專利名稱：：前列環(huán)素衍生物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新型的前列環(huán)素衍生物、其可接受的酸加成鹽(acidadditionsalts)、溶劑化物、水合物及多晶型物。本發(fā)明也提供了包含本發(fā)明化合物的組合物，及該組合物在治療能用前列環(huán)素進行有益治療的疾病或病癥的方法中的用途，特別是在治療能用全身性或肺動脈血管床擴張劑或血小板聚集抑制劑進行有益治療的疾病或病癥的方法中的用途。發(fā)明背景伊洛前列素(Iloprost)是前列環(huán)素PGI2的合成類似物，并記載于美國專利4,692,464中。已知伊洛前列素的化學名為(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氬-5-4-[(EK3S,4RS)-3-羥基4-甲基-l-辛烯-6-炔基]-A"叫'a-并環(huán)戊二烯戊酸(pentalenevalericacid)，及5-[(E)-(lS,5S,6R，7R)畫7-羥基-6-[(EH3S，4RS)-3-羥基-4-曱基-l-辛烯-6-炔基]-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-亞基)戊酸。已知伊洛前列素在體外具有抑制血小板聚集和血小板粘附的藥理學作用。還已知其可引起微動脈和微靜脈的擴張，減少由介質(zhì)如5-羥色胺或組胺等引起的血管滲透性。在肺動脈壓過高的動物;漠型中，伊洛前列素表現(xiàn)為降低肺動脈壓。由于伊洛前列素能抑制肺血管收縮、降低肺血管阻力以及具有抗血小板聚集和抗凝血活性，這些因素有助于其用于治療肺動脈壓過高中的用途?？晌胧揭谅迩傲兴刂苿┑倪@種用途在美國已經(jīng)得到批準。盡管伊洛前列素的功效顯著，但是由于其半衰期短，所以每天需給藥6至9次，每次給藥間隔不超過2小時。如此高頻率的給藥會導致時間順應性的問題，例如遺漏用藥、補償遺漏用藥時所造成的過量用藥。另外，病人在睡眠期間不能適時地給藥治療。伊洛前列素更常見的副作用包括異常實驗室檢驗(abnormallabtest)、背痛、視力模糊、意識錯亂、頭暈、衰弱、從坐臥位置突然起立時導致的頭暈、寒戰(zhàn)、咳t軟加劇、咳嗽或咳血、腹瀉、-張口困難(difficultyopeningthemouth)、發(fā)熱、發(fā)燒、不適或生病的一般感覺、頭痛、關節(jié)痛、牙關緊閉、食欲不振、肌肉酸痛、肌肉痛性痙攣、肌肉痙攣(尤其是頸部和背部)、惡心，面部、頸部、手臂和有時胸上部的發(fā)紅，流弟、戰(zhàn)栗、咽喉痛、盜汗、睡眠障礙(troublesleeping),不寐(sleeplessness)、失眠(unabietosleep)、異常的疲勞和虛弱及嘔吐。這些副作用可歸因于伊洛前列素的一種或多種代謝產(chǎn)物和/或由于低順應性及每日需頻繁用藥導致的過量用藥。因此，盡管伊洛前列素具有良好的活性，但仍然一直都需要新型和改進的化合物來治療上述疾病和病癥。定義術語"改善"和"治療，，可互換使用，皆是指降低、抑制、減弱、減小、停止或穩(wěn)定疾病的發(fā)展或進展(例如本文il明的疾病或障礙)。"疾病，，是指破壞或干擾細胞、組織或器官正常功能的任何病癥或病況。應該認識到的是，取決于合成中所用的化學原料的來源，合成的化合物中存在一定的天然同位素豐度差異。因此，伊洛前列素的制劑中會固有地含有少量的氘化同位素同系物(isotopologues)。盡管存在這樣的差異，但是天然豐度穩(wěn)定的氫和碳的同位素的濃度相對于本發(fā)明化合物的穩(wěn)定同位素取代的程度而言較小，且微不足道。參見如WadaE等，Seikagaku1994,66:15;GanesLZ等，CompBiochemPhysiolMolIntegrPhysiol1998,119:725。在本發(fā)明化合物中，當指定一個具體的位置具有氘時，應該理解為此位置的氘的豐度遠大于氘的天然豐度，即0.015%。在所述化合物中，指定為具有氘的位置通常表示每個指定為氘的原子的最小同位素富集因數(shù)至少為3000(45%氖含量)。本文所使用的術語"同位素富集因數(shù)"是指特定同位素的同位素豐度與天然豐度的比值。在其他的實施方案中，本發(fā)明化合物中每個指定為氘的原子的同位素富集因數(shù)為至少3500(每個指定為氘的原子含有52.5%的氘)、至少4000(含有60°/。的氘)、至少4500(含有67.5%的氘)、至少5000(含有75%的氘)、至少5500(含有82.5%的氖)、至少6000(含有90%的氖)、至少6333.3(含有95%的氖)、至少6466.7(含有97°/。的氖)、至少6600(含有99%的氖)"或至少6633.3(含有99.5%的氖)。在本發(fā)明化合物中，未被指定為具體的同位素的任何原子代表任何該原子的穩(wěn)定同位素。除非另外聲明，當具體指定一個位置為"H"或"氬"時，應該理解的是該位置的氫具有天然豐度的同位素組成。在其他實施方案中，本發(fā)明化合物含有少于10%,優(yōu)選少于6%，更優(yōu)選地少于3%的所有其他同位素同系物的混合，其中包括缺少任何氖的形式。在某些方面，本發(fā)明化合物含有少于"X，，。/。的所有其他同位素同系物的混合，其中包括缺少任何氘的形式；其中X是介于0和IO之間的任意數(shù)值(例如1、0.5、0.001)，包括端值。含有多于10°/。的所有其他同位素同系物的混合的物質(zhì)組合物在本文中稱為"混合物"，并且必須滿足下文所列參數(shù)。