No.4,738,898中，Vivant描述了各種物質(zhì)通過(guò)聚異氰酸酯疏水液體在水介質(zhì)中的界面聚合作用形成的在聚脲外膜中的微膠囊。該聚異氰酸酯疏水液體含有將被包進(jìn)膠囊的物質(zhì)、脂肪族二異氰酸酯和脂肪族二異氰酸酯的異氰脲酸酯環(huán)的三聚體。異氰酸酯物質(zhì)與多胺反應(yīng)形成聚脲外殼物質(zhì)。Vivant描述的微膠囊具有密封的壁，是為如色料微膠囊和對(duì)壓力敏感的無(wú)碳紙生產(chǎn)而設(shè)計(jì)的。微膠囊設(shè)計(jì)成維持被包進(jìn)膠囊內(nèi)的物質(zhì)直到膠囊破裂，不適用于膠囊內(nèi)物質(zhì)通過(guò)膠囊壁的控制釋放。
Hasslin et al.(在美國(guó)專利No.4,938,797中)描述了水不溶殺蟲劑在聚脲外殼中的膠囊化。該方法包括陰離子分散劑，如聚苯乙烯磺酸鹽在水相中的應(yīng)用。相似的方法也由Lo在美國(guó)專利No.5,310,721中描述，但是所有的被膠囊化的農(nóng)藥活性物質(zhì)在外界溫度下都是液體的。
Seitz et al.(在美國(guó)專利No.5,925,595中)公開了一種包括低熔點(diǎn)除草劑如乙草胺的微膠囊化物質(zhì)的制備方法，混和三異氰酸酯和二異氰酸酯以及可包括除草劑的水不溶性組合物；在水相中形成化學(xué)藥品內(nèi)核與異氰酸酯混合物的分散系；將異氰酸酯與多胺反應(yīng)形成微膠囊。
在美國(guó)專利No.6,133,197中，Chen et al.描述了含有農(nóng)藥活性物質(zhì)并具有相對(duì)低的交聯(lián)度聚脲外殼的快速釋放微膠囊的制備。
具有聚脲外殼的微膠囊除了能夠包進(jìn)含有農(nóng)藥活性物質(zhì)的液體內(nèi)核的優(yōu)點(diǎn)外，這些結(jié)構(gòu)公知的制備方法具有一定的缺陷，該缺陷限制了某些好的有應(yīng)用前景的活性物質(zhì)的使用。例如，如果農(nóng)藥活性物質(zhì)的熔點(diǎn)近似于或高于聚脲外殼形成的優(yōu)選的聚合溫度范圍，就難于液化該活性物質(zhì)形成微膠囊。這種情況一般的解決辦法是用芳香溶劑溶解活性物質(zhì)。見WO 00/27200，其中描述了緩釋膠囊懸浮劑的制備，其中，殺菌劑(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮)和另一種農(nóng)藥活性物質(zhì)(選自一系列可行的物質(zhì))的混合物與聚異氰酸酯在芳香溶劑中混和。有機(jī)相通過(guò)乳化作用分散在水相中，加入1，6-二氨基己烷與異氰酸酯反應(yīng)形成包含農(nóng)藥活性混合物的微膠囊。
因?yàn)樵S多芳香溶劑對(duì)植物是有毒的，所以，它們以控制釋放制劑的形式施用到植物或種子上會(huì)對(duì)植物產(chǎn)生潛在的危害。
一種新型的農(nóng)藥活性物質(zhì)表現(xiàn)出了非常有前景的殺菌和其它用途，描述在美國(guó)專利Nos.5,482,974、5,486,621、5,498,630、5,693,667、5,693,667、5,705,513、5,811,411、5,834,447、5,849,723、5,994,270、5,998,466、6,028,101和公開文本W(wǎng)O93/07751和EP 0538231A1中。這種化合物，特別是4，5-二甲基-N-(2-丙烯基)-2-(三甲代甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺，CAS注冊(cè)號(hào)為175217-20-6，ISO建議的通用名為“Silthiopham”。Silthiopham正常的熔點(diǎn)約86℃-88℃，限制了將其用公知的方法加入到聚脲微囊劑中。關(guān)于silthiopham的更多的信息在美國(guó)專利No.5,486,621中。
因此，提供一種包含這種高熔點(diǎn)農(nóng)藥活性物質(zhì)的微膠囊的制備方法是非常有用的，這種方法不用芳香溶劑，優(yōu)選的不用任何溶劑，這種方法可在低于活性物質(zhì)正常熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。如果這種方法能夠?qū)⒕垭逋鈿ぴO(shè)計(jì)成當(dāng)微膠囊暴露在自然環(huán)境條件下時(shí)活性物質(zhì)能夠以可控制的速率從微膠囊中釋放，那也是非常有用的。
發(fā)明概述因此，簡(jiǎn)要的說(shuō)，本發(fā)明涉及生產(chǎn)具有正常熔點(diǎn)的第一農(nóng)藥活性物質(zhì)的控制釋放劑的新方法，該方法包括提供含有具低水溶性的第一農(nóng)藥活性物質(zhì)的有機(jī)液體組合物，該組合物不含芳香溶劑；將液體組合物分散成小液滴同時(shí)將所述的液體組合物的溫度保持在第一農(nóng)藥活性物質(zhì)的正常熔點(diǎn)之下；將每個(gè)小液滴包在水不溶外殼中形成微膠囊。當(dāng)微膠囊暴露在自然環(huán)境條件下時(shí)，如果需要，該外殼可以設(shè)計(jì)成第一農(nóng)藥活性物質(zhì)能夠以預(yù)選的可控制的速率從微膠囊中釋放。
本發(fā)明還涉及包含具有下面通式化合物的農(nóng)藥活性物質(zhì)的新控制釋放劑
其中Z1和Z2是C或N，并為選自苯、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、噻唑和異噻唑的芳香環(huán)的一部分；A選自-C(X)-胺、-C(O)-SR3、-NH-C(X)R4和-C(＝NR3)-XR7；B是-Wm-Q(R2)3或選自鄰甲苯基、1-萘基、2-萘基和9-菲基，各自任選的被鹵素或R4取代；Q是C、Si、Ge或Sn；W是-C(R3)pH(2-p)-；或當(dāng)Q是C時(shí)，W選自-C(R3)pH(2-p)-、-N(R3)mH(1-m)-、-S(O)p-和-O-；X是O或S；n是0、1、2或3；m是0或1；p是0、1或2；每個(gè)R各自獨(dú)立地選自a)鹵原子、甲酰基、氰基、氨基、硝基、氰硫基、異氰硫基、三甲代甲硅烷基和羥基；b)C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基和環(huán)烯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、羥基、硫基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、苯基、C1-C4烷氧基、烷基羰基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?；c)苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基和鹵代鏈烯基；d)C1-C4烷氧基、烯氧基、炔氧基、C3-C6環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被?、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、苯基羰基氨基、苯基氨基，各自任選的由鹵原子取代；其中兩個(gè)R基團(tuán)可結(jié)合形成稠環(huán)；每個(gè)R2各自獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，各自任選的由R4或鹵素取代；其中，當(dāng)Q是C時(shí)，R2也可選自鹵原子、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基；其中，兩個(gè)R2基團(tuán)可以與Q結(jié)合形成環(huán)狀基團(tuán)；R3是C1-C4烷基；R4是C1-C4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基；R7是C1-C4烷基、鹵代烷基或苯基，任選的由鹵原子、硝基或R4取代；或它們的農(nóng)用鹽。
本發(fā)明也近似于一種降低如下通式的農(nóng)藥活性物質(zhì)的熔點(diǎn)的新方法 其中Z1和Z2是C或N，并為選自苯、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、噻唑和異噻唑的芳香環(huán)的一部分；A選自-C(X)-胺、-C(O)-SR3、-NH-C(X)R4和-C(＝NR3)-XR7；B是-Wm-Q(R2)3或選自鄰甲苯基、1-萘基、2-萘基和9-菲基，各自任選的被鹵素或R4取代；Q是C、Si、Ge或Sn；W是-C(R3)pH(2-p)-；或當(dāng)Q是C時(shí)，W選自-C(R3)pH(2-p)-、-N(R3)mH(1-m)-、-S(O)p-和-O-；X是O或S；n是0、1、2或3；m是0或1；
p是0、1或2；每個(gè)R各自獨(dú)立地選自a)鹵原子、甲酰基、氰基、氨基、硝基、氰硫基、異氰硫基、三甲代甲硅烷基和羥基；b)C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基和環(huán)烯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、羥基、硫基、氨基、硝基、氰基、甲?；?、苯基、C1-C4烷氧基、烷基羰基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基亞磺?；蛲榛酋；籧)苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基和鹵代鏈烯基；d)C1-C4烷氧基、烯氧基、炔氧基、C3-C6環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、苯基羰基氨基、苯基氨基，各自任選的由鹵原子取代；其中兩個(gè)R基團(tuán)可結(jié)合形成稠環(huán)；每個(gè)R2各自獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，各自任選的由R4或鹵素取代；其中，當(dāng)Q是C時(shí)，R2也可選自鹵原子、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基；其中，兩個(gè)R2基團(tuán)可以與Q結(jié)合形成環(huán)狀基團(tuán)；R3是C1-C4烷基；R4是C1-C4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基；R7是C1-C4烷基、鹵代烷基或苯基，任選的由鹵原子、硝基或R4取代；或它們的農(nóng)用鹽，包括混合所述的農(nóng)藥活性物質(zhì)和戊唑醇(tebuconazole)或simeconazole。
本發(fā)明還涉及包含具有如下通式化合物的農(nóng)藥活性物質(zhì)的新型控制釋放劑
其中Z1和Z2是C或N，并為選自苯、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、噻唑和異噻唑的芳香環(huán)的一部分；A選自-C(X)-胺、-C(O)-SR3、-NH-C(X)R4和-C(＝NR3)-XR7；B是-Wm-Q(R2)3或選自鄰甲苯基、1-萘基、2-萘基和9-菲基，各自任選的被鹵素或R4取代；Q是C、Si、Ge或Sn；W是-C(R3)pH(2-p)-；或當(dāng)Q是C時(shí)，W選自-C(R3)pH(2-p)-、-N(R3)mH(1-m)-、-S(O)p-和-O-；X是O或S；n是0、1、2或3；m是0或1；p是0、1或2；每個(gè)R各自獨(dú)立地選自a)鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、氰硫基、異氰硫基、三甲代甲硅烷基和羥基；b)C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基和環(huán)烯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、羥基、硫基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、苯基、C1-C4烷氧基、烷基羰基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?；c)苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基和鹵代鏈烯基；d)C1-C4烷氧基、烯氧基、炔氧基、C3-C6環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、苯基羰基氨基、苯基氨基，各自任選的由鹵原子取代；其中兩個(gè)R基團(tuán)可結(jié)合形成稠環(huán)；每個(gè)R2各自獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，各自任選的由R4或鹵素取代；其中，當(dāng)Q是C時(shí)，R2也可選自鹵原子、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基；其中，兩個(gè)R2基團(tuán)可以與Q結(jié)合形成環(huán)狀基團(tuán)；R3是C1-C4烷基；R4是C1-C4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基；R7是C1-C4烷基、鹵代烷基或苯基，任選的由鹵原子、硝基或R4取代；或它們的農(nóng)用鹽，和一種用來(lái)控制所述化合物釋放的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明還涉及包括包有silthiopham內(nèi)核的聚脲外殼的新微膠囊，微膠囊的平均大小約2μ-8μ，外殼與內(nèi)核的重量比約15∶100-30∶100，silthiopham在內(nèi)核中的量約30％-60％重量。
本發(fā)明還涉及不使用溶劑制備高熔點(diǎn)物質(zhì)的微膠囊劑的新方法，該方法包括混和高熔點(diǎn)物質(zhì)和熔點(diǎn)抑制劑形成無(wú)溶劑的組合物；加熱該組合物到其成為液態(tài)的溫度，但是該溫度低于高熔點(diǎn)物質(zhì)和熔點(diǎn)抑制劑的正常熔點(diǎn)；將液態(tài)組合物分散成小液滴，同時(shí)維持所述的液態(tài)組合物的溫度低于高熔點(diǎn)物質(zhì)和熔點(diǎn)抑制劑的正常熔點(diǎn)；通過(guò)界面聚合作用將每個(gè)小液滴包進(jìn)水不溶外殼內(nèi)形成微膠囊。
因此，本發(fā)明所能達(dá)到的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)可以解釋為提供了一種包有高熔點(diǎn)農(nóng)藥活性物質(zhì)的微膠囊的制備方法，該方法不使用芳香溶劑，可以在低于活性物質(zhì)正常熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行，提供了一種涉及聚脲外殼使用的方法，該方法能夠?qū)⒕垭逋鈿ぴO(shè)計(jì)成當(dāng)微膠囊暴露在自然環(huán)境條件下時(shí)，活性物質(zhì)能夠以可控制的速率從微膠囊中釋放。


圖1是silthiopham的釋放隨著時(shí)間和本發(fā)明內(nèi)核中含有40％silthiopham的微膠囊的外殼壁厚度的釋放率函數(shù)分布圖，圖中所示的是外壁∶內(nèi)核重量比為15∶100、20∶100和30∶100的微膠囊；圖2是silthiopham的釋放隨著時(shí)間和本發(fā)明內(nèi)核中含有50％silthiopham的微膠囊的外殼壁厚度的釋放率函數(shù)分布圖，圖中所示的是外壁∶內(nèi)核重量比為15∶100、20∶100和30∶100的微膠囊；圖3是silthiopham的釋放隨著時(shí)間和本發(fā)明內(nèi)核中含有60％silthiopham的微膠囊的外殼壁厚度的釋放率函數(shù)分布圖，圖中所示的是外壁∶內(nèi)核重量比為15∶100、20∶100和30∶100的微膠囊；圖4表示silthiopham由外壁∶內(nèi)核比為30∶100微膠囊中釋放的釋放率分布圖，釋放分布圖表示的是內(nèi)核中最初的silthiopham量的函數(shù)；圖5表示silthiopham由外壁∶內(nèi)核比為15∶100微膠囊中釋放的釋放率分布圖，釋放分布圖表示的是內(nèi)核中最初的silthiopham量的函數(shù)；圖6表示silthiopham由外壁∶內(nèi)核比為20∶100微膠囊中釋放的釋放率分布圖，釋放分布圖表示的是內(nèi)核中最初的silthiopham量的函數(shù)；圖7表示的是silthiopham由外壁∶內(nèi)核比為30∶100微膠囊中釋放時(shí)顆粒大小對(duì)釋放影響的分布圖，微膠囊的平均大小為2.4μ和4.2μ；圖8表示的是silthiopham由外壁∶內(nèi)核重量比為20∶100和內(nèi)核32％重量的silthiopham裝載量的微膠囊中釋放時(shí)顆粒大小對(duì)釋放影響的分布圖，微膠囊的平均大小為2.1μ和4.1μ；圖9表示的是外壁∶內(nèi)核重量比為20∶100的微膠囊通過(guò)界面聚合作用形成聚脲外殼時(shí)所使用的三亞乙基四胺(TETA)與JeffamineT-403(T-403，三官能團(tuán)胺)的比率對(duì)silthiopham釋放率的影響，圖中所示的是silthiopham由TETA/T-403比0/100-100/0的范圍內(nèi)生產(chǎn)的微膠囊中釋放的釋放分布圖；圖10表示的是外壁∶內(nèi)核重量比為30∶100的微膠囊通過(guò)界面聚合作用形成聚脲外殼時(shí)所使用的三亞乙基四胺(TETA)與JeffamineT-403(T-403，三官能團(tuán)胺)的比率對(duì)silthiopham釋放率的影響，圖中所示的是silthiopham由10/90和50/50的TETA/T-403比生產(chǎn)的微膠囊中釋放的釋放分布圖；圖11是本發(fā)明內(nèi)核中50％重量的silthiopham裝載量和外壁∶內(nèi)核比為30∶100的微膠囊在2000×下的掃描電子顯微圖象；5μ的比例尺說(shuō)明了微膠囊的相對(duì)大??；圖12是本發(fā)明內(nèi)核中32％重量的silthiopham裝載量和外壁∶內(nèi)核比為30∶100的微膠囊在2000×下的掃描電子顯微圖象；5μ的比例尺說(shuō)明了微膠囊的相對(duì)大?。粓D13是silthiopham和戊唑醇的混合物的熔點(diǎn)隨混合物中每種成分相對(duì)量的函數(shù)圖，表示在大約50∶50的重量比時(shí)，混合物形成了具有大約低于silthiopham的熔點(diǎn)26℃的共熔體；圖14是silthiopham和simeconazole的混合物的熔點(diǎn)隨混合物中每種成分相對(duì)量的函數(shù)圖，表示在大約80∶20的silthiopham∶simeconazole重量比時(shí)，混合物形成了具有大約低于sILthiopham的熔點(diǎn)18℃的共熔體；和圖15是silthiopham和氟苯基三唑乙酮的混合物的熔點(diǎn)隨混合物中每種成分相對(duì)量的函數(shù)圖，表示在大約80∶20的silthiopham氟苯基三唑乙酮重量比時(shí)，混合物形成了具有大約低于silthiopham的熔點(diǎn)6℃的共熔體。
優(yōu)選的具體體現(xiàn)的詳細(xì)描述根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)含有高熔點(diǎn)農(nóng)藥活性物質(zhì)(那些術(shù)語(yǔ)將在下文中定義)的微膠囊可以不用將活性物質(zhì)的溫度升高到其正常熔點(diǎn)，不使用芳香溶劑就能制備。微膠囊可具有聚脲形成的外殼，并可以設(shè)計(jì)成當(dāng)微膠囊暴露在自然環(huán)境條件下時(shí)，活性物質(zhì)能夠以預(yù)選的可控制的速率從微膠囊中釋放出來(lái)。