在本文中，對同位素組成的這些限制和同位素組成的所有引用之處僅指存在于式I或II化合物中的活性的、游離堿形式的氖/氬的相對量，并不包括前藥或平衡離子可水解部分的同位素組成。術語"同位素同系物"是指與本發(fā)明具體的化合物相比，僅在其分子或離子的同位素組成上有所不同的種類。本文所使用的術語"化合物"意圖包括其鹽、溶劑化物及水合物。在本文中記載的本發(fā)明某些方面中具體地提及了"鹽"、"溶劑化物"或"水合物"，而在本發(fā)明其他方面當使用術語"化合物"而未列舉這些其他的形式時，這不應理解為有意排除這些形式。'本發(fā)明化合物的鹽由酸與化合物的堿性基團(例如氨基官能團)形成，或由堿與化合物的酸性基團(例如羧基官能團)形成。根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案，化合物是可藥用酸加成鹽。本文所使用的術語"可藥用的"是指在合理的醫(yī)學判斷范疇內(nèi)，適用于與人類及其它哺乳動物的組織接觸的成分，而無不適當?shù)亩拘?、刺激性、過敏反應等，并且相稱于合理的利益/風險比。"可藥用鹽"是指任何非毒性的鹽，其給藥至受者后能直接或間接地提供本發(fā)明化合物或化合物的前藥。"可藥用平衡離子"是鹽的離子部分，其為非毒性的且在給藥至受者后從鹽中被釋放出來。通常用于形成可藥用鹽的酸包括無機酸如氫硫酸、鹽酸、氫溴酸、氬碘酸、硫酸及磷酸，以及有機酸如對曱苯磺酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaricacid)、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸(besylicacid)、富馬酸、葡萄糖酸、嚿萄糖醛酸、曱酸、谷氨酸、曱磺酸、乙磺酸、苯^黃酸、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯曱酸及醋酸，以及有關的無機與有機酸。因此所述可藥用鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫^^典酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-l，6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯代苯甲酸鹽、曱基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯曱酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、對苯二曱酸鹽、磺酸鹽、二曱苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、(3-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用酸加成鹽包括與無機酸(如鹽酸和氫溴酸)形成的酸加成鹽，尤其是與有機酸(如馬來酸)形成的酸加成鹽。本文所使用的術語"水合物"是指還包含化學計量或非化學計量的水的化合物，所述水通過非共價的分子間作用力結(jié)合。本文所使用的術語"溶劑化物"是指還包含化學計量或非化學計量的溶劑的化合物，所述溶劑如水、丙酮、乙醇、曱醇、二氯曱烷、2-丙醇等，其通過非共價的分子間作用力結(jié)合。本發(fā)明化合物在辛烯-6-炔基側(cè)鏈上的3位和4位具有不對稱碳原子。3位的立體構型(stereochemistry)是S，該構型是活性所需的立體構型。同樣地，本發(fā)明化合物可以是單獨的非對映異構體3S,4S或3S,4R,以及這兩種非對映異構體的混合物。相應地，本發(fā)明化合物不僅可包括立體異構體混合物，也包括單一的立體異構體，其基本上不含其它立體異構體。本文所使用的術語"基本上不含其它立體異構體"是指存在的其他立體異構體少于25%，優(yōu)選地少于10%,更優(yōu)選地少于5%,最優(yōu)選地少于2%,或少于"X"。/。(其中X是介于0至100之間的值，包括端值)。本領域已熟知獲得或合成立體異構體的方法，并且這些方法可實際用于合成最終化合物或起始原料或中間體。在本發(fā)明其他實施方案中，化合物是分離的(isolated)化合物。本文所使用的術語"至少X。/。對映體富集"是指至少X。/。的化合物是單一的對映體形式，其中x是介于o至ioo之間的值，包括端值。本文所使用的術語"穩(wěn)定的化合物"是指化合物具有進行生產(chǎn)的充足穩(wěn)定性且在用于本文的具體目的時在足夠的時間內(nèi)仍保持完整性的化合物(例如配制入治療性產(chǎn)物、中間體，用于制備治療性化合物、可分離或可貯藏的中間體化合物，治療對治療劑有響應的疾病或病癥)。本文所使用的術語"輕同位素同系物"和"輕原子同位素同系物"是指這樣的化合物種類該化合物種類與本發(fā)明具體化合物的區(qū)別在于在該具體化合物中被氘占據(jù)的位置上，這些化合物種類具有的是氫。"D"是指氘。"立體異構體，，是指對映體或非對映異構體。"Tert"、"t，，及"t-"是均指"叔"。在本說明書全文中，當提及"每個Y"時，其獨立地包括所有的"Y"基團(例如Y"、Ylb、Y^及Y215)，當提及"每個Z"時，其獨立地包括所有的"Z，，基團(例如Z"及Z"),當適合時均如此。治療性化合物本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽其中每個Y獨立地選自氫或氘；每個Z獨立地選自氫、氘或氟；并且至少一個Y或Z是氘。在一個實施方案中，Y"與Y"相同。在更具體的實施方案中，Y"與Y"同時為氘。在另一實施方案中，Y"與Y化相同。在更具體的實施方案中，Y"與Y"同時為氘。在又一實施方案中，Z"和Z化獨立地選自氘或氟。更具體地，Z"與Z"相同。還更具體地，Z"與Z'b同時為氘或同時為氟。在一非常具體的實施方案中，Z^與—Z化同時為氘。在一具體的實施方案中，Yla、Ylb、Y"與Y^同時為氘。在另一實施方案中，該化合物選自下表所列出的任一個化合物表l.式I化合物的實例<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>本發(fā)明也提供了式II化合物或其可藥用鹽:其中每個Y獨立地選自氫或氘；每個Z獨立地選自氫、氘或氟；并且至少一個Y或Z是氘。在式II化合物一個實施方案中，Y"與Y'b相同。在更具體的實施方案中，Y!a與Y化同時為氘。在式n化合物另一實施方案中，Y^與Y"相同。在更具體的疾施方案中，y2a與y2b同時為氘。在式II化合物又一實施方案中，Z'a和Z'b相同。更具體地，Z"與Z'b同時為氘。在一具體的實施方案中，yla、Ylb、Y"與Y加同時為氘。在另一實施方案中，該化合物選自下表所列出的任一個化合物表2.式n化合物的實例<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在再一實施方案中，該化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>具有普通技能的合成化學家可輕易地實施式I和式n化合物的合成。相關的方法和中間體已經(jīng)披露于，例如GaisHJ等，Chemistry2006,12(21):5610-5617;KrampGJ等，JAmChemSoc2005,127(50):17910-17920;Kim,M等，JOrgChem2006，71(12):4642-4650;vanBergen，M等，JAmChemSoc2002,124(16):4321-4328;UenoK等，ChemPharmBull1984，32(9):3768-3769;Gais,HJ等，TetLett1988，29(15):1773-1774;及美國專利4,400,393和5,200,530中。在此類方法中，可使用氖化試劑，并且可任選其他含同位素的試劑和/或中間體來合成本文所描述的化合物，或使用本領域已知的標準合成方法將同位素原子引入化學結(jié)構中。以下方案說明了怎樣制備本發(fā)明化合物。方案1示例了制備式I化合物的簡便方法:方案1:在美國專利5,200,530中記載了伊洛前列素的合成方法，該文獻引入本文中作為參考。"PG"表示保護基團，例如甲硅烷基醚保護基，實例包括二甲基苯基曱硅烷基或二曱基氯硅烷(dimethylthexylsilyl)的實例(見例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版,JohnWileyandSons(1999))。方案1展示了怎樣調(diào)節(jié)伊洛前列素的一般合成路線來獲得本發(fā)明化合物。首先通過使伯醇10與草酰氯和DMSO在二氯曱烷中在-60。C下反應，然后滴加三乙胺并升溫至0°C,從而將伯醇10氧化成醛。然后將得到的醛11與二曱基磷酸酯12在四氫呋喃中反應來提供13,其中使用氫化鈉作為堿。在-40。C下，使用硼氫化鈉和七水合氯化鈰將酮還原成醇14。用酮淬滅過量的硼氬化鈉得到醇14。分別以酸和四丁基氟化銨處理除去縮酮和曱硅烷基醚保護基而得到15。通過與二氫吡喃反應，以苯^黃酸做催化劑，從而以THP醚的形式保護仲醇,.得到16。將酮與合適取代的三苯基戊酸的內(nèi)鐵鹽在DMSO中的溶液反應，氫化鈉作為石威。隨后以溫和的酸除去THP保護基而得到式I化合物。也可4吏用與在日本專利申請2001309366中記載的相似方式制備合適的氘化伊洛前列素。制備了用于12的起始原料，如下述方案2a所示，該方案記載于Schulte,KE等，ChemBer195487p.964-970中。在下述方案2b中記載了中間體12的制備。方案2a:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>根據(jù)方茉3可合成式II化合物'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其他合成本文通式(例如式I或II)化合物的方法可方便地通過調(diào)節(jié)本文所引用的參考文獻而獲得。對這些方法的變換及優(yōu)化都在本領域普通技術人員的技術范圍之內(nèi)。以上所示的具體的^^線和化合物并不意圖限制本發(fā)明。本文方案中的化學結(jié)構描述了這樣的變量，它們與本文通式化合物中相應位置上的化學基團(部分、原子等)的定義相當，不論其變量名稱(即Yla、Ylb、Y2a、Y2b、力或Z'b)的表述是否相同。某化合物結(jié)構的化學基團在合成另一化學結(jié)構中的穩(wěn)定性在本領域普通技術人員認知范圍之內(nèi)。合成式I和II化合物及其合成前體(包括那些在本文方案中未指明的化合物或前體)的其他方法也在本領域普通技術人員的認知范圍之內(nèi)。本領域包括，例如在R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers(1989);T.W.GreeneandP.G,M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版，John"WileyandSons(1999》L.FieserandM.Fieser,FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1994);及L.Paquette,ed.