在本發(fā)明一種體現(xiàn)中，描述了第一農(nóng)藥活性物質(zhì)如silthiopham在聚脲外殼中的微膠囊，其中膠囊化通過(guò)界面聚合方法來(lái)完成。制備界面聚合作用所需要的乳劑有兩種方法，一種是活性物質(zhì)在非芳香有機(jī)溶劑的溶液中的膠囊化，另一種是活性物質(zhì)與熔點(diǎn)抑制劑的混合物的膠囊化。
本發(fā)明的體現(xiàn)包括制備內(nèi)核中含有silthiopham的微膠囊，不使用芳香溶劑，被認(rèn)為是特別有益的。這種微膠囊秋季施用到小麥上可以提供足以保護(hù)種子免受微生物活動(dòng)危害的最初水平的保護(hù)，直到溫度降到足夠低、生物壓變得對(duì)冬天來(lái)說(shuō)是無(wú)關(guān)緊要的，但是仍能保留足夠的活性物質(zhì)的量以至于它在春天依舊以充足的濃度進(jìn)行釋放，來(lái)為植物的萌發(fā)和最初的生長(zhǎng)提供保護(hù)對(duì)抗正在增長(zhǎng)的生物壓。這種保護(hù)類型，只用新的微膠囊進(jìn)行一次種子處理，就可為種子和植物提供保護(hù)，可節(jié)約至少一次或者說(shuō)兩次常規(guī)農(nóng)藥的田間施用。
將在下面作詳細(xì)的討論，我們發(fā)現(xiàn)這種新的微膠囊可設(shè)計(jì)成能提供預(yù)選的可控制內(nèi)部活性物質(zhì)釋放速率的形式，通過(guò)控制其它參數(shù)，如內(nèi)核中活性物質(zhì)的裝載、外殼壁的厚度、顆粒的大小和外殼壁的組成物?？刂漆尫欧植紙D的功能就是為了微膠囊能夠滿足廣大范圍施用的需要。被膠囊化的活性物質(zhì)的釋放率會(huì)受到一些環(huán)境因素如溫度和濕度的影響，這一點(diǎn)本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)能理解。但是，我們可以應(yīng)用上述的可控制的參數(shù)在任何特別的環(huán)境條件下都能得到一個(gè)滿意的釋放速率。例如，如果我們知道這種新物質(zhì)要使用的地理位置，就可以預(yù)測(cè)出在不同季節(jié)中的溫度，就可設(shè)計(jì)出在預(yù)測(cè)溫度下有一個(gè)特定的釋放速率的物質(zhì)。
本發(fā)明的一種體現(xiàn)很容易的將本技術(shù)延伸至包括差不多任一高熔點(diǎn)固體的膠囊化，通過(guò)一種界面聚合的方法，而不需要溶劑來(lái)溶解高熔點(diǎn)固體。Lo在美國(guó)專利5,310,721中講述了通過(guò)界面聚合制備的微膠囊可方便的含有許多種用途的物質(zhì)，例如染料、墨汁、成色劑、藥劑、化妝品、調(diào)味料、農(nóng)藥和類似的物質(zhì)。Lo專利敘述了任意的液體、油、低熔點(diǎn)固體、或溶劑可溶的物質(zhì)，只要起始的形成外壁的物質(zhì)可溶解在里面，并且不與所述的成壁物質(zhì)反應(yīng)，都可用這種方法進(jìn)行膠囊化。
本發(fā)明將本技術(shù)的情況擴(kuò)展到包括幾乎任一高熔點(diǎn)固體的膠囊化，通過(guò)形成高熔點(diǎn)固體和熔點(diǎn)抑制劑的組合物，該抑制劑在常規(guī)的界面聚合溫度(對(duì)聚脲來(lái)說(shuō)，約50℃-90℃)下為一固體，但是能夠與高熔點(diǎn)固體形成低共熔混合物，該低共熔混合物的熔點(diǎn)足夠低可以使其以公知的界面聚合技術(shù)進(jìn)行膠囊化，如Lo專利中所涉及的。優(yōu)選的但不是必須的，熔點(diǎn)抑制劑是一種與高熔點(diǎn)固體相同類型的物質(zhì)。例如，當(dāng)兩者都是染料、墨汁、藥劑、調(diào)味料、農(nóng)藥和類似的物質(zhì)時(shí)是特別有利的。
這里使用的“具有高的正常熔點(diǎn)的物質(zhì)”，這里也稱為“高熔點(diǎn)物質(zhì)”，是這樣一種物質(zhì)，其正常熔點(diǎn)溫度高于運(yùn)用界面聚合方法在該物質(zhì)的周圍形成膠囊外殼時(shí)常規(guī)溫度范圍的上限。例如，當(dāng)界面聚合方法包括聚脲外殼的形成時(shí)，常規(guī)使用的優(yōu)選的溫度范圍約50℃-90℃，更優(yōu)選的約50℃-80℃，再優(yōu)選的約50℃-70℃，還更優(yōu)選的是約50℃-60℃。因此，本例中的高熔點(diǎn)物質(zhì)是一種正常熔點(diǎn)高于90℃或高于其它的優(yōu)選范圍的上限溫度的的物質(zhì)。
優(yōu)選的，第一農(nóng)藥活性物質(zhì)、高熔點(diǎn)物質(zhì)和熔點(diǎn)抑制劑是那些具有低水溶性的物質(zhì)。當(dāng)我們說(shuō)這種物質(zhì)具有“低水溶性”或“水不溶”時(shí)，意思是指其在水中25℃下具有低于約1％重量的溶解度。優(yōu)選的是水溶解度低于約0.1％重量，更優(yōu)選的是低于約0.01％重量，再優(yōu)選的是低于約0.001％重量，還更優(yōu)選的是低于約0.0001％重量。
當(dāng)具有高的正常熔點(diǎn)的物質(zhì)是一農(nóng)藥活性物質(zhì)時(shí)，這里所使用的術(shù)語(yǔ)“高熔點(diǎn)農(nóng)藥活性物質(zhì)”或“高熔點(diǎn)活性物質(zhì)”是指具有正常熔點(diǎn)的農(nóng)藥活性物質(zhì)，與上面對(duì)高熔點(diǎn)物質(zhì)的描述相同。一般而言，高熔點(diǎn)農(nóng)藥活性物質(zhì)通過(guò)常規(guī)的方法在活性內(nèi)核的周圍形成聚脲外殼進(jìn)行完美的膠囊化是非常困難的。
這里使用的那些術(shù)語(yǔ)“正常熔點(diǎn)”指的是在大氣壓下物質(zhì)的固體形式和液體形式達(dá)到平衡時(shí)的溫度。這些包括物質(zhì)的描述的術(shù)語(yǔ)，例如一些聚合物，有時(shí)開始熔化時(shí)有一個(gè)溫度范圍，這也是可以理解的。在這種情況下，聚合物的正常熔點(diǎn)可以理解為該聚合物正常熔點(diǎn)范圍內(nèi)的任一溫度；通常指熔點(diǎn)范圍的中點(diǎn)或鄰近中點(diǎn)的溫度。例如，一種物質(zhì)具有正常的熔點(diǎn)范圍86℃-88℃，我們可以說(shuō)其具有正常的熔點(diǎn)約87℃。
適用于本發(fā)明的農(nóng)藥活性物質(zhì)包括在美國(guó)專利Nos.5,482,974、5,486,621、5,498,630、5,693,667、5,693,667、5,705,513、5,811,411、5,834,447、5,849,723、5,994,270、5,998,466、6,028,101和公開文本W(wǎng)O 93/07751和EP 0538231A1中描述的化合物。特別是在美國(guó)專利No.5,693,667和歐洲專利申請(qǐng)No.0538231A1中描述的化合物，其中描述了具有下面通式的化合物或它們的農(nóng)用鹽
其中Z1和Z2是C或N，并為選自苯、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、噻唑和異噻唑的芳香環(huán)的一部分；A選自-C(X)-胺、-C(O)-SR3、-NH-C(X)R4和-C(＝NR3)-XR7；B是-Wm-Q(R2)3或選自鄰甲苯基、1-萘基、2-萘基和9-菲基，各自任選的被鹵素或R4取代；Q是C、Si、Ge或Sn；W是-C(R3)pH(2-p)-；或當(dāng)Q是C時(shí)，W選自-C(R3)pH(2-p)-、-N(R3)mH(1-m)-、-S(O)p-和-O-；X是O或S；n是0、1、2或3；m是0或1；p是0、1或2；每個(gè)R各自獨(dú)立地選自a)鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、氰硫基、異氰硫基、三甲代甲硅烷基和羥基；b)C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基和環(huán)烯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、羥基、硫基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、苯基、C1-C4烷氧基、烷基羰基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?；c)苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、甲?；⑶杌?、氨基、硝基、C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基和鹵代鏈烯基；d)C1-C4烷氧基、烯氧基、炔氧基、C3-C6環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、苯基羰基氨基、苯基氨基，各自任選的由鹵原子取代；其中兩個(gè)R基團(tuán)可結(jié)合形成稠環(huán)；每個(gè)R2各自獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，各自任選的由R4或鹵素取代；其中，當(dāng)Q是C時(shí)，R2也可選自鹵原子、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基；
其中，兩個(gè)R2基團(tuán)可以與Q結(jié)合形成環(huán)狀基團(tuán)；R3是C1-C4烷基；R4是C1-C4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基；R7是C1-C4烷基、鹵代烷基或苯基，任選的由鹵原子、硝基或R4取代。
-C(X)-胺中的術(shù)語(yǔ)“胺”指無(wú)取代、單取代或二取代的氨基，包括含氮的雜環(huán)。氨基的取代基的例子包括，但不局限于羥基；烷基、鏈烯基和炔基，可以是直鏈或支鏈或環(huán)；烷氧基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷硫基、烷硫基烷基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基；烷基氨基羰基；氰烷基；單或二烷基氨基；苯基、苯基烷基或苯基鏈烯基，各自任意的被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基、烷氧基、鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵原子或硝基取代；被雜環(huán)取代的C1-C4烷基或鏈烯基，該雜環(huán)可任選的被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵原子或硝基取代。這種含氮的雜環(huán)在氮原子上與C(X)-結(jié)合，其例子包括但不限制于嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯、吡啶、咪唑和三唑類，每個(gè)都可任選的被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代。
本發(fā)明中使用的氨基的特別的例子包括，但不限制于乙氨基、甲氨基、丙氨基、2-甲基乙氨基、1-丙烯氨基、2-丙烯氨基、2-甲基-2-丙烯氨基、2-丙炔基氨基、丁氨基、1，1-二甲基-2-丙炔基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基、N-(甲基)乙氨基、N-(甲基)-1，1(二甲基)乙氨基、二丙基氨基、辛基氨基、N-(乙基)-1-甲基乙氨基、2-羥基乙氨基、1-甲基丙氨基、氯代甲氨基、2-氯乙氨基、2-溴乙氨基、3-氯丙氨基、2，2，2-三氟乙氨基、氰甲基、甲硫基甲氨基、(甲基磺酰基)氧基乙氨基、2-乙氧基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、N-(乙基)-2-乙氧基乙氨基、1-甲氧基-2，2-二甲基丙氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、甲氧基甲氨基、N-(甲氧基甲基)乙氨基、N-(1-甲基乙基)丙氨基、1-甲基庚氨基、N-(乙基)-1-甲基庚氨基、6，6-二甲基-2-庚-4-炔基氨基、1，1-二甲基-2-丙炔氨基。另外的例子包括芐基氨基、乙基芐氨基、3-甲氧基芐氨基、3-(三氟甲基)芐氨基、N-甲基-3-(三氟甲基)芐氨基、3，4，5-三甲氧基芐氨基、1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲氨基、苯胺基、3-(1-甲基乙基)苯胺基、乙氧基苯胺基、環(huán)戊基苯胺基、甲氧基苯胺基、硝基苯胺基、1-苯基乙氨基、N-(甲基)-3-苯基-2-丙烯氨基、苯并三唑基苯基甲基、2-吡啶基甲氨基、N-(乙基)-2-吡啶基甲氨基、2-噻吩基甲氨基和呋喃基甲氨基。氨基的例子還包括甲基肼基、二甲基肼基、N-乙基苯胺基和2-甲基苯胺基。胺也可被二乙基N-乙基氨基磷酸、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等取代。在這些氨基的例子中，乙氨基是優(yōu)選的。
B的例子包括，但不限制于此三甲基甲硅烷基、乙基二甲基甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基丙基甲硅烷基、二丙基甲基甲硅烷基、二甲基-1-(甲基)乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、丁基二甲基甲硅烷基、戊基二甲基甲硅烷基、己基二甲基甲硅烷基、環(huán)丙基二甲基甲硅烷基、環(huán)丁基二甲基甲硅烷基、環(huán)戊基二甲基甲硅烷基、環(huán)己基二甲基甲硅烷基、二甲基乙烯基甲硅烷基、二甲基丙烯基甲硅烷基、氯代甲基二甲基甲硅烷基、2-氯乙基二甲基甲硅烷基、溴代甲基二甲基甲硅烷基、二環(huán)庚基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二甲基-2-(甲基)苯基甲硅烷基、二甲基-2-氟苯基甲硅烷基和其它的具有通式Si(R2)3的甲硅烷基團(tuán)；任一這樣的甲硅烷基團(tuán)與Z1-Z2環(huán)通過(guò)亞甲基連接；這些基團(tuán)中任一中的鍺或錫可被硅所取代。在B的這些例子中，三甲基甲硅烷基是優(yōu)選的。
B的例子還包括1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、1-乙基-1-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、1，1-二乙基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，2，2-四甲基丙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，1，2-三甲基丙烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1-環(huán)丙基-1-甲基乙基、1-環(huán)丁基-1-甲基乙基、1-環(huán)戊基-1-甲基乙基、1-(1-環(huán)戊烯基)-1-甲基乙基、1-環(huán)己基-1-甲基乙基、1-(1-環(huán)己烯)-1-甲基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1，1-二甲基-2-氯代乙基、1，1-二甲基-3-氯代丙基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙基、1，1-二甲基-2-(甲氨基)乙基、1，1-二甲基-2-(二甲基氨基)乙基、1，1-二甲基-3-氯-2-丙烯基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-(甲硫基)乙基、1-甲基-1-(甲氨基)乙基、1-甲基-1-(二甲基氨基)乙基、1-氯-1-甲基乙基、1-溴-1-甲基乙基和1-碘-1-甲基乙基。在B的這些例子中，1，1-二甲基乙基是優(yōu)選的。
另一些B的例子是1，1-二甲基乙氨基、1，1-二甲基丙氨基、1，1-二甲基丁氨基、1，1-二甲基戊氨基、1-乙基-1-甲基丁氨基、2，2-二甲基丙氨基、2，2-二甲基丁氨基、1-甲基-1-乙基丙氨基、1，1-二乙基丙氨基、1，1，2-三甲基丙氨基、1，1，2-三甲基丁氨基、1，1，2，2-四甲基丙氨基、1，1-二甲基-2-丙烯氨基、1，1，2-三甲基丙烯基氨基、1，1-二甲基-2-丁烯基氨基、1，1-二甲基-2-丙炔基氨基、1，1-二甲基-2-丁炔基氨基、1-環(huán)丙基-1-甲基乙基氨基、1-環(huán)丁基-1-甲基乙基氨基、1-環(huán)戊基-1-甲基乙基氨基、1-(1-環(huán)戊烯基)-1-甲基乙基氨基、1-環(huán)己基-1-甲基乙基氨基、1-(1-環(huán)己烯)-1-甲基乙基氨基、1-甲基-1苯基乙基氨基、1，1-二甲基-2-氯代乙氨基、1，1-二甲基-3-氯代丙氨基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙氨基、1，1-二甲基-2-(甲氨基)乙氨基、1，1-二甲基-2-(二甲基氨基)乙氨基和1，1-二甲基-3-氯-2-丙烯基氨基。這些基團(tuán)的任一基團(tuán)都可在氮原子上有一甲基取代基，如N-(甲基)-1，1-二甲基乙氨基和N-(甲基)-1，1-二甲基丙氨基。在B的這些例子中，1，1-二甲基乙氨基和N-(甲基)-1，1-二甲基乙氨基是優(yōu)選的。
又一些B的例子包括1，1-二甲基乙氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，1-二甲基戊氧基、1-乙基-1-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丁氧基、1-甲基-1-乙基丙氧基、1，1-二乙基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丁氧基、1，1，2，2-四甲基丙氧基、1，1-二甲基-2-丙烯基氧基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基氧基、1，1-二甲基-2-丁烯基氧基、1，1-二甲基-2-丙炔基氧基、1，1-二甲基-2-丁炔基氧基、1-環(huán)丙基-1-甲基乙氧基、1-環(huán)丁基-1-甲基乙氧基、1-環(huán)戊基-1-甲基乙氧基、1-(1-環(huán)戊烯基)-1-甲基乙氧基、1-環(huán)己基-1-甲基乙氧基、1-(1-環(huán)己烯基)-1-甲基乙氧基、1-甲基-1苯基乙氧基、1，1-二甲基-2-氯代乙氧基、1，1-二甲基-3-氯代丙氧基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙氧基、1，1-二甲基-2-(甲氨基)乙氧基、1，1-二甲基-2-(二甲基氨基)乙氧基、1，1-二甲基-3-氯-2-丙烯氧基。在這些B的例子中，1，1-二甲基乙氧基是優(yōu)選的。
另外的B的例子包括1甲基環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基環(huán)丙氨基、1-甲基環(huán)丁氨基、1-甲基環(huán)戊氨基、1-甲基環(huán)己氨基、N-(甲基)-1-甲基環(huán)丙氨基、N-(甲基)-1-甲基環(huán)丁氨基、N-(甲基)-1-甲基環(huán)戊氨基和N-(甲基)-1-甲基環(huán)己氨基。