，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1995)及其后續(xù)版本中說明的方法及策略。本發(fā)明所想到的取代基和變量的組合僅指形成穩(wěn)定化合物的那些取代基和變量的組合。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物與其輕同位素同系物的混合物。例如當在指定的位置未能有效地結(jié)合同位素、有意或無意地將氘交換成質(zhì)子(例如將主體溶劑(bulksolvent)交換成連接雜原子的氘)、或有意與純化合物混合，都會導致這些混合物的形成。在一實施方案中，這些混合物包含至少約50%的重原子同位素化合物(即少于約50%的輕同位素同系物)。更優(yōu)選是包含至少80%的重原子同位素化合物的混合物。最優(yōu)選的是包含至少90%的重原子同位素化合物的混合物。在一方面，混合物包含至少約X。/。的重原子同位素化合物(即少于約(100-X)。/。的輕同位素同系物)，其中X是介于0至100之間的值，包含端值。組合物本發(fā)明也提供包含有效量的式I或II化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體的組合物。在一實施方案中，該組合物不含熱原。在另一實施方案中，將本發(fā)明組合物制成藥用制劑("藥用組合物")，其中載體是可藥用載體。載體在與制劑中其他成分的相容性方面必須是"可接受的"，就可藥用載體而言，是指其典型藥用劑量對受者無毒性作用?？捎糜诒景l(fā)明藥用組合物中的可藥用載體、佐劑和賦形劑(vehicles)包括但不局限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清清蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)、甘氨酸、'山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯的混合物、水、鹽或電解質(zhì)(例如硫酸魚精蛋白)、磷酸一氫鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧曱基纖維素鈉、聚丙烯酸酯類、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。若需要時，可通過本領域公知的方法增加藥用組合物中的本發(fā)明化合物的溶解性和生物利用度。其中一種方法包括在制劑中使用脂質(zhì)賦形劑。參見"OralLipid-BasedFormulations:EnhancingtheBioavailabilityofPoorlyWater-SolubleDrugs(DrugsandthePharmaceuticalSciences),"DavidJ.Hauss，ed.InformaHealthcare,2007;及"RoleofLipidExcipientsinModifyingOralandParenteralDrugDelivery:BasicPrinciplesandBiologicalExamples,"KishorM.Wasan,ed.Wiley-Interscience,2006。另一種已知的增加生物利用度的方法是使用無定形形式的本發(fā)明化合物，其任選與泊洛沙姆(poloxamer)(如LUTROLtm和PLURONICtm(BASFCorporation))或氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物一起配制。參見美國專利7,014,866及美國專利公開20060094744和20060079502。本發(fā)明藥用組合物包括適于口服給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、局部給藥(包括含服和舌下給藥)、陰道給藥或腸胃外給藥(包括皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、靜脈給藥及皮內(nèi)給藥)的組合物。在某些實施方案中，本文ii式化合物經(jīng)皮給藥(例如使用經(jīng)皮貼片或離子電滲療法技術(iontophoretictechnology))。其他能夠便宜地以單位劑量的形式存在的制劑，如片劑和緩釋膠嚢及脂質(zhì)體，可通過藥學領域內(nèi)已知的任何方法制備。參見例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishing(Company,Philadelphia,PA(17thed.1985)。這些制備方法包括將待給藥的分子與各種成分(如由一或多種配合劑構成的載體)結(jié)合的步驟。一般而言，該組合物可通過將活性成分分別與液體載體、脂質(zhì)體或精細分開(divided)的固體載體，或者它們一起，均勻緊密地結(jié)合而制備，然后根據(jù)需要成型產(chǎn)物。在某些優(yōu)選的實施方案中，該化合物經(jīng)口服給藥。適于口服給藥的本發(fā)明組合物可以是離散單位(discreteunit),例如含有預定量的活性成分的膠嚢、嚢劑或片劑，粉劑或顆粒劑，在水性液體或非水性液體中的溶液或混懸劑，水包油液體吼劑或油包水液體乳劑，或包封于脂質(zhì)體中，以及大丸,射(bolus)專。軟凝膠膠嚢(softgelatincapsules)可用于包含所述混懸劑，這樣可有利于增加化合物的吸收速率。