在病害防治方法中，Rn可以是不會(huì)過(guò)度的減少化合物的功能效果的任一取代基。Rn一般是小基團(tuán)；“n”優(yōu)選的在苯環(huán)中是1，在呋喃和噻吩中是2。R更優(yōu)選的是甲基或鹵素，更優(yōu)選的位于接近A的位置。
當(dāng)Z1和Z2是苯環(huán)的一部分時(shí)，下面的不包括在本發(fā)明所用的活性物質(zhì)內(nèi)1)n不是0，當(dāng)B是三甲基甲硅烷基和A是N，N-二乙基氨基羰基、N，N-二(1-甲基乙基)氨基羰基、N-甲基氨基硫代羰基、N-乙基氨基羰基、1-哌啶基羰基或N-苯胺基羰基；或當(dāng)B是鄰甲苯基和A是N，N-二乙基氨基羰基、N，N-二(1甲基乙基)氨基羰基、N-甲基氨基羰基或O-甲基氨基甲酰基；或當(dāng)B是1，1-二甲基乙基和A是N，N-二甲基氨基硫代羰基或N-苯胺基羰基；或當(dāng)B是三甲基甲錫烷基和A是N，N-二乙基氨基羰基或O-(1，1-二甲基乙基)氨基甲?；?)當(dāng)B是2-三甲基甲硅烷基和A是N，N-二乙基氨基羰基時(shí)，Rn不是3-氟-6-甲?；?、3-氟-6甲基、3-氯-6-甲酰基、3-氟、3-氯、3-氯-6-甲基、6-三甲基甲硅烷基、或6-甲基；3)當(dāng)A是O-(1，1-二甲基乙基)氨基甲?；虰是2-三甲基甲硅烷基時(shí)，Rn不是5-三氟甲基；4)當(dāng)A是N-苯胺基羰基和B是2，2-二甲基丙基時(shí)，Rn不是3-甲基；和5)當(dāng)A是-C(O)-胺和Wm是-O-時(shí)，R不是異硫氰基。
當(dāng)Z1和Z2是噻吩、呋喃或吡咯環(huán)的一部分時(shí)，本發(fā)明的新化合物不包括當(dāng)A是(二乙基氨基)羰基時(shí)B是三甲基甲硅烷基的情況。
上面所描述的這種類型的農(nóng)藥活性物質(zhì)在美國(guó)專利No.5,998,466中也有描述，如下面通式的化合物或它們的農(nóng)用鹽 其中，Z1和Z2是C或N和芳香環(huán)噻吩的一部分；A選自-C(X)-胺，其中胺可被第一和第二胺取代基取代或被烷基氨基羰基和氫原子、-C(O)-SR3、-NH-C(X)R4和-C(＝NR3)-XR7所取代；第一胺取代基可選自下列基團(tuán)，包括C1-C10直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或烷基芳基或它們的混合物，可任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、腈基、烷基磺酸根、鹵代烷基磺酸根、苯基、C3-C6環(huán)烷基和C5-C6環(huán)炔基取代；苯基，可任選的被一個(gè)或多個(gè)C1-C4直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基或它們的混合物、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、烷氧基和硝基所取代；C3-C6環(huán)烷基、C5-C6環(huán)烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、二烷基氨基和烷硫基；和第二胺取代基選自下列基團(tuán)，包括氫；C1-C6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基或它們的混合物，可任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；羥基、烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷氧基羰基和二烷基羰基；B是-Wm-Q(R2)3或選自鄰甲苯基、1-萘基、2-萘基和9-菲基，各自任選的由鹵素或R4取代；Q是C、Si、Ge或Sn；W是-C(R3)pH(2-p)-；或當(dāng)Q是C時(shí)，W選自-C(R3)pH(2-p)-、-N(R3)mH(1-m)-、-S(O)p-和-O-；X是O或S；n是2；m是0或1；p是0、1或2；其中，兩個(gè)R基團(tuán)結(jié)合形成非雜環(huán)與噻吩環(huán)稠合，它不是一個(gè)苯并噻吩只是一個(gè)四氫苯并噻吩，所述的兩個(gè)R基團(tuán)可選自下面基團(tuán)，包括C1-C4烷基、鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基和環(huán)烯基，各自可任選的被羥基、硫基、苯基、C1-C4烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；〈幻總€(gè)R2獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，各自任選的被R4或鹵素取代；和其中，當(dāng)Q是C時(shí)，R2也可以選自鹵原子、烷氧基、烷硫基、烷氨基和二烷基氨基；再者，當(dāng)Q是C時(shí)，那么兩個(gè)R2可結(jié)合與Q形成環(huán)烷基；R3是C1-C4烷基；R4是C1-C4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或二烷基氨基；和R7是C1-C4烷基、鹵代烷基或苯基，任選的由鹵原子、硝基或R4取代。
術(shù)語(yǔ)“胺”、“烷基”、“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“單烷基氨基”、“二烷基氨基”、“鹵代烷基”和“鹵原子”，和B、Rn和Z1和Z2的特性，如上所述。
本發(fā)明所用的農(nóng)藥活性物質(zhì)也可以選自在美國(guó)專利No.5,482,974中所描述的物質(zhì)，即具有下面通式的化合物或它們的農(nóng)用鹽 其中，R2是乙基、異丙基、丙基或烯丙基；A是N(CH3)1-nHnR5或OR6，其中n是0或1，R5是(CH3)m(CH3CH2)3-mC、1-甲基-1-環(huán)戊基、1-甲基-1-環(huán)己基或2，3-二甲基-2-丁基，其中，m是0、1、2或3，和R6獨(dú)立地是R5或2，3，3-三甲基-2-丁基；R3是H或獨(dú)立地是R4；和R4是鹵原子或CH3；附帶的條件是當(dāng)A是N(CH3)1-nHnR5時(shí)，如果R3是H和R5是1-甲基-1-環(huán)戊基或(CH3)m(CH2CH3)3-mC，其中m是0或3時(shí)，或R3是鹵原子和R2是(CH3)m(CH3CH2)3-mC，其中，m是3，那么R2不能是乙基；另外的限制條件是當(dāng)A是OR6，m等于或小于2，和如果R3是H或鹵素和R2是乙基或異丙基時(shí)，那么R6是(CH3)M(CH3CH2)3-MC，其中m是1。
本發(fā)明所用的農(nóng)藥活性物質(zhì)也可以選自在美國(guó)專利No.5,994,270中所描述的物質(zhì)，即具有下面通式的化合物或它們的農(nóng)用鹽

其中，A是-C(X)-胺；B是-Wm-Q(R2)3；當(dāng)B是A除了通式是f)時(shí)，A可以是B，那么Q不能是Si；
Q是C或Si；W是-NH-、-O-或NCH3-；X是O或S；m是0或1，除非當(dāng)Q是Si時(shí)m是0；n是0、1、2或3；p是0、1或2，和n加p等于或小于3；每個(gè)R各自獨(dú)立地選自a)鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、氰硫基、異氰硫基、三甲代甲硅烷基和羥基；b)C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基和環(huán)烯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、羥基、硫基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、苯基、C1-C4烷氧基、烷基羰基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、烷基氨基羰基、二烷基基氨基羰基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?；c)苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基和鹵代鏈烯基；d)C1-C4烷氧基、烯氧基、炔氧基、C3-C6環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、苯基羰基氨基、苯基氨基，各自任選的由鹵原子取代；每個(gè)R2各自獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，各自任選的由R4或鹵素取代；其中，當(dāng)Q是C時(shí)，R2也可選自鹵原子、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基；其中，兩個(gè)R2基團(tuán)可以結(jié)合形成帶Q的環(huán)狀基團(tuán)；R4是C1-C4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基。
-C(X)-胺中的術(shù)語(yǔ)“胺”指無(wú)取代、單取代或二取代的氨基，包括含氮的雜環(huán)。氨基的取代基的例子包括，但不局限于羥基；烷基、鏈烯基和炔基，可以是直鏈或支鏈或環(huán)；烷氧基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷硫基、烷硫基烷基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基；烷基氨基羰基；氰烷基；單或二烷基氨基；苯基、苯基烷基或苯基鏈烯基，各自任意的被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基、烷氧基、鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵原子或硝基取代；被雜環(huán)取代的C1-C4烷基或鏈烯基，該雜環(huán)可任選的被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵原子或硝基取代。這種含氮的雜環(huán)在氮原子上與C(X)-結(jié)合，其例子包括但不限制于嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯、吡啶、咪唑和三唑類，每個(gè)都可任選的被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代。
本發(fā)明中使用的氨基的特別的例子包括，但不限制于乙氨基、甲氨基、丙氨基、2-甲基乙氨基、1-丙烯氨基、2-丙烯氨基、2-甲基-2-丙烯氨基、2-丙炔基氨基、丁氨基、1，1-二甲基-2-丙炔基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基、N-(甲基)乙氨基、N-(甲基)-1，1-(二甲基)乙氨基、二丙基氨基、辛基氨基、N-(乙基)-1-甲基乙氨基、2-羥基乙氨基、1-甲基丙氨基、氯代甲氨基、2-氯乙氨基、2-溴乙氨基、3-氯丙氨基、2，2，2-三氟乙氨基、氰甲基、甲硫基甲氨基、(甲基磺?；?氧基乙氨基、2-乙氧基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、N-(乙基)-2-乙氧基乙氨基、1-甲氧基-2，2-二甲基丙氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、甲氧基甲氨基、N-(甲氧基甲基)乙氨基、N-(1-甲基乙基)丙氨基、1-甲基庚氨基、N-(乙基)-1-甲基庚氨基、6，6-二甲基-2-庚-4-炔基氨基、1，1-二甲基-2-丙炔氨基。另外的例子包括芐基氨基、乙基芐氨基、3-甲氧基芐氨基、3-(三氟甲基)芐氨基、N-甲基-3-(三氟甲基)芐氨基、3，4，5-三甲氧基芐氨基、1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲氨基、苯胺基、3-(1-甲基乙基)苯胺基、乙氧基苯胺基、環(huán)戊基苯胺基、甲氧基苯胺基、硝基苯胺基、1-苯基乙氨基、N-(甲基)-3-苯基-2-丙烯氨基、苯并三唑基苯基甲基、2-吡啶基甲氨基、N-(乙基)-2-吡啶基甲氨基、2-噻吩基甲氨基和呋喃基甲氨基。
氨基的例子還包括甲基肼基、二甲基肼基、N-乙基苯胺基和2-甲基苯胺基。胺也可被二乙基N-乙基氨基磷酸、叔-丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等取代。在這些氨基的例子中，乙氨基、丙氨基或烯丙氨基是優(yōu)選的。
B的例子包括，但不限制于此三甲基甲硅烷基、乙基二甲基甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基丙基甲硅烷基、二丙基甲基甲硅烷基、二甲基-1-(甲基)乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、丁基二甲基甲硅烷基、戊基二甲基甲硅烷基、己基二甲基甲硅烷基、環(huán)丙基二甲基甲硅烷基、環(huán)丁基二甲基甲硅烷基、環(huán)戊基二甲基甲硅烷基、環(huán)己基二甲基甲硅烷基、二甲基乙烯基甲硅烷基、二甲基丙烯基甲硅烷基、氯代甲基二甲基甲硅烷基、2-氯乙基二甲基甲硅烷基、溴代甲基二甲基甲硅烷基、二環(huán)庚基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二甲基-2-(甲基)苯基甲硅烷基、二甲基-2-氟苯基甲硅烷基和其它的具有通式Si(R2)3的甲硅烷基團(tuán)。在B的這些例子中，三甲基甲硅烷基是優(yōu)選的。
B的例子還包括1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、1-乙基-1-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、1，1-二乙基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，2，2-四甲基丙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1-環(huán)丙基-1-甲基乙基、1-環(huán)丁基-1-甲基乙基、1-環(huán)戊基-1-甲基乙基、1-(1-環(huán)戊烯基)-1-甲基乙基、1-環(huán)己基-1-甲基乙基、1-(1-環(huán)己烯)-甲基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1，1-二甲基-2-氯代乙基、1，1-二甲基-3-氯代丙基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙基、1，1-二甲基-2-(甲氨基)乙基、1，1-二甲基-2-(二甲基氨基)乙基、1，1-二甲基-3-氯-2-丙烯基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-(甲硫基)乙基、1-甲基-1-(甲氨基)乙基、1-甲基-1-(二甲基氨基)乙基、1-氯-1-甲基乙基、1-溴-1-甲基乙基和1-碘-1-甲基乙基。在B的這些例子中，1，1-二甲基丙基，1，1-二乙基乙基或1-甲基-1-環(huán)戊基是優(yōu)選的。
另一些B的例子是1，1-二甲基乙氨基、1，1-二甲基丙氨基、1，1-二甲基丁氨基、1，1-二甲基戊氨基、1-乙基-1-甲基丁氨基、2，2-二甲基丙氨基、2，2-二甲基丁氨基、1-甲基-1-乙基丙氨基、1，1-二乙基丙氨基、1，1，2-三甲基丙氨基、1，1，2-三甲基丁氨基、1，1，2，2-四甲基丙氨基、1，1-二甲基-2-丙烯氨基、1，1，2-三甲基丙烯基氨基、1，1-二甲基-2-丁烯基氨基、1，1-二甲基-2-丙炔基氨基、1，1-二甲基-2-丁炔基氨基、1-環(huán)丙基-1-甲基乙基氨基、1-環(huán)丁基-1-甲基乙基氨基、1-環(huán)戊基-1-甲基乙基氨基、1-(1-環(huán)戊烯基)-1-甲基乙基氨基、1-環(huán)己基-1-甲基乙基氨基、1-(1-環(huán)己烯)-1-甲基乙基氨基、1-甲基-1苯基乙基氨基、1，1-二甲基-2-氯代乙氨基、1，1-二甲基-3-氯代丙氨基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙氨基、1，1-二甲基-2-(甲氨基)乙氨基、1，1-二甲基-2-(二甲基氨基)乙氨基和1，1-二甲基-3-氯-2-丙烯基氨基。在B的這些例子中，1，1-二甲基丙氨基，1，1-乙基乙氨基或1-甲基-1-環(huán)戊烯氨基是優(yōu)選的。
又一些B的例子包括1，1-二甲基乙氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，1-二甲基戊氧基、1-乙基-1-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丁氧基、1-甲基-1-乙基丙氧基、1，1-二乙基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丁氧基、1，1，2，2-四甲基丙氧基、1，1-二甲基-2-丙烯基氧基、1，1，2-三甲基丙烯基氧基、1，1-二甲基-2-丁烯基氧基、1，1-二甲基-2-丙炔基氧基、1，1-二甲基-2-丁炔基氧基、1-環(huán)丙基-1-甲基乙氧基、1-環(huán)丁基-1-甲基乙氧基、1-環(huán)戊基-1-甲基乙氧基、1-(1-環(huán)戊烯基)-1-甲基乙氧基、1-環(huán)己基-1-甲基乙氧基、1-(1-環(huán)己烯基)-1-甲基乙氧基、1-甲基-1苯基乙氧基、1，1-二甲基-2-氯代乙氧基、1，1-二甲基-3-氯代丙氧基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙氧基、1，1-二甲基-2-(甲氨基)乙氧基、1，1-二甲基-2-(二甲基氨基)乙氧基、1，1-二甲基-3-氯-2-丙烯氧基。在這些B的例子中，1，1-二甲基乙氧基，1，1-二乙基乙氧基或環(huán)戊烯氧基是優(yōu)選的。
另外的B的例子包括1-甲基環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基環(huán)丙氨基、1-甲基環(huán)丁氨基、1-甲基環(huán)戊氨基、1-甲基環(huán)己氨基。
Rn可以是不會(huì)過(guò)度的減少在防治禾頂囊殼菌(Gaeumannomycesgraminis var.tritici.)的方法中所使用的化合物的效果的任一取代基。Rn一般是小基團(tuán)；“n”優(yōu)選的是0或1。R更優(yōu)選的是甲基或鹵素。
正如以上所討論，描述化合物所使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，除非有其它的說(shuō)明，指的是直鏈或支鏈的烷基，除非有其它的說(shuō)明，具有1-10碳原子。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”和“炔基”指的是含有2-7個(gè)碳原子的不飽和基團(tuán)。這些鏈烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基乙烯基和類似的基團(tuán)。這些炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基等等。取代基也可以是鏈烯基和炔基，例如，6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基。
正如以上所討論，描述化合物所使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”，除非有其它的說(shuō)明，指的是具有1-10個(gè)碳原子的通過(guò)醚鍵連接的烷基。這些烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等等。
正如以上所討論，描述化合物所使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”，除非有其它的說(shuō)明，指的是具有1-10個(gè)碳原子的醚基團(tuán)，這些烷氧基烷基的例子包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等等。
正如以上所討論，描述化合物所使用的術(shù)語(yǔ)“單烷基氨基”和“二烷基氨基”分別指的是1或2個(gè)氫原子被烷基取代的氨基。
正如以上所討論，描述化合物所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指的是一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素取代的烷基，包括所有的氫原子被鹵素取代的基團(tuán)。這些鹵代烷基的例子是氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、三氯甲基等等。
正如以上所討論，描述化合物所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵原子”指的是選自氯、溴、氟和碘的基團(tuán)。
優(yōu)選的活性物質(zhì)是具有下面結(jié)構(gòu)的化合物 稱為4，5-二甲基-N-(2-丙烯基)-2-(三甲代甲硅烷基)-3-噻吩酰胺，CAS注冊(cè)號(hào)為175217-20-6，建議的ISO通用名為“silthiopham”或“Sylthiopham”。在本說(shuō)明書中，活性物質(zhì)可稱為silthiopham。
在本說(shuō)明書中，以上描述的農(nóng)藥活性物質(zhì)可被稱為“第一農(nóng)藥活性物質(zhì)”。在本發(fā)明的另一種體現(xiàn)中，第一農(nóng)藥活性物質(zhì)可包括simeconazole。
本發(fā)明的第一農(nóng)藥活性物質(zhì)可以商品交易中稱為這種物質(zhì)的任一純體形式來(lái)使用。這種物質(zhì)可以任一由廠商獲得的形式或被合成的形式使用。但是，如果存在溶劑時(shí)，這些溶劑是非芳香族的有機(jī)液體溶劑，屬于下面所描述的那些溶劑。
當(dāng)?shù)谝晦r(nóng)藥活性物質(zhì)與溶劑混和得到一有機(jī)相，該有機(jī)相在溫度低于第一農(nóng)藥活性物質(zhì)的正常熔點(diǎn)時(shí)是一液體，溶劑可以是非芳香族有機(jī)液體，70℃下活性物質(zhì)以至少約5％重量的量溶解在該溶劑中。優(yōu)選的，該溶劑是一種活性物質(zhì)以至少約20％重量，更優(yōu)選的，至少約40％重量，再更優(yōu)選的，至少約50％重量，又更優(yōu)選的，至少約60％重量的量溶解在其中的溶劑，都是在70℃的溫度下。
優(yōu)選的，溶劑的正常沸點(diǎn)要高于所使用的膠囊化方法的聚合反應(yīng)常用的正常溫度范圍的最高值。高于這一最高值至少約20℃的沸點(diǎn)是優(yōu)選的，高于這一最高值至少約30℃的沸點(diǎn)是更優(yōu)選的，高于這一最高值至少約50℃的沸點(diǎn)是又更優(yōu)選的。
本方法適合的溶劑可在Organic Solvents Physical Propertiesand Method of Purification，by Riddick，J.A.，W.B.Bunger andT.K.Sakano，John Wiley & Sons，New York(1984)中發(fā)現(xiàn)，可以選自烴類、羥基化合物(但是排除醇類，它與合成外殼物質(zhì)所使用的異氰酸酯反應(yīng)的速度比這種異氰酸酯與所使用的胺的反應(yīng)速度快的多)、醚類、羰酰類、酸類、酯類、鹵代烴類、多氯化烴類、溴代烴類、碘代烴類、混和鹵代烴類、硝基化合物、酰胺類、硫化物、硫醚、氧-硫化合物，和具有超過(guò)一種類型的特征性原子或基團(tuán)的化合物。優(yōu)選的，本方法中所使用的溶劑選自烴類、羥基化合物、醚類、羰酰類、酯類和具有超過(guò)一種類型的特征性原子或基團(tuán)的化合物。
當(dāng)溶劑是烴時(shí)，飽和脂肪烴如癸烷、辛烷和十二烷，和不飽和烴(排除具有芳香基的那些)如，i-十二烷、2-蒎烯、莰烯、烯和類似的烴是有用的。
有用的羥基化合物的例子包括非水溶性的脂肪醇，如環(huán)己醇、1-辛醇和類似的醇。
有用的醚類的例子包括非水溶性的脂肪醚，如二丁醚和類似的醚。
羰酰類的例子包括2-莰酮或類似的物質(zhì)。
酯的例子包括乙酸丁酯、三乙酸甘油酯、硬脂酸丁酯、乙酸己酯、檸檬酸乙?；□ズ图憾岫阴ズ皖愃频孽?。優(yōu)選的溶劑是檸檬酸乙?；□?所使用的商品名是Citroflex A-4，來(lái)自Morflex，Inc.，Greensboro，NC)。
當(dāng)混和活性物質(zhì)和溶劑得到含有第一農(nóng)藥活性物質(zhì)的液體組合物時(shí)，該混合物優(yōu)選的含有至少約5％重量的活性物質(zhì)，更優(yōu)選的含有約25％，又更優(yōu)選的含有約50％重量的活性物質(zhì)。為了延長(zhǎng)微膠囊的正常使用的使用期限，通常想要在內(nèi)核物質(zhì)中放置盡可能多的活性物質(zhì)，但是，為了得到想要的釋放速率，有時(shí)需要使活性物質(zhì)的量低于可能的最大量，這一點(diǎn)將在下面討論。
當(dāng)活性物質(zhì)是silthiopham時(shí)，為了獲得想要的釋放速率和釋放持續(xù)時(shí)間，通常內(nèi)核中優(yōu)選的含有約5％-90％重量的silthiopham，約10％-80％重量是更優(yōu)選的，約20％-70％重量是再優(yōu)選的，約30％-60％重量是又更加優(yōu)選的。
當(dāng)?shù)谝晦r(nóng)藥活性物質(zhì)與溶劑混和得到將來(lái)形成微顆粒內(nèi)核的液體組合物，除了起始活性物質(zhì)外其它的農(nóng)藥活性物質(zhì)，也可加入到該混合物中。第二或后來(lái)的農(nóng)藥活性物質(zhì)幾乎可以是任一農(nóng)藥活性物質(zhì)，但優(yōu)選的是殺蟲劑或除草劑。第二活性物質(zhì)更優(yōu)選的是殺蟲劑、殺螨劑、殺細(xì)菌劑、殺真菌劑、殺線蟲劑或殺軟體動(dòng)物劑。當(dāng)?shù)诙钚晕镔|(zhì)是殺真菌劑時(shí)，優(yōu)選的選自下面一組殺菌劑，包括戊唑醇、四氟醚唑、simeconazole、苯醚甲環(huán)唑、氟喹唑、咯菌腈、克菌丹、甲霜靈、萎銹靈和福美雙。
當(dāng)?shù)诙蚝竺娴霓r(nóng)藥活性物質(zhì)是除草劑時(shí)，可以選自下面有用的除草劑生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，包括苯氧乙酸類，如2，4-D和MCPA，苯氧丙酸類，如2，4-滴丙酸和2甲4氯丙酸，苯氧丁酸類，如，2，4-DB和MCPB，苯甲酸類，如麥草畏，吡啶甲酸和相關(guān)化合物，如氨氯吡啶酸、三氯吡氧乙酸、二氯吡啶酸和二氯喹啉酸；生長(zhǎng)素運(yùn)輸抑制劑，包括萘草胺，semicarbones類，如二氟吡隆鈉，s-三嗪類，如莠去津、西瑪津、氰草津、撲滅通、莠滅津和撲草凈，其它的三嗪類，如環(huán)嗪酮和嗪草酮，取代脲類，如敵草隆、氟草隆、利谷隆和丁噻隆，脲嘧啶類，如除草定和特草定，苯并噻二唑類，如苯達(dá)松，苯基腈類，如溴苯腈，苯基氨基甲酸酯類，如異苯敵草和甜菜寧，噠嗪酮類，如殺草敏，苯基噠嗪類，如噠草特，和其它的，如敵稗；色素合成抑制劑，包括殺草強(qiáng)，異噁草酮和氟啶草酮，噠嗪酮類，如氟草敏，異噁唑類，如異噁唑草酮；生長(zhǎng)抑制劑，包括有絲分裂抑制劑，在該類型中，二硝基苯胺類，如，氟草胺、乙丁烯氟靈、氨磺樂(lè)靈，二甲戊樂(lè)靈，氨基丙氟靈和氟樂(lè)靈，氧嘧磺隆(oxysulfurons)類，如噻唑草酰胺，吡啶類，如氟硫草定和噻唑煙酸，酰胺類，如拿草特，和其它的，如DCPA；幼苗芽的抑制劑，在該類型中，硫代氨基甲酸酯(carbamothioates)類，如EPTC，環(huán)草敵、克草敵、野麥畏、丁草敵、禾草敵、禾草丹和bernolate；幼苗根部的抑制劑，在該類型中，酰胺類，如敵草胺，苯基脲類，如環(huán)草隆，和其它的，如地散磷、地散磷和地散磷；幼苗根和芽的抑制劑，在該類型中，氯乙酰胺類，如乙草胺、二甲噻草胺、毒草胺、甲草胺和異丙草胺；氨基酸合成抑制劑，包括，
芳香族氨基酸合成抑制劑，如草甘膦和草硫膦，支鏈氨基酸合成抑制劑，在該類型中，磺酰脲類，如芐嘧黃隆、氯黃隆、氯吡嘧磺隆、煙嘧磺隆、氟磺隆、fimsulfuron、噻吩磺隆、苯磺隆、氯嘧磺隆、胺苯磺隆、甲磺隆、氟嘧磺隆、環(huán)丙氧黃隆、甲嘧磺隆、醚苯磺隆和氟胺磺隆，咪唑啉酮類，如咪草酸、咪草啶酸、甲基咪草煙、滅草煙、咪唑喹啉酸和咪唑乙煙酸，三唑并嘧啶類，如氯酯磺草胺和唑嘧磺草胺，嘧啶氧(硫)苯甲酸酯類，如嘧硫苯甲酸；油脂合成抑制劑，包括，芳氧基苯氧基丙酸酯類，如ciclofop-甲基、噁唑禾草靈、精噁唑禾草靈、精吡氟禾草靈、氟吡禾靈和精喹禾靈，環(huán)己烯酮類，如烯草酮、稀禾啶禾三甲苯草酮；細(xì)胞壁合成抑制劑，包括，腈類，如敵草腈，苯酰胺類，如異噁酰草胺，和其它的，如二氯喹啉酸；細(xì)胞膜破裂劑，包括，稀的硫磺酸、單脲二氫硫酸鹽和除草的油，聯(lián)吡啶類，如敵草快和百草枯，二苯醚類，如三氟羧草醚、氟磺胺草醚、乳氟禾草靈和乙氧氟草醚，噁二唑酮類，如，氟噻乙草酯(fluthiacet)和噁草酮，N-苯基雜環(huán)類，如氟酮唑草、酰亞胺苯氧乙酸和甲磺草胺；谷氨酸合成抑制劑，如草銨膦；和其它的，如DSMA、MSMA、磺草靈、菌多酸、唑啶草、野燕枯和TCA。
制備含有農(nóng)藥活性物質(zhì)的液體組合物的可選擇的方法，包括混和第一農(nóng)藥活性物質(zhì)和熔點(diǎn)抑制劑，得到有機(jī)相，其在低于該活性物質(zhì)的正常熔點(diǎn)溫度下為液體。本發(fā)明的熔點(diǎn)抑制劑是這樣一種物質(zhì)，當(dāng)與第一農(nóng)藥活性物質(zhì)混和時(shí)，能夠形成一種共熔組合物，該組合物的熔點(diǎn)低于第一農(nóng)藥活性物質(zhì)和熔點(diǎn)抑制劑的熔點(diǎn)。優(yōu)選的，熔點(diǎn)抑制劑的正常熔點(diǎn)高于正常環(huán)境溫度。這里所使用的“低共熔混合物”是兩種或多種物質(zhì)的混合物，可以調(diào)節(jié)各個(gè)組分的比例獲得最低的熔點(diǎn)。
本發(fā)明的發(fā)明者還驚奇的發(fā)現(xiàn)，一些農(nóng)藥活性物質(zhì)，除了上述的第一農(nóng)藥活性物質(zhì)，也可以作為本方法的熔點(diǎn)抑制劑。在本說(shuō)明書中，任一農(nóng)藥活性物質(zhì)，除了上述的第一農(nóng)藥活性物質(zhì)，都可以作為第二農(nóng)藥活性物質(zhì)。當(dāng)?shù)诙r(nóng)藥活性物質(zhì)作為熔點(diǎn)抑制劑時(shí)，這種活性物質(zhì)可以是殺蟲劑或除草劑，可以選自殺蟲劑、殺螨劑、殺細(xì)菌劑、殺真菌劑、殺線蟲劑殺軟體動(dòng)物劑和類似的制劑。
當(dāng)殺真菌劑作為熔點(diǎn)抑制劑使用時(shí)，下面的殺真菌劑是適合使用的，如，戊唑醇、simeconazole、咯菌腈、氟喹唑、苯醚甲環(huán)唑、4，5-二甲基-N-(2-丙烯基)-2-(三甲代甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺(sylthiopham)、己唑醇、乙環(huán)唑、丙環(huán)唑、滅菌唑、粉唑醇、氧唑菌、腈苯唑、糠菌唑、戊菌唑、抑霉唑、四氟醚唑、氟硅唑、葉菌唑、烯唑醇、睛菌唑、三唑醇、聯(lián)苯三唑醇、嘧霉胺、嘧菌環(huán)胺、十三嗎啉、丁苯嗎啉、亞胺菌、嘧菌酯、ZEN90160、拌種咯、苯霜靈、呋霜靈、甲霜靈、R-甲霜靈、orfurace、噁霜靈、萎銹靈、咪鮮胺、氟菌唑、啶斑肟、噻二唑素-S-甲基、百菌清、霜脲氰、烯酰嗎啉、噁唑酮菌、喹氧靈、苯銹啶、螺噁茂胺、咪唑嗪、BAS50001F、噁霉靈、戊菌隆、咪唑菌酮、雙胍辛和環(huán)丙唑醇。殺真菌劑如，戊唑醇、simeconazole、苯醚甲環(huán)唑、四氟醚唑、喹唑菌酮、咯菌腈、克菌丹、甲霜靈、萎銹靈和福美雙是優(yōu)選的。
當(dāng)除草劑用作熔點(diǎn)抑制劑時(shí)，除草劑可選自以上所描述的適于用作第二或后面的農(nóng)藥活性物質(zhì)的目錄中的除草劑。
本方法中優(yōu)選的體現(xiàn)是，液體組合物包括silthiopham作為第一農(nóng)藥活性物質(zhì)，silthiopham與第二農(nóng)藥活性物質(zhì)混和形成其熔點(diǎn)低于silthiopham熔點(diǎn)至少約5℃的混合物。其熔點(diǎn)低于silthiopham熔點(diǎn)至少約10℃的混合物是更優(yōu)選的，低于silthiopham熔點(diǎn)至少約15℃是再優(yōu)選的，其熔點(diǎn)低于silthiopham熔點(diǎn)至少約20℃的混合物是又更優(yōu)選的。
戊唑醇和simeconazole被發(fā)現(xiàn)是優(yōu)選的熔點(diǎn)抑制劑。silthiopham和戊唑醇混合物是一種共熔點(diǎn)溫度約60℃的低共熔混合物，該熔點(diǎn)明顯低于silthiopham(熔點(diǎn)約86℃-88℃)或戊唑醇(熔點(diǎn)約105℃)的熔點(diǎn)。關(guān)于更多的殺蟲劑的物理特性，參見，如ThePesticide Manual，11thEd.，C.D.S.Tomlin，Ed.，British CropProtection Council，F(xiàn)arnham，Surry，UK(1997)。
用上述的非芳香族溶劑或熔點(diǎn)抑制劑制成含有農(nóng)藥活性物質(zhì)的液體組合物后，該組合物被分散成小液滴。這里使用的術(shù)語(yǔ)“小液滴”指的是具有平均大小小于約20μ的液滴。雖然任何方法都可將液體組合物分散成液滴，但是通常使用的方法是將帶有足量的水相液體與有機(jī)液體組合物混合形成連續(xù)相，進(jìn)行高速剪切混和，可在高速剪切攪拌器或混和器中進(jìn)行。
當(dāng)液體組合物的小液滴形成時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)液滴的大小是下列因子的函數(shù)，液體混和所使用的剪切速率、兩種液相的粘度和表面活性劑或乳化劑物質(zhì)的有無(wú)、類型及其使用量。
表面活性劑或乳化劑物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)在本方法中是有用的，包括LomarD(萘磺酸聚合物的鈉鹽，81％(CAS No.9084-06-4)，硫酸鈉12.5％和水6.5％；來(lái)自Cognis Corp.)和Sokolan CP 9(順丁烯二酸-烯烴共聚物的鈉鹽(CAS No.127123-37-3)，來(lái)自BASF，Parsippany，NJ)。
優(yōu)選的形成包含小液滴的外殼的方法是通過(guò)單體的界面聚合作用在每個(gè)液滴周圍形成聚脲外殼。完成聚合的方法是將一種或多種異氰酸酯單體加入到有機(jī)液體組合物中。然后，有機(jī)液體組合物被分散到水相中。一種或多種多胺單體加入到分散有有機(jī)液體組合物的水相液體中。多胺與異氰酸酯在小液滴的界面上(有機(jī)/水界面)反應(yīng)形成了包有小液滴的固體聚脲外殼。
本方法使用的異氰酸酯可包括能與多胺反應(yīng)形成聚脲的聚異氰酸酯。可以使用一種或多種聚異氰酸酯。本發(fā)明使用的聚異氰酸酯在下面文獻(xiàn)中有論述，Chemistry and Technology of Isocyanates，Ulrich，H.，John Wiley & Sons，New York，(1996)。
單體的聚異氰酸酯包括脂肪族、環(huán)脂肪族、araliphatic、芳香族和雜環(huán)的聚異氰酸酯。這些聚異氰酸酯的例子包括1，12-十二烷二異氰酸酯、環(huán)丁烷-1，3-二異氰酸酯、環(huán)己烷-1，3-二異氰酸酯、2，4-和/或2，6-六氫甲代亞苯基二異氰酸酯、4，4’，4”-三苯基甲烷三異氰酸酯、三-(4-異氰酸酯苯基)-硫代磷酸酯、Desmodur N3300，CA注冊(cè)號(hào)No104559-01-5、OCN-R-(O-CH2CH2)x-R-NCO(聚乙二醇)、OCN-R-(OCH2CH-CH3)x-R-NCO(聚丙二醇)、OCN-R-(OCH2CH2CH2CH2)x-R-NCO(聚丁二醇)、OCN-R-(OCH2CH2OCO-CH2CH2CH2CH2-CO)x-R-NCO(聚己二酸乙二醇酯)、OCN-R-(OCH2CH2CH2CH2OCO-CH2CH2CH2CH2-CO)x-R-NCO(聚己二酸亞丁酯)和OCN-R-(OCH2CH2CH2CH2CH2CH2OCO)x-R-NCO(聚碳酸亞己基酯)，其中每個(gè)例子中，R可以是CH2或CH2CH2或烷基。
優(yōu)選的，一種或多種聚異氰酸酯包括至少一種二異氰酸酯(每分子具有兩個(gè)活性異氰酸酯基團(tuán))和/或至少一種三異氰酸酯(每分子具有三個(gè)活性異氰酸酯基團(tuán))。
有用的二異氰酸酯的例子可參見由Ulrich，Id.撰寫的課本的319、330、370、374頁(yè)，包括(帶商品供應(yīng)者)HDI(Bayer)、1，5二異氰酸酯戊烷、TMDI(Hüls)，C12DI(duPont)，1，6，11-十一烷三異氰酸酯(duPont)，CHDI(Akzo)，BDI(Eastman/Sun)，HXDI(Takeda)，IPDI(BASF，Bayer，Hüls，Olin)，IMCl，DDI-1410(Henkel)，XDI(Takeda)，m-TMXDI(American Cyanamid)，p-TMXDI(AmericanCyanamid)，DEBI，HMDI(Bayer)，OCN(CH2)3O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3OCH2CH2O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3OCH(CH3)CH2O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3O(CH2)3O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3OCH(CH3)CH(CH3)O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3OCH2C(CH3)2CH2O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3OCH2C(Et)2CH2O(CH2)3NCO， OCN(CH2)3O(CH2)4O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3O(CH2)6O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3O(CH2)10O(CH2)3NCO，PPDI(Akzo，duPont)，2，4-TDI(Bayer)，TDI(80∶20)(BASF，Dow，Olin，Rhone-Poulenc，Enichem)，MDI(BASF，Bayer，Dow，ICl，Enichem，Mitsui，Toatsu)，PMDI(BASF，Bayer，Dow，ICI，Enichem，Mitsui，Toatsu)，NDI(Bayer)，TODI(Nippon-Soda)，和類似的二異氰酸酯。