就口服用的片劑而言，其常用載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也會加入如硬脂酸鎂的潤滑劑。對于膠嚢形式的口服給藥，有利的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當經(jīng)口服給藥水性混懸劑時，活性成分與乳化劑和懸浮劑結(jié)合。若需要時，可加入某些潤濕劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。適于口服給藥的組合物包括在調(diào)味基體中含有成分的錠劑和在惰性基體中含有活性成分的軟錠劑(pastilles),所述調(diào)味基體通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠(tragacanth);所述惰性基體例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠。適于腸胃外給藥的組合物包括水性和非水性無菌注射液及水性和非水性無菌混懸液，所述注射液可包含抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和使制劑與目標受者的血液等滲的溶質(zhì)，所述混懸液可包含助懸劑和增稠劑。制劑可以裝于單位劑量或多劑量的容器(例如密封的安瓿瓶和小瓶)中，并可凍干(lyophilized)保存，僅需在使用之前及時加入無菌液體載體(例如注射用水)。即時(extemporaneous)注射液和混懸劑可由無菌粉末、顆粒和片劑制備。這些注射溶液可以是如無菌可注射水性或油狀混懸劑。此混懸劑可根據(jù)本領域已知的技術使用合適的分散劑或潤濕劑(例如吐溫80)及助懸劑制備。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑(如1，3-丁二醇)中的無菌可注射溶液或混懸劑?？梢允褂玫目山邮苜x形劑和溶劑包括甘露醇、水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外無菌的不揮發(fā)性油也常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯和甘油二酯。脂肪酸(如油酸)及其甘油酯衍生物可用于制備可注射物，天然可藥用油(如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙烯化形式)也可用于制備可注射物。這些油狀溶液或混懸劑也可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。本發(fā)明藥用組合物可通過栓劑形式直腸給藥。這些組合物可通過混合本發(fā)明化合物與合適的非刺激性的賦形劑而制備，所述賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此其在直腸中融化以釋放活性組分。這些物質(zhì)包括但不局限于可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明藥用組合物可通過鼻用氣霧劑或吸入劑給藥。所述組合物可才艮據(jù)，劑學領域已知的技、術制備，并且可使用千醇或其他合適的防腐劑、增加生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其他本領域已知的增溶劑或分散劑制成鹽溶液。參見例如RabinowitzJD和ZaffaroniAC發(fā)明的美國專利6,803,031,已專爭ih》會AlexzaMolecularDeliveryCorporation。當所需治療涉及的區(qū)域或器官可通過局部給藥輕易到達時，局部施用本發(fā)明藥用組合物尤為有用。為了局部給藥至皮膚，將藥用組合物配制成含有懸浮于或溶解于載體中的活性成分的合適軟膏劑。本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括j旦不限于礦物油、液體石蠟(liquidpetroleum)、白凡士林(whitepetroleum)、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蠟和水。供選地，可將藥用組合物配制成含有懸浮于或溶解于載體中的活性物質(zhì)的合適乳劑或乳膏。合適的載體包括但不局限于礦物油、失水山梨醇酑單硬脂酸酯、聚山梨酯60(polysorbate60)、十六烷基酯蠟、十六/十八烷基醇、2-辛基十二烷醇、千醇和水。本發(fā)明藥用組合物也可通過直腸栓劑或合適的灌腸劑局部給藥至下腸道。本發(fā)明也包括局部經(jīng)皮貼片給藥和離子電滲法給藥(iontophoreticadministration)。優(yōu)選的劑型包括吸入式微粒劑和口服劑，所述微粒劑例如使用了I-nebAADSystem或ProdoseAADSystem的伊洛前列素制劑及在PCT專利公開WO2006014930中記載的伊洛前列素制劑，所述口服劑例如在美國專利/>開US20050101673中記載的制劑。本發(fā)明治療方法(subjecttherapeutics)的施用可以是局部的，從而纟合藥至關注的位置?？墒褂酶鞣N技術在關注的位置提供本發(fā)明組合物(subjectcompositions),例如注射、使用導管、套針、發(fā)射物(projectiles)、普盧蘭尼克凝膠(pluronicgel)、支架(stents)、藥物緩釋聚合物或其他可進入內(nèi)部的裝置。