本發(fā)明中使用的二異氰酸酯和三異氰酸酯的混合物在美國(guó)專利No.5,925,595中由Seitz et al.公開。優(yōu)選的二異氰酸酯是間四亞甲基亞二甲苯基二異氰酸酯(TMXDI)，優(yōu)選的三異氰酸酯是N，N’，N”-三(6-異氰酸酯己基)-硝基三十二三酸酰胺(nitrodotricarbonictriamide)(CAS N.67635-83-0；作為De smodur N3，200使用，來(lái)自Bayer Corporation，Pittsburgh，PA)。更優(yōu)選的聚異氰酸酯包括二異氰酸酯和三異氰酸酯。
據(jù)信，二異氰酸酯和三異氰酸酯的官能團(tuán)數(shù)目的比例對(duì)聚脲外殼組合物有影響，因而可作為可控制的參數(shù)來(lái)獲得想要的釋放速率。當(dāng)TMXDI和N，N’，N”-三(6-異氰酸己基)-硝基三十二碳酸三酰胺被分別用作二異氰酸酯和三異氰酸酯時(shí)，優(yōu)選的比例為1∶1。
本方法中使用的多胺(如，多官能團(tuán)胺)包括任一可與聚異氰酸酯反應(yīng)生產(chǎn)聚脲的多胺。適合的胺包括，但不局限于二亞乙基三胺、三亞乙基四胺、四亞乙基五胺、亞氨基二丙胺、胺環(huán)氧加合物、從亞乙基二胺到六亞甲基二胺的烷基二胺、三羥甲基丙烷三[聚(丙二醇)胺末端]醚(作為Jeffamine T-403使用，CAS No.39423-51-3)，來(lái)自Texaco Corp.或Aldrich)，所有由Texaco Corp.生產(chǎn)的二胺和三胺都并以商品名Jeffamine進(jìn)行銷售，哌嗪、異佛二酮二胺、二-(4-氨基環(huán)己基)甲烷、1，2-、1，3-、和1，4-環(huán)己烷二胺、1，2-丙烷二胺、N，N，N-三-(2-氨基乙基)-胺、聚(吖丙啶)、N-(2-氨基乙基)-哌嗪、N，N’-二-(3-氨基丙基)-乙二胺、N，N’-二-(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺、N，N’-二-(3-氨基丙基)-1，3-丙二胺、N，N，N’-三-(2-氨基乙基)-乙二胺，優(yōu)選的，本方法使用的一種或多種多胺包括至少一種三胺和/或至少一種四胺。實(shí)際上，更優(yōu)選的是使用兩種或多種多胺，它們選自二銨、三胺和四胺。又更優(yōu)選的包括一種三胺和一種四胺。優(yōu)選的三胺包括三羥甲基丙烷三[聚(丙二醇)胺末端]醚(作為Jeffamine T-403使用)和二亞乙基三胺，優(yōu)選的四胺包括三亞乙基四胺(TETA)。
當(dāng)三胺和四胺的混合物加入到反應(yīng)物中時(shí)，所使用的三胺官能團(tuán)數(shù)相對(duì)于四胺官能團(tuán)的數(shù)比例優(yōu)選的約100∶0-0∶100。這里所使用的比率可稱為三胺∶四胺的等價(jià)物之間的比率。三胺∶四胺等價(jià)物的比率約90∶10-10∶90是更優(yōu)選的，再優(yōu)選的是在約80∶20-20∶80的比率，又優(yōu)選的比率約60∶40-40∶60，又更優(yōu)選的比率約50∶50。
我們發(fā)現(xiàn)具有聚脲外殼的微顆粒內(nèi)核中的農(nóng)藥活性物質(zhì)的釋放速率可通過(guò)變化三胺等價(jià)物如Jeffamine T-403與四胺等價(jià)物如三亞乙基四胺的比率來(lái)進(jìn)行調(diào)整。因此，界面聚合反應(yīng)中所使用的三胺∶四胺等價(jià)物的比率這一參數(shù)是可用來(lái)獲得活性物質(zhì)的預(yù)選的可控制釋放速率的參數(shù)之一。
當(dāng)考慮到本發(fā)明所涉及的聚異氰酸酯和多胺的總量時(shí)，聚異氰酸酯與多胺的總等價(jià)物的比率優(yōu)選的約4∶1-1∶4，更優(yōu)選的比率是2∶1-1∶2，又更優(yōu)選的比率約1∶1。
為了獲得完整無(wú)缺的外殼，并且沒(méi)有孔或其它明顯的不規(guī)則之處，聚合反應(yīng)發(fā)生的溫度是一個(gè)重要因素。因此，聚合反應(yīng)優(yōu)選的在約25℃-90℃下進(jìn)行，更優(yōu)選的在約40℃-75℃下進(jìn)行。
當(dāng)制備新的微膠囊時(shí)，膠囊外殼壁的厚度可通過(guò)改變結(jié)合的聚異氰酸酯和多胺相對(duì)于液態(tài)有機(jī)相總量的量來(lái)進(jìn)行控制。聚異氰酸酯和多胺的量相對(duì)于液態(tài)有機(jī)相的量越高，所形成的聚脲外殼壁越厚。在本說(shuō)明書中，外殼壁的厚度用聚脲與內(nèi)核物質(zhì)的重量比來(lái)表示。聚脲與內(nèi)核的重量比可根據(jù)以上所描述的進(jìn)行控制，一般落在約5∶100-50∶100之間。更優(yōu)選的聚脲∶內(nèi)核重量比約10∶100-40∶100，又更優(yōu)選的約15∶100-30∶100。然而，因?yàn)楫?dāng)其暴露在自然環(huán)境條件下時(shí)，外殼壁的厚度對(duì)農(nóng)藥活性物質(zhì)由微膠囊內(nèi)核中向外的釋放速率有影響，所以外殼厚度是可變的，可以提供一個(gè)預(yù)選的控制釋放速率分布圖來(lái)進(jìn)行控制。
這里所使用的術(shù)語(yǔ)“自然環(huán)境條件”可以理解為當(dāng)本發(fā)明的微膠囊用在植物、種子或土壤中，以常規(guī)的土壤環(huán)境中生長(zhǎng)時(shí)，該微膠囊所暴露的氣候條件。這種條件包括正常的環(huán)境降雨、土壤濕度、日照、溫度、生物活動(dòng)以及類似的因素。
當(dāng)我們說(shuō)農(nóng)藥活性物質(zhì)以“預(yù)選的控制速率”由微膠囊中釋放時(shí)，術(shù)語(yǔ)“預(yù)選的控制速率”指的是活性物質(zhì)由微膠囊的預(yù)選釋放分布圖，可由活性物質(zhì)釋放隨暴露時(shí)間的累計(jì)量函數(shù)分布圖來(lái)體現(xiàn)。一種獲得具有預(yù)選控制釋放速率的微膠囊的方法就是要確定活性物質(zhì)由微膠囊在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件(這將在下面的實(shí)施例中詳細(xì)描述)下的釋放速率，然后確定標(biāo)準(zhǔn)條件下的釋放分布圖和活性物質(zhì)在正常環(huán)境條件下的釋放分布圖的相關(guān)性?？刂漆尫艢⑾x劑領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解，在相關(guān)性實(shí)驗(yàn)作了幾次之后，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)方法確定的釋放分布圖可以用來(lái)預(yù)測(cè)在正常環(huán)境條件下的釋放速率。
本發(fā)明的控制釋放劑可以是任一的幾何形狀，但是球形的微膠囊是優(yōu)選的。該新的微膠囊特別有用的劑型包括含silthiopham內(nèi)核的聚脲外殼，微膠囊的平均大小約2μ-8μ，外殼與內(nèi)核的重量比約15∶100-30∶100，內(nèi)核中的silthiopham量約30％-60％重量。
微膠囊可以任一其它的農(nóng)藥活性物質(zhì)的控制釋放劑使用的方式進(jìn)行使用，可施用到土壤、種子、根、塊莖上和任一其它形式的植物繁殖材料以及生長(zhǎng)植物的任一部分。
本微膠囊劑可沒(méi)有任何限制的使用到下面植物上，如玉米，谷類，包括小麥、大麥、黑麥和水稻，蔬菜，苜蓿，豆類，包括菜豆、豌豆和紫花苜蓿，蔬菜，甘蔗，糖用甜菜，煙草，棉花，油菜籽，向日葵，紅花和高梁，也可用到這些植物的繁殖材料上。
微膠囊優(yōu)選的用到豆類上(Magnoliopsida綱和豆目的成員)。優(yōu)選的這些植物屬于蝶形花科(以前是豆科)和蝶形花亞科或蝶形花亞科，更優(yōu)選的植物選自下面一組，包括豌豆屬的種(包括豌豆P.sativum)，苜蓿屬的種(包括紫花苜蓿M.Sativa)，落花生屬的種(包括落花生A.hypogaea)，大豆(包括大豆，Glycine hispida)，野豌豆屬的種(包括野豌豆)，豇豆屬(包括豇豆)，野豌豆屬的種(包括蠶豆V.faba)，車軸草，苜蓿和菜豆屬的種(包括菜豆，香豆，大菜豆和荷包豆)。本發(fā)明的微膠囊最優(yōu)選的與小麥和大豆一起使用。
微膠囊可以作為包衣劑用到任何類型的植物種子上，或以純體形式，或加粘著劑或其它助劑。
當(dāng)silthiopham用作第一農(nóng)藥活性物質(zhì)時(shí)，優(yōu)選的將控制釋放微囊劑在冬小麥種植期間使用到種子上或土壤中，以獲得秋季和整個(gè)冬季對(duì)禾頂囊殼菌的防治效果，但仍保留有足夠的活性為植物提供保護(hù)，來(lái)對(duì)付春天復(fù)興的微生物的挑戰(zhàn)。
在本發(fā)明的那些體現(xiàn)中，高熔點(diǎn)物質(zhì)不只是一種農(nóng)藥活性物質(zhì)，相同的一般的技術(shù)、時(shí)間、溫度和濃度都可以應(yīng)用到這里所描述的農(nóng)藥活性物質(zhì)的微膠囊制備。
下面的實(shí)施例描述了本發(fā)明優(yōu)選的具體體現(xiàn)。這兒權(quán)利要求范圍內(nèi)的其它實(shí)施例對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)通過(guò)考慮說(shuō)明書或這兒所描述的本發(fā)明的實(shí)例是顯而易見的。意思是指本說(shuō)明書和實(shí)施例只是舉個(gè)例子，實(shí)施例下面的權(quán)利要求指出了本發(fā)明的保護(hù)范圍和精神。在這些實(shí)施例中，所有的百分比除非有其它的說(shuō)明，都是基于重量的。
實(shí)施例1本實(shí)施例闡述了含有silthiopham作為農(nóng)藥活性物質(zhì)，并使用檸檬酸衍生物作為有機(jī)溶劑的微膠囊的制備。
Lomar D表面活性劑(5.16g；來(lái)自Henkel Corp.，Morristown，NJ)的水溶液用90.4g水在250ml的燒杯中制備。加入少量的檸檬酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.2，溶液加熱到55℃。有機(jī)液體溶液的制備通過(guò)混和silthiopham(N-烯丙基-4，5-二甲基-2-三甲代甲硅烷基噻吩-3-甲酰胺，16.00g，來(lái)自Monsanto Company，St.Louis，MO)、檸檬酸乙?；□?34.0g；作為Citroflex A-4使用，來(lái)自Morflex，Inc.，Greensboro，NC)、Desmodur N3,200(7.23g；基于1，6-己二異氰酸酯的脂肪族聚異氰酸酯(三異氰酸酯)，來(lái)自拜爾公司，Pittsburgh，PA)和間四亞甲基亞二甲苯基二異氰酸酯(TMXDI)(2.37g；來(lái)自Miles Laboratories，Inc.)，然后加熱該混合物直到所有的固體都溶解來(lái)完成。當(dāng)溶液的溫度維持在50-55℃時(shí)，用裝有六孔塞(six hole screen)的Silverson S4RT-4攪拌器于4,200rpm下攪動(dòng)5-10秒，有機(jī)溶液在20秒內(nèi)加入到被攪動(dòng)的溶液中?；旌衔镌僖?,500-10,200rpm的速度攪拌40秒。所形成的乳液轉(zhuǎn)移到400ml配備有625rpm機(jī)械攪拌裝置的燒杯中，然后立即向該乳液中加入含有水(5.38g)、三亞乙基四胺(m.w.146.2)，(1.10g)和三羥甲基丙烷三[聚(丙二醇)胺末端]醚(4.32g，作為Jeffamine T-403使用，來(lái)自Texaco Co.或Aldrich；m.w.～440)的胺溶液。燒杯的溫度維持在55°-62℃3小時(shí)，當(dāng)2270cm-1處大部分的異氰酸酯紅外吸收峰消失后，表明異氰酸酯反應(yīng)了。收集淡黃色的泥漿狀物質(zhì)(118g)。平均顆粒大小4.2微米。外壁和內(nèi)核的重量比是30∶100，silthiopham在內(nèi)核中的量為32％重量。
實(shí)施例2
本實(shí)施例闡述了含有silthiopham的比實(shí)施例1中的外殼薄的微膠囊的制備。
Lomar D(5.16g)的水溶液加入到90.4g水的250ml的燒杯中。加入少量的檸檬酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.2，溶液加熱到55℃。有機(jī)溶液的制備通過(guò)混和silthiopham(16.00g)、Citroflex A-4(34.0g)、Desmodur N3,200(4.82g)和TMXDI(1.58g)，然后加熱該混合物直到所有的固體都溶解來(lái)完成，溶液的溫度維持在50°-55℃，水溶液用裝有六孔塞的Silverson S4RT-4攪拌器于4,200rpm下攪動(dòng)5-10秒，有機(jī)溶液在20秒內(nèi)加入到被攪動(dòng)的溶液中?；旌衔镆?,500-10,200rpm的速度再攪拌40秒。所形成的乳液轉(zhuǎn)移到400ml配備有625rpm機(jī)械攪拌裝置的燒杯中，然后立即向該乳液中加入含有水(5.38g)、三亞乙基四胺(0.73g)和Jeffamine T-403(2.88g)的胺溶液。燒杯的溫度維持在55°-62℃2小時(shí)，2270cm-1處的異氰酸酯紅外吸收峰消失后，收集到114g淡黃色的泥漿狀物質(zhì)。平均顆粒大小4.21微米。顆粒外壁和內(nèi)核的重量比是20∶100，內(nèi)核中活性物質(zhì)的量為32％重量。
實(shí)施例3本實(shí)施例闡述了內(nèi)核中含有更高量的silthiopham的微膠囊的制備。
Lomar D(5.16g)的水溶液通過(guò)將表面活性劑加入到90.4g水的250ml的燒杯中制備。加入少量的檸檬酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.2并加熱到55℃。有機(jī)溶液的制備通過(guò)混和silthiopham(16.00g)、Citroflex A-4(34.0g)、Desmodur N3,200(7.23g)和TMXDI(2.37g)，然后加熱該混合物直到所有的固體都溶解來(lái)完成，溶液的溫度維持在50°-55℃。水溶液用裝有六孔塞的Silverson S4RT-4攪拌器于4,200rpm下攪動(dòng)5-10秒，有機(jī)溶液在20秒內(nèi)加入到被攪動(dòng)的溶液中?；旌衔镆?,500-10,200rpm的速度再攪拌40秒。所形成的乳液轉(zhuǎn)移到400ml配備有625rpm機(jī)械攪拌裝置的燒杯中，然后立即向乳液中加入含有水(5.38g)、三亞乙基四胺(1.10g)和Jeffamine T-403(4.32g)的胺溶液。燒杯的溫度維持在55°-62℃3小時(shí)，2270cm-1處大部分的異氰酸酯紅外吸收峰消失后，收集到118g淡黃色的泥漿狀物質(zhì)。平均顆粒大小4.2微米。顆粒外壁和內(nèi)核的重量比是30∶100，內(nèi)核中活性物質(zhì)的量為40％重量。
實(shí)施例4本實(shí)施例闡述了含有si1thiopham的外壁∶內(nèi)核重量比為20∶100，活性物質(zhì)占內(nèi)核40％重量的微膠囊的制備。
Lomar D(5.16g)的水溶液通過(guò)將表面活性劑加入到90.4g水的250ml的燒杯中來(lái)制備。加入少量的檸檬酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.2，溶液加熱到55℃。有機(jī)溶液的制備通過(guò)混和silthiopham(20.00g)、Citroflex A-4(30.0g)、Desmodur N3,200(4.64g)和TMXDI(1.74g)，然后加熱該混合物直到所有的固體都溶解來(lái)完成，溶液的溫度維持在50°-55℃，水溶液用裝有六孔塞的Silverson S4RT-4攪拌器于4,200rpm下攪動(dòng)5-10秒，有機(jī)溶液在20秒內(nèi)加入到被攪動(dòng)的溶液中?；旌衔镆?,500-10,200rpm的速度再攪拌40秒。所形成的乳液轉(zhuǎn)移到400ml配備有625rpm機(jī)械攪拌裝置的燒杯中，然后立即向乳液中加入含有水(4.00g)、三亞乙基四胺(0.74g)和Jeffamine T-403(2.90g)的胺溶液。燒杯的溫度維持在55°-62℃2.5小時(shí)。2270cm-1處的異氰酸酯紅外吸收峰消失。收集到118g淡黃色的泥漿狀物質(zhì)。平均顆粒大小4.5微米。外壁和內(nèi)核的重量比是20∶100，內(nèi)核中活性物質(zhì)的量為40％重量。
實(shí)施例5本實(shí)施例闡述了含有silthiopham，并且外壁∶內(nèi)核重量比為15∶100的微膠囊的制備。
按照實(shí)施例4所描述的方法制備微膠囊，只是有機(jī)溶液含有3.61g的Desmodur N3,200和1.19g的TMXDI，胺溶液含有3.0g的水、0.55g的三亞乙基四胺和2.16g的Jeffamine T-403。收集到107g淡黃色的產(chǎn)物，平均顆粒大小3.4微米。外壁和內(nèi)核的重量比是15∶100，內(nèi)核中silthiopham的量為40％重量。
實(shí)施例6本實(shí)施例闡述了微膠囊外壁的厚度對(duì)silthiopham到水中的釋放率的影響。
根據(jù)實(shí)施例3-5所描述的方法制備含有silthiopham的微膠囊，只是Desmodur N3,200和TMXDI的等價(jià)物的比率維持在2∶1，總的異氰酸酯官能團(tuán)和總的胺官能團(tuán)的比率維持在1∶1，以便使聚合反應(yīng)達(dá)到化學(xué)計(jì)量平衡。那么外壁和內(nèi)核的重量比為15∶100、20∶100和30∶100的微膠囊就制備好了，表1給出了這些微膠囊的特性。silthiopham的釋放率通過(guò)下面所描述的進(jìn)行測(cè)量。
表1微膠囊化的silthiopham的特性。

注釋a.TETAT-403的比率指TETA的等價(jià)物T-403的等價(jià)物。
農(nóng)藥活性物質(zhì)由控制釋放制劑中釋放速率可通過(guò)將其放在水槽中進(jìn)行測(cè)量，以便現(xiàn)有的全部活性物質(zhì)100％的釋放小于約三分之一的水溶解度。然后搖動(dòng)或攪拌釋放溶液。不時(shí)的取出等分試樣，該等分試樣經(jīng)過(guò)過(guò)濾從溶解在水中的活性物質(zhì)中分出控制釋放基質(zhì)。然后化驗(yàn)過(guò)濾的等分試樣所存在的活性物質(zhì)的量。畫出釋放曲線來(lái)表示實(shí)驗(yàn)開始后隨著時(shí)間釋放的總的活性物質(zhì)百分量。
當(dāng)具有聚脲外殼或外壁，包有silthiopham內(nèi)核的微膠囊進(jìn)行釋放量實(shí)驗(yàn)時(shí)，要進(jìn)行下面的程序釋放溶液的制備制備450mL含有10-12ppm silthiopham(silthiopham在20℃時(shí)水溶解度是35ppm)目的物的制劑溶液。
記錄開始時(shí)間。
立即顛倒溶液約100次，取出一等分試樣。
通過(guò)平臺(tái)攪拌器(platform shaker)進(jìn)行攪拌。
溶解的活性物質(zhì)由控制釋放基質(zhì)中的分離記錄時(shí)間。
攪拌后立即取出一等分試樣(在該樣品中的活性物質(zhì)的量據(jù)報(bào)導(dǎo)是容易提取出的活性物質(zhì)的百分量(％REA)，也被認(rèn)為是沒(méi)有包在微膠囊內(nèi)或在微膠囊的表面的活性物質(zhì)的量)。