因此，根據(jù)又一實施方案，可將本發(fā)明化合物摻入用于涂布植入式醫(yī)療裝置的組合物中，所述醫(yī)療裝置例如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架或?qū)Ч?。本領域中已知合適的涂層及經(jīng)涂布的植入式裝置的一般制備方法，實例見美國專利6,099,562、5,886,026及5,304,121。所述涂層通常是生物相容性聚合物材料，如水凝膠聚合物、聚曱基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯及其混合物。視情況，還可在涂層上覆蓋合適的外涂層(topcoat)以賦予組合物控釋特性，所述外涂層有氟硅氧烷(fluof加ilicone)、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合。如本文所使用蝽那些術語一樣，侵入式裝置的涂層也包括在可藥用載體、佐劑或賦形劑的定義之內(nèi)。根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明提供了涂布植入式醫(yī)療裝置的方法，其包括使所述裝置與上述涂層組合物接觸的步驟。對本領域技術人員而言顯而易見的是，在將裝置植入哺乳動物之前，先將其涂布。根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明提供了浸漬植入式藥物釋放裝置的方法，其包括使所述藥物釋放裝置與本發(fā)明化合物或組合物接觸的步驟。植入式藥物釋放裝置包括但不局限于生物可降解的聚合物膠嚢或顆粒、不可降解的可擴散聚合物膠嚢及生物可降解的聚合物薄膜。合物的組合物的植入式醫(yī)療裝置，這樣所述化合物具有治療活性。根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明提供了浸漬或含有本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物的植入式藥物釋放裝置，這樣所述化合物從所述裝置中釋放并具有治療活性。當器官或組織由于從患者中移除而可達到時，可將所述器官或組織浸泡于含有本發(fā)明組合物的介質(zhì)中，可將本發(fā)明組合物涂布于器官上，或以其他簡便的方法施用本發(fā)明組合物。在另一實施方案中，本發(fā)明組合物還可包含第二治療劑。該第二治療劑包括任何已知的化合物或治療劑，其在與全身性或肺動脈血管床血管擴張劑或血小板聚集抑制劑一起給藥時具有或被證明具有優(yōu)越的性質(zhì)。所述試劑包括那些可與伊洛前列素組合使用的試劑，其詳細記載于PCT專利/>開W0198,1867、WO2005030187、WO2006014930、WO2005009446、WO2004019952、WO2000002450、WO1992013537、WO1997006806和WO1998037894及美國專利乂>開US20020128314、US20030139372、US20030162824、US20030216474、US20040033223、US20040052760、US20040058940、US20040266880、US20050009847、US20050070596、US20050080140、US20050101673、US20050106151、US20050119330、US20050239719、US20050239842、US20050239867、US20060183684、US20060160213中。在一實施方案中，第二治療劑可用于治療或預防以下疾病或病癥肺動脈壓過高、系統(tǒng)性硬化癥繼發(fā)的雷諾現(xiàn)象(Raynaud，sPhenomenon)、對比劑腎病(contrastmediatedneplirop礎y)或肺癌。一更具體地，與本發(fā)明化合物一起配制的所述第二治療劑是一種用于治.療肺動脈壓過高的試劑。在一實施方案中，第二治療劑選自5型磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素-1拮抗劑。在另一實施方案中，5型磷酸二酯酶抑制劑是昔多芬(sildenafil)。在又一實施方案中，內(nèi)皮素-1拮抗劑是波生坦(bosentan)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了獨立劑型的本發(fā)明化合物和第二治療劑，其中所述劑型相互結(jié)合。本文所使用的術語"相互結(jié)合"是指將獨立的劑型包裝在一起或相互連接，很明顯如此做意在使獨立的劑型一起出售或給藥(在其中一種給藥的24小時之內(nèi)，連續(xù)或同時地給藥另一種)。在本發(fā)明藥用組合物中，本發(fā)明化合物以有效量存在。本文所使用的術語"有效量，，是指當以合適的給藥方案給藥時，給藥量足以降低或緩解所治療疾病的嚴重性、持續(xù)時間或進展，防止所治療疾病的惡化，促使所治療疾病復原，或增強或提高另一治療的預防或治療效果。動物和人用的劑量的內(nèi)在關系(基于毫克每平方米體表面積)記載于Freireich等，(1966)CancerChemotherRep50:219中。體表面積可通過患者的身高和體重估算。參見例如ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley,N.Y.,1970,537。本發(fā)明化合物有效的單位劑量為約1毫克/千克體重至約500毫克/千克體重，更優(yōu)選地為約1毫克/千克體重至約250毫克/千克，更優(yōu)選地為約1毫克/千克體重至約75毫克/千克。