用0.45微米PTFE過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾-棄去初濾液3mL。
用HPLC化驗(yàn)過(guò)濾的等分試樣。
HPLC反相色譜法(反相；UV)色譜柱Alltech Allitma C18；顆粒大小5微米；(250×4.5mm)流速1.2mL/min進(jìn)樣體積100微升檢測(cè)器UV；220納米(Varian 9050)流動(dòng)相A12.6g K2HPO4+3600mL水，85％的H3PO4調(diào)節(jié)pH值至6.4。
加400mL甲醇。
流動(dòng)相B甲醇流動(dòng)相22％的A；78％的B大約的保留時(shí)間6-7分鐘標(biāo)準(zhǔn)范圍0.15-15ppm的silthiopham。
樣品1-3的微膠囊產(chǎn)品的釋放率按照上述方法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示在圖1中?？梢钥闯?,500小時(shí)后，只有少于10％的silthiopham由樣品3(具有30∶100的外壁∶內(nèi)核比)中釋放出來(lái)，并且釋放率隨著外壁∶內(nèi)核比(實(shí)質(zhì)上是聚脲外殼的厚度尺寸)的降低而升高。這表明可以通過(guò)控制外壁∶內(nèi)核比來(lái)調(diào)節(jié)釋放率，并且?guī)缀跛械幕钚晕镔|(zhì)都存在于微膠囊的內(nèi)核中。然而，可以看出三種樣品中每種樣品的釋放率都是相對(duì)低的。
按照實(shí)施例3-5描述的相同的方法制備微膠囊，只是裝載在內(nèi)核中的silthiopham量變化為50％和60％重量的silthiopham內(nèi)核裝載量。微膠囊的外壁∶內(nèi)核比如實(shí)施例6中所描述變?yōu)?5∶100、20∶100和30∶100。測(cè)定含有不同silthiopham裝載量的每種微膠囊的釋放率，50％裝載量的結(jié)果顯示在圖2中，60％裝載量的結(jié)果顯示在圖3中。一般的，可以看出內(nèi)核中活性物質(zhì)裝載量越高，釋放速率越快，因此可以想到厚的外殼壁會(huì)帶來(lái)低的釋放率。
實(shí)施例7本實(shí)施例闡述了微膠囊內(nèi)核中活性物質(zhì)的量對(duì)silthiopham釋放到水中的釋放率的影響。
按照實(shí)施例6描述的方法制備含silthiopham的微膠囊，只是外壁∶內(nèi)核比維持在30∶100，而內(nèi)核中silthiopham裝載量由32％重量變化到60％重量。另外，反應(yīng)混合物用Waring攪拌器攪拌，不用Silverson攪拌器。當(dāng)使用Waring攪拌器時(shí)發(fā)現(xiàn)，與使用Silverson攪拌器相比，一般的可以得到更小的微膠囊。
500ml的Waring攪拌器連接0-140伏的Variac變壓控制器上來(lái)控制速度。水溶液放在攪拌機(jī)中，在30/140V的可變壓條件下攪拌，在此過(guò)程中，約20秒的時(shí)間內(nèi)加入有機(jī)溶液。加入有機(jī)溶液后，Variac升高至140/140V得到最高的速度，持續(xù)40秒。然后速度降低到20/140V的變壓條件，加入胺混合物。這大約需要一分鐘的時(shí)間，然后該混合物立即轉(zhuǎn)移到以約250-450rpm的速度攪拌的燒杯中，用高架攪拌器(overhead stirrer)攪拌使反應(yīng)能夠持續(xù)反應(yīng)。
微膠囊的特性顯示在表2中。
表2含有silthiopham的微膠囊的特性。

注釋a.TETAT-403的比率指TETA的等價(jià)物與T-403的等價(jià)物的比。
如實(shí)施例6所描述測(cè)定silthiopham由微膠囊中的釋放率，結(jié)果顯現(xiàn)在圖4中?？梢钥闯?，內(nèi)核中具有最高量silthiopham的樣品釋放率最快，釋放率隨著內(nèi)核中silthiopham量的降低而下降。所有的微膠囊1,200小時(shí)(50天)后仍在釋放。這表明釋放率可通過(guò)控制開始時(shí)放在微膠囊內(nèi)核中的活性物質(zhì)的量來(lái)調(diào)節(jié)。
根據(jù)相同的方法制備外壁∶內(nèi)核比為15∶100和20∶100的微膠囊，每種的內(nèi)核中具有32％、50％和60％重量的silthiopham裝載量。這些樣品也通過(guò)實(shí)施例6所述的方法測(cè)定釋放率，外壁∶內(nèi)核比為15∶100的微膠囊的結(jié)果顯示在圖5中，外壁∶內(nèi)核比為20∶100的微膠囊的結(jié)果顯示在圖6中。可以看出，釋放率可通過(guò)變化外壁∶內(nèi)核比和內(nèi)核中活性物質(zhì)的裝載量來(lái)調(diào)節(jié)。一般的，外殼壁越厚，釋放率越慢，而內(nèi)核中活性物質(zhì)的裝載量越高，釋放率越快。
實(shí)施例8本實(shí)施例闡述了顆粒大小對(duì)silthiopham從具有聚脲外殼的微膠囊中釋放的釋放率的影響。
按照實(shí)施例6所描述的方法制備微膠囊，只是外壁∶內(nèi)核比維持在30∶100，內(nèi)核中silthiopham的裝載量維持在32％重量。平均顆粒大小由2.4μ(樣品7-如實(shí)施例7用Waring攪拌器制備)變化到4.2μ(樣品8-如實(shí)施例1用Silverson攪拌器制備)。如實(shí)施例6所描述的方法測(cè)定silthiopham的釋放率，結(jié)果顯示在圖7中。由圖中可以看出，隨著微膠囊顆粒的增大，釋放率降低。也可以看出，較小顆粒的開始的釋放率是高的(2.4μ顆粒的為5％REA，而4.2μ顆粒的小于1％REA)。用相同的方法制備的微膠囊重復(fù)該實(shí)驗(yàn)，但外壁∶內(nèi)核比為20∶100，內(nèi)核中silthiopham的裝載量為32％，顆粒大小為2.1μ和4.1μ。用相同的方法測(cè)定這些顆粒的silthiopham釋放率，釋放曲線顯示在圖8中。
曲線數(shù)據(jù)顯示活性物質(zhì)的釋放率可由控制微膠囊的大小來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)。大小可以這樣進(jìn)行控制，例如控制剪切的激烈度和在混合水和有機(jī)相溶液所持續(xù)的時(shí)間，以及控制溫度和兩相的粘度。約2μ-8μ大小的微膠囊是本發(fā)明優(yōu)選使用的，雖然大點(diǎn)和小點(diǎn)的微膠囊也是可以的。
實(shí)施例9本實(shí)施例闡述了外殼壁的組合物對(duì)silthiopham從具有聚脲外殼的微膠囊中釋放的釋放率的影響。
在這一系列實(shí)驗(yàn)中，按照實(shí)施例6所描述的方法制備微膠囊，只是外壁∶內(nèi)核重量比維持在20∶100，內(nèi)核中silthiopham的裝載量維持在50％重量，然而反應(yīng)中所使用的Jeffamine T-403由0升至100％，用來(lái)混和的Waring攪拌器如實(shí)施例7中所描述。所得到的微膠囊的特性概括在表3中。所有的樣品的平均顆粒大小在2.2-2.4微米間變化，表明TETA和Jeffamine T-403的比例不能顯著影響平均顆粒大小。實(shí)際上，微膠囊的平均顆粒大小依賴于(1)在混和水相和有機(jī)相液體過(guò)程中的攪拌，(2)含有活性物質(zhì)、溶劑和異氰酸酯的分散或乳化有機(jī)相的粘度和(3)乳化劑或分散試劑。最初的釋放與外殼的組合物有關(guān)。由表3的數(shù)據(jù)可以看出，當(dāng)TETA的等價(jià)物和Jeffamine T-403的等價(jià)物的比例低于50％/50％時(shí)最初的釋放維持在0.6％的水平上。然而當(dāng)TETA和Jeffamine T-403的比例由50％/50％降至0/50％時(shí)，si1thiopham的最初釋放由1.4％升高至平均17％。該結(jié)果與silthiopham在水中的釋放分布圖一致，顯示在圖9中，可以看出當(dāng)TETA在聚合反應(yīng)中的濃度升高時(shí)，如當(dāng)TETA和Jeffamine T-403的等價(jià)物比例升高時(shí)，釋放率卻降低了。當(dāng)使用100％的Jeffamine T-403時(shí)，silthiopham向水中的釋放最快。反之，當(dāng)使用100％的TETA時(shí)，silthiopham的釋放最慢，甚至300小時(shí)后才釋放小于10％的silthiopham。根據(jù)兩種胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)，Jeffamine T-403分子的分子量為440有三個(gè)胺基團(tuán)，而TETA的分子量為162有四個(gè)胺基團(tuán)。
重復(fù)外壁∶內(nèi)核比為30∶100而不是20∶100的微膠囊實(shí)驗(yàn)，變化TETA/T-403比對(duì)釋放率的影響與薄的膠囊壁是相同的。外壁∶內(nèi)核比為30∶100，TETA/T-403比為10/90和50/50的微膠囊的釋放率結(jié)果顯示在圖10中。與預(yù)期的相同，厚壁微膠囊比薄壁膠囊的釋放率慢。
一般的，多胺分子上的胺基與異氰酸酯反應(yīng)形成聚脲。在此過(guò)程中，在有機(jī)液滴和水溶液的界面上發(fā)生反應(yīng)，外殼由聚脲形式構(gòu)成。一般認(rèn)為外殼的密度和滲透性將取決于聚脲組合物。因?yàn)榫哂兴膫€(gè)氨基的TETA比具有三個(gè)氨基的Jeffamine T-403的分子還小，由高TETA濃度構(gòu)成的聚脲外殼就會(huì)具有更高的密度，所以silthiopham的釋放率較低。因此，結(jié)果顯示silthiopham在水中的釋放分布圖可通過(guò)改變聚合過(guò)程中所使用的TETA和Jeffamine T-403的比率來(lái)控制。
表3微膠囊化的silthiopham特性

注釋a.TETA/T-403的比率作為TETA的等價(jià)物T-403的等價(jià)物的形式給出。
實(shí)施例10本實(shí)施例闡述了微膠囊化的silthiopham的穩(wěn)定性。
微膠囊化的silthiopham產(chǎn)物的穩(wěn)定性可通過(guò)測(cè)定合成后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間silthiopham由產(chǎn)品中的最初釋放來(lái)研究。由表4可以看出，微膠囊的穩(wěn)定性隨著微膠囊的不同的合成參數(shù)而變化，但是，一般都是商業(yè)上可接受的產(chǎn)品。樣品8的最初釋放率81天后由0.95％略升到1.8％。然而樣品1的最初釋放率52天后由1.5％升為11％。
表4不同的微膠囊穩(wěn)定性的概述

實(shí)施例11本實(shí)施例通過(guò)掃描電子顯微鏡對(duì)本發(fā)明微膠囊的研究。
通過(guò)實(shí)施例6所描述的方法制備內(nèi)核中含有silthiopham的微膠囊樣品，只是該膠囊內(nèi)核中silthiopham的裝載量為50％，外壁∶內(nèi)核比為30∶100，用實(shí)施例7中描述的Waring攪拌器進(jìn)行混和。用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器測(cè)量的平均顆粒大小為2.4微米，非常接近于通過(guò)掃描電子顯微圖所觀察到的，結(jié)果顯示在圖11中。微膠囊球形，表面上有一些小的凹痕。因?yàn)檫@些微膠囊的內(nèi)核中含有50％的silthiopham，膠囊化的活性物質(zhì)對(duì)外殼施加了一些壓力，所以，這些小的凹痕被認(rèn)為與這些壓力有關(guān)。
顯示在圖12中的樣品具有32％的內(nèi)核silthiopham裝載量和30∶100的外壁∶內(nèi)核比。由庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器測(cè)量的該樣品的平均顆粒大小為4.2微米，與SEM5μm條表示的大小一致。微膠囊球形，表面光滑。然而，圖11微膠囊中觀察到的小的凹痕在這些微膠囊的表面沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，只在一個(gè)微膠囊上觀察到一個(gè)大的凹痕。因?yàn)樵摌悠穬?nèi)核中只有32％的silthiopham，來(lái)自silthiopham對(duì)外殼的壓力比具有高裝載量的silthiopham的微膠囊小的多。
實(shí)施例12本實(shí)施例闡述了silthiopham和戊唑醇低共熔混合物的制備。
在一個(gè)大氣條件下測(cè)量純silthiopham、純戊唑醇以及基于重量的10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50、60∶40、70∶30、80∶20和90∶10的silthiopham∶戊唑醇混合物的熔化溫度。結(jié)果顯示在圖13中，表明silthiopham/戊唑醇以約50∶50的比率混和時(shí)形成共熔體。共熔點(diǎn)略低于50℃，而純silthiopham的熔點(diǎn)約86℃和純戊唑醇的熔點(diǎn)略高于100℃。這表明低共熔混合物的熔點(diǎn)低于最低純組分(在本例中為silthiopham)的熔點(diǎn)35℃。
實(shí)施例13本實(shí)施例闡述了silthiopham和simeconazole低共熔混合物的制備。
在同一個(gè)大氣條件下測(cè)量純silthiopham、純simeconazole以及如實(shí)施例12中所描述的兩種物質(zhì)的混合物的熔化溫度。結(jié)果顯示在圖14中，表明silthiopham/simeconazole混合物在100∶0和60∶40重量之間時(shí)形成共熔體。然而，當(dāng)混和比率降到約50∶50以下時(shí)可以觀察到兩個(gè)熔點(diǎn)。共熔點(diǎn)略低于70℃，而純silthiopham的熔點(diǎn)約86℃和純simeconazole的熔點(diǎn)約118℃一點(diǎn)。這表明低共熔混合物的熔點(diǎn)低于最低純組分(在本例中為silthiopham)的熔點(diǎn)約16℃。
實(shí)施例14本實(shí)施例闡述了silthiopham和1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酮低共熔混合物的制備。
在同一個(gè)大氣條件下測(cè)量純silthiopham、純1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酮以及基于重量的10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50、60∶40、70∶30、80∶20和90∶10的silthiopham∶1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酮混合物的熔化溫度。結(jié)果顯示在圖15中，表明silthiopham/1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酮在100∶0和60∶40重量之間時(shí)形成共熔體。共熔點(diǎn)略低于80℃，而純silthiopham的熔點(diǎn)約86℃和純1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酮的熔點(diǎn)約128℃。這表明低共熔混合物的熔點(diǎn)低于最低純組分(在本例中為silthiopham)的熔點(diǎn)約6℃。
實(shí)施例15本實(shí)施例闡述了內(nèi)核中含有silthiopham和戊唑醇的微膠囊的制備，該方法沒(méi)有使用溶劑。
水溶液通過(guò)Lomar D(5.16g)加到90.4g水的250ml的燒杯中制備，加入少量的檸檬酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.2。溶液加熱到65℃。有機(jī)溶液的制備通過(guò)混和silthiopham(25.00g)、戊唑醇(25.00g)、Desmodur N3,200(4.82g)和TMXDI(1.58g)，然后加熱該混合物直到所有的固體都溶解來(lái)完成，溶液的溫度維持在65°-70℃，水溶液用裝有六孔塞的Silverson S4RT-4攪拌器于4,200rpm下攪動(dòng)5-10秒，有機(jī)溶液在20秒內(nèi)加入到被攪動(dòng)的溶液中?；旌衔镆?,500-10,200rpm的速度再攪拌40秒。所形成的乳液轉(zhuǎn)移到400ml配備有625rpm機(jī)械攪拌裝置的燒杯中，然后立即向乳液中加入含有水(4.00g)、三亞乙基四胺(0.73g)和Jeffamine T-403(2.88g)的胺溶液?；旌衔锏臏囟染S持在65°-70℃0.5小時(shí)，2270cm-1處的異氰酸酯紅外吸收峰消失，1小時(shí)后收集淡黃色的泥漿狀物質(zhì)108.3g。外壁和內(nèi)核的重量比是20∶100。
實(shí)施例16本實(shí)施例闡述了含有silthiopham和戊唑醇，不含溶劑，比實(shí)施例15中外壁∶內(nèi)核比高的微膠囊的制備。
按照實(shí)施例15所描述的方法制備微膠囊，只是有機(jī)溶液含有7.23g的Desmodur N3,200和2.37g的TMXDI，胺溶液含有6.0g的水、1.1g的三亞乙基四胺和4.32g的Jeffamine T-403。1.5小時(shí)后2270cm-1處的異氰酸酯峰消失，2小時(shí)后收集到107g的淡黃色產(chǎn)物。外壁和內(nèi)核的重量比是30∶100。
實(shí)施例17本實(shí)施例闡述了含有silthiopham和戊唑醇，不含溶劑，比實(shí)施例15中外壁∶內(nèi)核比高，并且只有一種胺的微膠囊的制備。
按照實(shí)施例15所描述的方法制備微膠囊，只是有機(jī)溶液含有9.22g的Desmodur N3,200和3.03g的TMXDI，胺溶液含有6.0g的水、2.8g的三亞乙基四胺沒(méi)有Jeffamine T-403。2小時(shí)后2270cm-1處的異氰酸酯峰消失，2.25小時(shí)后收集到133g的淡黃色產(chǎn)物。外壁和內(nèi)核的重量比是30∶100。
該產(chǎn)物是一淡黃色的泥漿狀物質(zhì)，光學(xué)顯微鏡下在產(chǎn)品中看不到晶體。由掃描電子顯微鏡(SEM)下的圖象表明形成了球形的微膠囊。
實(shí)施例18本實(shí)施例闡述了根據(jù)本發(fā)明制備的微膠囊對(duì)小麥種子進(jìn)行包衣的應(yīng)用。
小麥種子(100g，小麥品種的變種“Consort”)放入Hegell種子包衣機(jī)的碗內(nèi)。根據(jù)實(shí)施例1的方法制備的制劑樣品(0.2ml)，但是聚脲外殼壁厚度為30％，內(nèi)核中silthiopham的濃度為60％重量，TETA與Jeffamine T-403的胺比例為50∶50。該樣品用水(0.8ml)進(jìn)行稀釋得到一個(gè)silthiopham濃度為125g/1000ml的制劑。該制劑通過(guò)噴水器施用到正在翻轉(zhuǎn)的充滿小麥(100g)的Hege碗內(nèi)。Hege碗翻轉(zhuǎn)30秒得到均衡分布的種子包衣。
實(shí)施例19本實(shí)施例闡述了根據(jù)本發(fā)明制備的微膠囊對(duì)小麥種子進(jìn)行包衣的應(yīng)用。
用實(shí)施例18所描述的相同的方法對(duì)小麥種子進(jìn)行包衣，只是將0.012ml的Vinamul 18132加到含有silthiopham的制劑中。即獲得了用本發(fā)明的微膠囊進(jìn)行包衣的小麥種子。
本說(shuō)明書中所引用的所有參考書目，包括沒(méi)有限制的所有報(bào)紙、出版物、專利、專利申請(qǐng)、說(shuō)明書、課本、報(bào)導(dǎo)、手稿、小冊(cè)子、書籍、因特網(wǎng)記錄(internet posting)、刊物文章、期刊和類似的書目，都可加在此處作為參考。這里對(duì)參考資料的討論只是想概括它們作者的主張，但任何文獻(xiàn)都不構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。申請(qǐng)人保留解釋所引用的參考文獻(xiàn)的正確性和相關(guān)性的權(quán)利。
鑒于以上的描述，可以看出本發(fā)明的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)達(dá)到了，并獲得了其它的有利的結(jié)果。
在不超出本發(fā)明范圍的條件下可以對(duì)上述的方法和組合物進(jìn)行變化，包含在以上說(shuō)明書和顯示在相應(yīng)的圖表中的所有內(nèi)容都是對(duì)其進(jìn)行解釋和闡述，而不是限制的意思。
權(quán)利要求
1.一種第一農(nóng)藥活性物質(zhì)控制釋放劑的制備方法，該方法包括提供一種包含低水溶性物質(zhì)的第一農(nóng)藥活性物質(zhì)的有機(jī)液體組合物，該組合物不含芳香溶劑；將液體組合物分散成小液滴，并維持所述的液體組合物的溫度低于第一農(nóng)藥活性的正常熔點(diǎn)；和把每個(gè)小液滴包在水不溶的外殼內(nèi)形成微膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，外殼設(shè)計(jì)成當(dāng)微膠囊暴露在自然環(huán)境條件下時(shí)，第一農(nóng)藥活性物質(zhì)以預(yù)選的控制速率從微膠囊中釋放。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，第一農(nóng)藥活性物質(zhì)包括具有下面通式的化合物 其中Z1和Z2是C或N，并為選自苯、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、噻唑和異噻唑的芳香環(huán)的一部分；A選自-C(X)-胺、-C(O)-SR3、-NH-C(X)R4和-C(＝NR3)-XR7；B是-Wm-Q(R2)3或選自鄰甲苯基、1-萘基、2-萘基和9-菲基，各自任選的被鹵素或R4取代；Q是C、Si、Ge或Sn；W是-C(R3)pH(2-p)-；或當(dāng)Q是C時(shí)，W選自-C(R3)pH(2-p)-、-N(R3)mH(1-m)-、-S(O)p-和-O-；X是O或S；n是0、1、2或3；m是0或1；p是0、1或2；每個(gè)R各自獨(dú)立地選自a)鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、氰硫基、異氰硫基、三甲代甲硅烷基和羥基；b)C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基和環(huán)烯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、羥基、硫基、氨基、硝基、氰基、甲?；?、苯基、C1-C4烷氧基、烷基羰基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?；c)苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基和鹵代鏈烯基；d)C1-C4烷氧基、烯氧基、炔氧基、C3-C6環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、苯基羰基氨基、苯基氨基，各自任選的由鹵原子取代；其中兩個(gè)R基團(tuán)可結(jié)合形成稠環(huán)；每個(gè)R2各自獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，各自任選的由R4或鹵素取代；其中，當(dāng)Q是C時(shí)，R2也可選自鹵原子、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基；其中，兩個(gè)R2基團(tuán)可以與Q結(jié)合形成環(huán)狀基團(tuán)；R3是C1-C4烷基；R4是C1-C4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基；R7是C1-C4烷基、鹵代烷基或苯基，任選的由鹵原子、硝基或R4取代；或它們的農(nóng)用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，第一農(nóng)藥活性物質(zhì)包括具有下面通式的物質(zhì) 其中，Z1和Z2是C或N，并為芳香環(huán)噻吩的一部分；A選自-C(X)-胺，其中胺可被第一和第二胺取代基取代或被烷基氨基羰基和鹵原子、-C(O)-SR3、-NH-C(X)R4和-C(＝NR3)-XR7所取代；第一胺取代基可選自下列基團(tuán)，包括C1-C10直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或烷基芳基或它們的混合物，可任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、腈基、烷基磺酸根、鹵代烷基磺酸根、苯基、C3-C6環(huán)烷基和C5-C6環(huán)炔基取代；苯基，可任選的被一個(gè)或多個(gè)C1-C4直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基或它們的混合物、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、烷氧基和硝基所取代的苯基；C3-C6環(huán)烷基、C5-C6環(huán)烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、二烷基氨基和烷硫基；和第二胺取代基選自下列基團(tuán)，包括氫；C1-C6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基或它們的混合物，可任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；羥基、烷基羰基、鹵代烷基羰基、烷氧基羰基和二烷基羰基；B是-Wm-Q(R2)3或選自鄰甲苯基、1-萘基、2-萘基和9-菲基，各自任選的由鹵素或R4取代；Q是C、Si、Ge或Sn；W是-C(R3)pH(2-p)-；或當(dāng)Q是C時(shí)，W選自-C(R3)pH(2-p)-、-N(R3)mH(1-m)-、-S(O)p-和-O-；X是O或S；n是2；m是0或1；p是0、1或2；其中，兩個(gè)R基團(tuán)結(jié)合形成與噻吩環(huán)稠合的非雜環(huán)，它不是一個(gè)苯并噻吩只是一個(gè)四氫苯并噻吩，所述的兩個(gè)R基團(tuán)可選自下面基團(tuán)，包括C1-C4烷基、鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基和環(huán)烯基，各自可任選的被羥基、硫基、苯基、C1-C4烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；〈幻總€(gè)R2獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，各自任選的被R4或鹵素取代；和其中，當(dāng)Q是C時(shí)，R2也可以選自鹵原子、烷氧基、烷硫基、烷氨基和二甲基氨基；再者，當(dāng)Q是C時(shí)，那么兩個(gè)R2可結(jié)合與Q形成環(huán)烷基；R3是C1-C4烷基；R4是C1-C4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或二烷基氨基；和R7是C1-C4烷基、鹵代烷基或苯基，任選的由鹵原子、硝基或R4取代；或它們的農(nóng)用鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，第一農(nóng)藥活性物質(zhì)包括具有下面通式的物質(zhì) 其中，R2是乙基、異丙基、丙基或烯丙基；A是N(CH3)1-nHnR5或OR6，其中n是0或1，R5是(CH3)m(CH3CH2)3-mC、1-甲基-1-環(huán)戊基、1-甲基-1-環(huán)己基或2，3-二甲基-2-丁基，其中，m是0、1、2或3，和R6獨(dú)立地是R5或2，3，3-三甲基-2-丁基；R3是H或獨(dú)立地是R4；和R4是鹵原子或CH3；附帶的條件是當(dāng)A是N(CH3)1-nHnR5時(shí)，如果R3是H和R5是1-甲基-1-環(huán)戊基或(CH3)m(CH2CH3)3-mC，其中m是0或3時(shí)，或如果R3是鹵原子和R2是(CH3)m(CH3CH2)3-mC，其中，那么m是3，那么R2不能是乙基；另外的限制條件是當(dāng)A是OR6，m等于或小于2，和如果R3是H或鹵素和R2是乙基或異丙基時(shí)，那么R6是(CH3)M(CH3CH2)3-MC，其中m是1；或它們的農(nóng)用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，第一農(nóng)藥活性物質(zhì)包含具有下面通式的化合物 其中，A是-C(X)-胺；B是-Wm-Q(R2)3；當(dāng)B是A除了通式是f)時(shí)，A可以是B，那么Q不能是Si；Q是C或Si；W是-NH-、-O-或NCH3-；X是O或S；m是0或1，條件是當(dāng)Q是Si時(shí)m是0；n是0、1、2或3；p是0、1或2，和n加p等于或小于3；每個(gè)R各自獨(dú)立地選自a)鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、氰硫基、異氰硫基、三甲代甲硅烷基和羥基；b)C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基和環(huán)烯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、羥基、硫基、氨基、硝基、氰基、甲?；?、苯基、C1-C4烷氧基、烷基羰基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、烷基氨基羰基、二烷基基氨基羰基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?；c)苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基和鹵代鏈烯基；d)C1-C4烷氧基、烯氧基、炔氧基、C3-C6環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、苯基羰基氨基、苯基氨基，各自任選的由鹵原子取代；每個(gè)R2各自獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，各自任選的由R4或鹵素取代；其中，當(dāng)Q是C時(shí)，R2也可選自鹵原子、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基；其中，兩個(gè)R2基團(tuán)可以結(jié)合形成帶Q的環(huán)狀基團(tuán)；R4是C1-C4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基；或它們的農(nóng)用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，第一農(nóng)藥活性物質(zhì)包括具有以下結(jié)構(gòu)的4，5-二甲基-N-(2-丙烯基)-2-(三甲代甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺(silthiopham)
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中，制備液體組合物的步驟包括形成含silthiopham和非芳香有機(jī)溶劑的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中，溶劑是一種70℃下silthiopham在其中的溶解量至少約5％重量的溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中，溶劑是一種70℃下silthiopham在其中的溶解量至少約20％重量的溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，溶劑是一種70℃下silthiopham在其中的溶解量至少約50％重量的溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中，溶劑選自己二酸二乙酯和檸檬酸乙?；□?。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中，溶劑包括檸檬酸乙酰基三正丁酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中，混合物包括至少約5％重量的silthiopham。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中，混合物包括至少約25％重量的silthiopham。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中，混合物包括至少約50％重量的silthiopham。
17.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中，混合物包括另外的第二農(nóng)藥活性物質(zhì)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中，第二農(nóng)藥活性物質(zhì)包括殺蟲劑或除草劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中，第二農(nóng)藥活性物質(zhì)包括殺蟲劑、殺螨劑、殺細(xì)菌劑、殺真菌劑、殺線蟲劑或殺軟體動(dòng)物劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中，第二農(nóng)藥活性物質(zhì)包括選自戊唑醇、simeconazole、咯菌腈、氟喹唑、苯醚甲環(huán)唑、4，5-二甲基-N-(2-丙烯基)-2-(三甲代甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺(sylthiopham)、己唑醇、乙環(huán)唑、丙環(huán)唑、滅菌唑、粉唑醇、氧唑菌、腈苯唑、糠菌唑、戊菌唑、抑霉唑、四氟醚唑、氟硅唑、葉菌唑、烯唑醇、睛菌唑、三唑醇、聯(lián)苯三唑醇、嘧霉胺、嘧菌環(huán)胺、十三嗎啉、丁苯嗎啉、亞胺菌、嘧菌酯、ZEN90160、拌種咯、苯霜靈、呋霜靈、甲霜靈、R-甲霜靈、orfurace、噁霜靈、萎銹靈、咪鮮胺、氟菌唑、啶斑肟、噻二唑素-S-甲基、百菌清、霜脲氰、烯酰嗎啉、噁唑酮菌、喹氧靈、苯銹啶、螺噁茂胺、咪唑嗪、BAS50001F、噁霉靈、戊菌隆、咪唑菌酮、雙胍辛和環(huán)丙唑醇的殺菌劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中，第二農(nóng)藥活性物質(zhì)包括選自戊唑醇、四氟醚唑、simeconazole、苯醚甲環(huán)唑、喹唑菌酮、咯菌腈、克菌丹、甲霜靈、萎銹靈和福美雙的殺菌劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，制備液體組合物的步驟包括形成含有低水溶性第一農(nóng)藥活性物質(zhì)和熔點(diǎn)抑制劑的混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中，混合物包括低共熔混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中，熔點(diǎn)抑制劑包括第二農(nóng)藥活性物質(zhì)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中，第一農(nóng)藥活性物質(zhì)包括sithiopham，熔點(diǎn)抑制劑包括殺蟲劑或除草劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中，熔點(diǎn)抑制劑包括殺蟲劑、殺螨劑、殺細(xì)菌劑、殺真菌劑、殺線蟲劑或殺軟體動(dòng)物劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中，熔點(diǎn)抑制劑包括選自戊唑醇、simeconazole、苯四氟醚唑、醚甲環(huán)唑、喹唑菌酮、咯菌腈、克菌丹、甲霜靈、萎銹靈和福美雙的殺菌劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中，熔點(diǎn)抑制劑包括戊唑醇。
29.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中，第一農(nóng)藥活性物質(zhì)包括sithiopham，混合物的熔點(diǎn)溫度至少低于silthiopham熔點(diǎn)約5℃。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中，混合物的熔點(diǎn)溫度至少低于silthiopham熔點(diǎn)約10℃。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中，混合物的熔點(diǎn)溫度至少低于silthiopham熔點(diǎn)約15℃。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中，混合物的熔點(diǎn)溫度至少低于silthiopham熔點(diǎn)約20℃。