單位劑量可每天給藥1至9次。如本領域4支術人員所認識的一樣，有效劑量可不同，其取決于所治療的疾病、疾病的嚴重程度、給藥途徑、性別、年齡、患者一般的健康狀況、賦形劑使用、與其他治療方案(例如使用其他試劑)共同使用的可能性及主治醫(yī)師的判斷。對于含有第二治療劑的藥用組合物而言，第二治療劑的有效量為在僅用該試劑的單一治療方案中通常所用劑量的約20%至100%。優(yōu)選地，有效量為正常的單一療法劑量的約70%至100%。本領域已公知這些第二治療劑的正常單一療法劑量。參見例如Wells等，eds.,PharmacotherapyHandbook,第二版，AppletonandLange,Stamford,Conn.(2000);PDRPharmacopoeia,TarasconPocketPharmacopoeia2000,DeluxeEdition,TarasconPublishing,LomaLinda,Calif.(2000),將其所有內(nèi)容引入本文作為參考。上述引用的』些第二治療劑有望與本發(fā)明化合物協(xié)同作用。當發(fā)生協(xié)同-作用時，這能夠降低在單一療法中所需的第二治療劑和/或本發(fā)明化合物的有效劑量。如此可減少第二治療劑或本發(fā)明化合物的毒性副反應、協(xié)同地提高功效、簡化給藥或使用和/或降低化合物的制備或制劑的總費用。治療方法根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明提供了治療患有或易患有能得到伊洛前列素有利治療的疾病的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者給藥有效量的本發(fā)明化合物或組合物的步驟。這些病癥和疾病在本領域內(nèi)是眾所周知的，包括栓塞相關的疾病及其他皮膚疾病、肺動脈壓過高、纖維化相關的疾病如硬皮病、腦型癥、靜脈血流弱(poorvenousflow)、骨病(例如骨髄水腫、骨壞死及骨關節(jié)炎)、合胞體病毒感染、瘙癢癥或遺傳性過^:癥狀、炎性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及在US20050080140、US20030139372、US20030216474、US20040266880、US20050009847、US20050101673、WO1988001867、WO1992013537、WO2000002450、WO2004019952和WO2006014930中公開的其他疾病。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法用于治療患有或易患選自以下疾病或病癥的受試者肺動脈壓過高、系統(tǒng)性硬化癥繼發(fā)的雷諾現(xiàn)象、對比劑腎病及肺癌。本文說明的方法包括受試者被確認需要特定治療的那些方法。對受試者是否需要所述治療的認定可以是受試者或?qū)I(yè)醫(yī)護人員的判斷，可以是主觀的(例如個人意愿)或客觀的(例如通過測試或診斷方法測量)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)細胞中前列環(huán)素受體活性的方法，其包括使所述細胞與本文任一通式的一個或多個化合物接觸。在另一實施方案中，上述方法還包括向患者共同給藥一種或多種第二治療劑的步驟。所述第二治療劑可選自已知與伊洛前列素共同給藥的任何第二合的第二治療劑。具體地，本發(fā)明的聯(lián)合治療包括與15-羥前列腺素脫氫酶抑制劑聯(lián)合使用治療勃起機能障礙；與甜菜堿聯(lián)合使用作為抗血栓形成藥；與5型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合使用治療咽峽炎(angina)、高血壓、肺高壓、充血性(congesti.ve)心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺心病、右心室衰竭、—動脈粥樣硬化、'心血管開-放減少的滲透癥狀、外周血管疾病'、腦^^:凈.(cerebralapoplexy)、支氣管炎、變應性哮喘、慢性哞喘(chronicasthma)、變應性鼻炎、青光眼、腸易激綜合征、腫瘤、腎衰竭、肝硬化和治療男性和女性性疾??；與COX-l或COX-2抑制劑聯(lián)合使用治療炎癥相關的心血管疾??；與15-羥前列腺素脫氫酶抑制劑聯(lián)合使用增加或保持頭發(fā)厚度；與大麻二酚衍生物聯(lián)合使用治療多發(fā)性硬化；與al-抗胰蛋白酶或絲氨酸蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用治療細菌感染；與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用治療肺增生性血管障礙；與沙利度胺(thalidomide)或4型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合使用治療肺動脈壓過高；與降血壓藥聯(lián)合使用治療高血壓、糖尿病并發(fā)癥與代謝綜合征；或，與內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑或鈣離子通道阻斷劑聯(lián)合使用治療肺動脈壓過高。