33.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中，將每個(gè)小液滴包進(jìn)水不溶外殼中來(lái)制備微膠囊的步驟包括將有機(jī)液體組合物的小液滴分散到與該有機(jī)液體組合物不溶混的水相液體中；和通過(guò)小液滴和水相液體界面的界面聚合作用形成水不溶外殼，該外殼包住每個(gè)小液滴將其作為微膠囊的內(nèi)核。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中，有機(jī)液體組合物包括一種或多種聚異氰酸酯；水相液體包括一種或多種多胺；和其中，界面聚合作用包括聚異氰酸酯和多胺在小液滴和水相液體界面上的反應(yīng)。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中，一種或多種聚異氰酸酯包括1，12-十二烷二異氰酸酯、環(huán)丁烷-1，3-二異氰酸酯、環(huán)己烷-1，3-二異氰酸酯、2，4-和/或2，6-六氫甲代亞苯基二異氰酸酯、4，4’，4”-三苯基甲烷三異氰酸酯、三-(4-異氰酸酯苯基)-硫代磷酸酯、DesmodurN3300(CAS 104559-01-5)、OCN-R-(O-CH2CH2)x-R-NCO(聚乙二醇)、OCN-R-(OCH2CH-CH3)x-R-NCO(聚丙二醇)、OCN-R-(OCH2CH2CH2CH2)x-R-NCO(聚丁二醇)、OCN-R-(OCH2CH2OCO-CH2CH2CH2CH2-CO)x-R-NCO(聚己二酸乙二醇酯)、OCN-R-(OCH2CH2CH2CH2OCO-CH2CH2CH2CH2-CO)x-R-NCO(聚己二酸亞丁酯)和OCN-R-(OCH2CH2CH2CH2CH2CH2OCO)x-R-NCO(聚碳酸亞己基酯)，其中每個(gè)例子中，R可以是CH2或CH2CH2或烷基，HDI，1，5二異氰酸酯戊烷，TMDI，C12DI，1，6，11-十一烷三異氰酸酯，CHDI，BDI，HXDI，IPDI，IMCI，DDI-1410，XDI，m-TMXDI，p-TMXDI，DEBI，HMDI，OCN(CH2)3O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3OCH2CH2O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3OCH(CH3)CH2O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3O(CH2)3O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3OCH(CH3)CH(CH3)O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3OCH2C(CH3)2CH2O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3OCH2C(Et)2CH2O(CH2)3NCO， OCN(CH2)3O(CH2)4O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3O(CH2)6O(CH2)3NCO，OCN(CH2)3O(CH2)10O(CH2)3NCO，PPDI，2，4-TDI，TDI(80∶20)，MDI，PMDI，NDI，TODI，和它們的混合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中，一種或多種聚異氰酸酯選自N，N’，N”-三(6-異氰酸根合己基)-硝基三十二酸三酰胺和間四亞甲基亞二甲苯基二異氰酸酯。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中，一種或多種聚異氰酸酯包括N，N’，N”-三(6-異氰酸酯根合己基)-硝基三十二酸三酰胺和間四亞甲基亞二甲苯基二異氰酸酯。
38.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中，一種或多種多胺選自二亞乙基三胺、三亞乙基四胺、四亞乙基五胺、亞氨基二丙胺、胺環(huán)氧加合物、從亞乙基二胺到六亞甲基二胺的烷基二胺和三羥甲基丙烷三[聚(丙二醇)胺末端]醚。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中，一種或多種多胺包括至少兩種選自二胺、三胺和四胺的多胺。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中，一種或多種多胺包括至少一種三胺和至少一種四胺。
41.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中，一種或多種多胺選自二亞乙基三胺、四亞乙基五胺、三亞乙基四胺、亞氨基二丙胺、胺環(huán)氧加合物、從亞乙基二胺到六亞甲基二胺的烷基二胺和三羥甲基丙烷三[聚(丙二醇)胺封端]醚。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中，一種或多種多胺選自三亞乙基四胺和三羥甲基丙烷三[聚(丙二醇)胺封端]醚。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中，一種或多種多胺包括三亞乙基四胺和三羥甲基丙烷三[聚(丙二醇)胺封端]醚。
44.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中，水相液體包括水。
45.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中，一種或多種聚異氰酸酯與一種或多種多胺的反應(yīng)在約25℃-90℃的溫度下進(jìn)行。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中，一種或多種聚異氰酸酯與一種或多種多胺的反應(yīng)在約40℃-75℃的溫度下進(jìn)行。
47.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中，聚異氰酸酯的等價(jià)物與多胺的等價(jià)物的比例為約4∶1-1∶4。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中，聚異氰酸酯的等價(jià)物與多胺的等價(jià)物的比例為約2∶1-1∶2。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中，聚異氰酸酯的等價(jià)物與多胺的等價(jià)物的比例為約1∶1。
50.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中，一種或多種多胺包括至少一種三胺和至少一種四胺，三胺∶四胺的等價(jià)物的比例為約100∶0-0∶100。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中，一種或多種多胺包括至少一種三胺和至少一種四胺，三胺∶四胺的等價(jià)物的比例為約20∶80-80∶20。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中，一種或多種多胺包括至少一種三胺和至少一種四胺，三胺∶四胺的等價(jià)物的比例為約40∶60-60∶40。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中，一種或多種多胺包括至少一種三胺和至少一種四胺，三胺∶四胺的等價(jià)物的比例為約50∶50。
54.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中也存在乳化劑。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中，乳化劑選自包括萘磺酸甲醛聚合物的鈉鹽和順丁烯二酸-稀烴共聚物的鈉鹽的物質(zhì)。
56.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中，溶液的pH值通過(guò)加入檸檬酸調(diào)節(jié)至約4-11。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中，溶液的pH值通過(guò)加入檸檬酸調(diào)節(jié)至約5-9。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中，溶液的pH值通過(guò)加入檸檬酸調(diào)節(jié)至約7-8。
59.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中，外殼與內(nèi)核的重量比約5∶100-50∶100。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中，外殼與內(nèi)核的重量比約10∶100-40∶100。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中，外殼與內(nèi)核的重量比約15∶100-30∶100。
62.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中，微膠囊的平均顆粒大小為1μto 20μ。
63.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中，微膠囊的平均顆粒大小為2μto 10μ。
64.根據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中，微膠囊的平均顆粒大小為2μto 8μ。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中，微膠囊的平均顆粒大小為2μto 6μ。
66.用權(quán)利要求7的方法制備的微膠囊化的silthiopham。
67.一種降低具有下面通式的農(nóng)藥活性物質(zhì)的熔點(diǎn)的方法 其中Z1和Z2是C或N，并為選自苯、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、噻唑和異噻唑的芳香環(huán)的一部分；A選自-C(X)-胺、-C(O)-SR3、-NH-C(X)R4和-C(＝NR3)-XR7；B是-Wm-Q(R2)3或選自鄰甲苯基、1-萘基、2-萘基和9-菲基，各自任選的被鹵素或R4取代；Q是C、Si、Ge或Sn；W是-C(R3)pH(2-p)-；或當(dāng)Q是C時(shí)，W選自-C(R3)pH(2-p)-、-N(R3)mH(1-m)-、-S(O)p-和-O-；X是O或S；n是0、1、2或3；m是0或1；p是0、1或2；每個(gè)R各自獨(dú)立地選自a)鹵原子、甲?；⑶杌被?、硝基、氰硫基、異氰硫基、三甲代甲硅烷基和羥基；b)C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基和環(huán)烯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、羥基、硫基、氨基、硝基、氰基、甲?；?、苯基、C1-C4烷氧基、烷基羰基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基亞磺酰基或烷基磺?；?；c)苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基和鹵代鏈烯基；d)C1-C4烷氧基、烯氧基、炔氧基、C3-C6環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、苯基羰基氨基、苯基氨基，各自任選的由鹵原子取代；其中兩個(gè)R基團(tuán)可結(jié)合形成稠環(huán)；每個(gè)R2各自獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，各自任選的由R4或鹵素取代；其中，當(dāng)Q是C時(shí)，R2也可選自鹵原子、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基；其中，兩個(gè)R2基團(tuán)可以結(jié)合與Q形成環(huán)狀基團(tuán)；R3是C1-C4烷基；R4是C1-C4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基；R7是C1-C4烷基、鹵代烷基或苯基，任選的由鹵原子、硝基或R4取代；或它們的農(nóng)用鹽，包括混合所述的農(nóng)藥活性物質(zhì)和戊唑醇或simeconazole。
68.包括下面通式化合物的農(nóng)藥活性物質(zhì)的控制釋放劑 其中Z1和Z2是C或N，并為選自苯、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、噻唑和異噻唑的芳香環(huán)的一部分；A選自-C(X)-胺、-C(O)-SR3、-NH-C(X)R4和-C(＝NR3)-XR7；B是-Wm-Q(R2)3或選自鄰甲苯基、1-萘基、2-萘基和9-菲基，各自任選的被鹵素或R4取代；Q是C、Si、Ge或Sn；W是-C(R3)pH(2-p)-；或當(dāng)Q是C時(shí)，W選自-C(R3)pH(2-p)-、-N(R3)mH(1-m)-、-S(O)p-和-O-；X是O或S；n是0、1、2或3；m是0或1；p是0、1或2；每個(gè)R各自獨(dú)立地選自a)鹵原子、甲?；⑶杌?、氨基、硝基、氰硫基、異氰硫基、三甲代甲硅烷基和羥基；b)C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基和環(huán)烯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、羥基、硫基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、苯基、C1-C4烷氧基、烷基羰基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基亞磺?；蛲榛酋；籧)苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，各自任選的由下列基團(tuán)取代鹵原子、甲?；?、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基和鹵代鏈烯基；d)C1-C4烷氧基、烯氧基、炔氧基、C3-C6環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、(烷硫基)羰基、苯基羰基氨基、苯基氨基，各自任選的由鹵原子取代；其中兩個(gè)R基團(tuán)可結(jié)合形成稠環(huán)；每個(gè)R2各自獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，各自任選的由R4或鹵素取代；其中，當(dāng)Q是C時(shí)，R2也可選自鹵原子、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基；其中，兩個(gè)R2基團(tuán)可以結(jié)合與Q形成環(huán)狀基團(tuán)；R3是C1-C4烷基；R4是C1-C4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基；R7是C1-C4烷基、鹵代烷基或苯基，任選的由鹵原子、硝基或R4取代；或它們的農(nóng)用鹽，和一種用來(lái)控制所述化合物釋放的結(jié)構(gòu)。
69.根據(jù)權(quán)利要求68的控制釋放劑，其中，農(nóng)藥活性物質(zhì)包括silthiopham。
70.根據(jù)權(quán)利要求69的控制釋放劑，其中，控制釋放劑包括含有silthiopham內(nèi)核和包有內(nèi)核的外殼的微膠囊，當(dāng)微膠囊暴露在自然環(huán)境條件下時(shí)，該外殼可以預(yù)選的控制速率由微膠囊中釋放silthiopham。
71.根據(jù)權(quán)利要求70的控制釋放劑，其中，外殼包括由聚異氰酸酯和多胺的聚合作用形成的聚脲。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的控制釋放劑，其中，微膠囊的外殼內(nèi)核重量比、內(nèi)核中silthiopham的量和平均大小調(diào)整到當(dāng)微膠囊暴露在自然環(huán)境條件下時(shí)，silthiopham能夠以預(yù)選的控制速率從微膠囊中釋放。
73.根據(jù)權(quán)利要求70的控制釋放劑，其中，內(nèi)核中包含的silthiopham量約5％-90％重量。
74.根據(jù)權(quán)利要求73的控制釋放劑，其中，內(nèi)核中包含的silthiopham量約10％-80％重量。
75.根據(jù)權(quán)利要求74的控制釋放劑，其中，內(nèi)核中包含的silthiopham量約20％-70％重量。
76.根據(jù)權(quán)利要求75的控制釋放劑，其中，內(nèi)核中包含的silthiopham量約30％-60％重量。
77.根據(jù)權(quán)利要求76的控制釋放劑，其中，內(nèi)核中包含非芳香有機(jī)溶劑。
78.根據(jù)權(quán)利要求77的控制釋放劑，其中，非芳香有機(jī)溶劑選自非芳香烴類、羥基化合物(但是排除醇類，它與合成外殼物質(zhì)所使用的異氰酸酯反應(yīng)的速度比這種異氰酸酯與所使用的胺的反應(yīng)速度快的多)、醚類、羰酰類、酸類、酯類、鹵代烴類、多氯化烴類、溴代烴類、碘代烴類、混和鹵代烴類、硝基化合物、酰胺類、硫化物、硫醚、氧-硫化合物、具有超過(guò)一種類型的特征性原子或基團(tuán)的化合物和它們的混合物。
79.根據(jù)權(quán)利要求78的控制釋放劑，其中，非芳香有機(jī)溶劑選自非芳香烴類、羥基化合物、醚類、羰酰類、酯類和具有超過(guò)一種類型的特征性原子或基團(tuán)的化合物和它們的混合物。
80.根據(jù)權(quán)利要求79的控制釋放劑，其中，非芳香溶劑包括檸檬酸乙酰基三丁酯。
81.根據(jù)權(quán)利要求70的控制釋放劑，其中，內(nèi)核中包括熔點(diǎn)抑制劑。
82.根據(jù)權(quán)利要求81的控制釋放劑，其中，熔點(diǎn)抑制劑包括除silthiopham之外的農(nóng)藥活性物質(zhì)。
83.根據(jù)權(quán)利要求82的控制釋放劑，其中，除了silthiopham之外的農(nóng)藥活性物質(zhì)選自戊唑醇、simeconazole、苯四氟醚唑、醚甲環(huán)唑、喹唑菌酮、咯菌腈、克菌丹、甲霜靈、萎銹靈和福美雙。
84.根據(jù)權(quán)利要求83的控制釋放劑，其中，除了silthiopham之外的農(nóng)藥活性物質(zhì)是戊唑醇。
85.根據(jù)權(quán)利要求84的控制釋放劑，其中，silthiopham和戊唑醇在內(nèi)核中的silthiopham/戊唑醇重量比約30∶70-70∶30。
86.根據(jù)權(quán)利要求70的控制釋放劑，其中，微膠囊的平均大小約2μ-8μ。
87.一種微膠囊，包括含有silthiopham內(nèi)核的聚脲外殼，其中，微膠囊的的平均大小約2μ-8μ，外殼與內(nèi)核的重量比約15∶100-30∶100，內(nèi)核中silthiopham的量約30％-60％重量。
88.已接觸權(quán)利要求68的農(nóng)藥活性物質(zhì)控制釋放劑的植物或其繁殖材料。
89.根據(jù)權(quán)利要求88的植物或其繁殖材料，其中的植物選自玉米，谷類，包括小麥、大麥、黑麥和水稻，蔬菜，苜蓿，豆類，菜豆、豌豆和紫花苜蓿，蔬菜，甘蔗，糖用甜菜，煙草，棉花，油菜籽，向日葵，紅花和高梁。
90.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，第一農(nóng)藥活性物質(zhì)包括simeconazole。
91.高熔點(diǎn)物質(zhì)的微膠囊劑的制備方法，該方法不使用溶劑，包括混和高熔點(diǎn)物質(zhì)和熔點(diǎn)抑制劑形成不含溶劑的組合物；加熱該組合物到其成為液體的溫度，但是該溫度低于高熔點(diǎn)物質(zhì)和熔點(diǎn)抑制劑的正常熔點(diǎn)；將液體組合物分散成小液滴，同時(shí)維持所述的液體組合物的溫度低于高熔點(diǎn)物質(zhì)和熔點(diǎn)抑制劑的正常熔點(diǎn)；和通過(guò)界面聚合作用將每個(gè)小液滴包上水不溶外殼形成微膠囊。
全文摘要
一種農(nóng)藥活性物質(zhì)控制釋放劑的制備方法，包括制備不含芳香溶劑的有機(jī)液體組合物，并將溫度維持在低于活性物質(zhì)的正常熔點(diǎn)。液體組合物被分散成小液滴，用水不溶外殼包裹小液滴形成微膠囊，微膠囊的外殼設(shè)計(jì)成當(dāng)微膠囊暴露在自然環(huán)境條件下時(shí)可以預(yù)選的控制速率來(lái)釋放農(nóng)藥活性物質(zhì)。也提供了農(nóng)藥活性物質(zhì)的控制釋放劑。
文檔編號(hào)A01N55/00GK1501771SQ02808184
公開日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2002年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月11日
發(fā)明者J·阿斯拉, J 阿斯拉, 丁一衛(wèi) 申請(qǐng)人:孟山都技術(shù)有限公司