用于本發(fā)明的其他組合療法可參見記載于US20020128314、US20040033223、US20040058940、US20030162824、US20040052760、US20050070596、US20050106151、US20050119330、US20050239719、US20050239842、US20050239867、US20060160213、US20060183684、WO1997006806、WO1998037894、WO2005009446和WO2005030187中的使用了伊洛前列素的那些組合療法。在具體的實施方案中，本發(fā)明提供了治療患有肺動脈壓過高的患者的方法，其包括向患者聯(lián)合給藥式i或n化合物與第二治療劑的步驟，其中所述第二治療劑選自5型磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素-l拮抗劑。在更具體的實施方案中，所述5型磷酸二酯酶抑制劑是昔多芬。在另一更具體的實施方案中，所述內(nèi)皮素-1拮抗劑是波生坦。本文所使用的術語"聯(lián)合給藥，，是指所述第二治療劑能以單一劑量的形式(如上述的含本發(fā)明化合物和第二治療劑的本發(fā)明組合物)或以分離的多劑量形式與本發(fā)明化合物一起給藥。此外，其他試劑可在本發(fā)明化合物給藥之前或之后或者連續(xù)地給藥。以此聯(lián)合療法進行治療時，本發(fā)明化合物與第二治療劑都通過常規(guī)的方法給藥。向受試者給藥包含本發(fā)明化合物與第二治療劑的本發(fā)明組合物并不排除在治療過程中的其他時間向所述受試者分開給藥相同的治療劑、任何其他的第二治療劑或任何本發(fā)明化合物。本領域已公知這些第二治療劑的有效量，劑量的指導也可在本文引用的專利和公開專利申請案及Wells等，eds.,PharmacotherapyHandbook,2ndEdition,pletonandLange，Stamford,Conn.(2000);PDRPharmacp6eia,TarascoinPocketPharmacopoeia2000，DeluxeEdition,TarasconPublishing,LomaLinda，Calif.(2000)和其他醫(yī)學文章中找到。然而，確定第二治療劑的最佳有效量范圍也在本領域技術人員的認知范圍之內(nèi)。在本發(fā)明一實施方案中，當向患者給藥第二治療劑，本發(fā)明化合物的有效量小于在不給予第二治療劑時的本發(fā)明化合物有效量。在另一實施方案中，第二治療劑的有效量小于在不給予本發(fā)明化合物時的第二治療劑有效量。依此方法，可將與任一試劑的高劑量相關的不利副作用減至最低。對本領域技術人員而言，其他潛在的優(yōu)點(包括改進配藥方案和/或降低藥物成本等)也是顯而易見的。一種或多種上述第二治療劑在制備用于治療或預防受試者中上述疾病、病況或病癥的藥劑(作為單一組合物或作為分離的劑型)中的用途。本發(fā)明另一方面是本文通式化合物在受試者中治療或預防本文所列疾病、病況或病癥中的用途。診斷方法及試劑盒本發(fā)明的化合物和組合物也可作為試劑用于確定溶液或生物樣品(如血漿)中伊洛前列素的濃度、檢查伊洛前列素的代謝及其他分析研究。根據(jù)一實施方案，本發(fā)明提供了確定溶液或生物樣品中伊洛前列素濃度的方法，其包括如下步驟a)將已知濃度的式I或II化合物加入溶液或生物樣品；b)將溶液或生物樣品裝入測量裝置，該裝置可區(qū)別伊洛前列素與式I或II化合物；c)校正測量裝置，關聯(lián)式I或II化合物的檢測量與加入生物樣品或溶液中的式I或II化合物的已知濃度；及d)以所述校正的測量裝置測定生物樣品中伊洛前列素的量；及e)使用檢測量與式I或II化合物的濃度之間的關系式確定樣品溶液中伊洛前列素的濃度。能區(qū)別伊洛前列素與相應的式I或II化合物的測量裝置包括能區(qū)別僅在同位素豐度上有差異的兩種化合物的任何裝置。示例性的測量裝置包括質(zhì)謹儀、核》茲共振儀或紅外光譜4義-。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了評估式I或II化合物代謝穩(wěn)定性的方法，其包括下列步驟使式I或II化合物與引起代謝的酶源接觸一段時間，并在這一段時間后比較式I或II化合物的量與式I或II化合物代謝物的量。在相關的實施方案中，本發(fā)明提供了在向患者給藥式I或II后評估患者中式i或n化合物代謝穩(wěn)定性的方法。此方法包括下列步驟在向患者給藥式I或II化合物一段時間后，獲取患者的血清、尿液或糞便樣品；比較血漿、尿液或糞便樣品中式I或II化合物的量與式I或II化合物代謝物的量。本發(fā)明也提供了用于治療肺動脈壓過高、系統(tǒng)性硬化癥繼發(fā)的雷諾現(xiàn)象、對比劑腎病及肺癌的試劑盒。這些試劑盒包括a)藥物組合物，其包含式I或II化合物或其鹽、或者其前藥或前藥的鹽、或者其水合物、或溶劑化物、或多晶型物，其中所述藥物組合物裝于容器中；及b)使用藥物組合物治療所述疾病的方法說明。所述容器是可裝載所述藥用組合物的任何管或其他密封或可密封的裝置。其實例包括瓶、安瓿、分隔的或多腔的瓶套(holdersbottles)(其中每個分區(qū)(division)或腔包含單劑量的所述組合物)、分隔的鋁箔包裝(每一分區(qū)包含單劑量的所述組合物)、或分配器(其分分配單劑量的所述組合物)。容器可以是本領域已知的任何常規(guī)的形狀和形式，其由可藥用材料制備，例如紙或紙板盒、玻璃或塑料瓶或廣口瓶、反復密封包(例如裝著片劑的補充料置于不同容器中)、或具有獨立(individual)劑量的泡罩包裝(blisterpack)(根據(jù)療程從包裝中擠出)。使用的容器可取決于所用的劑型，例如常規(guī)的紙板盒一般不會用于裝載液體混懸劑。在單個包裝中可同時使用多于一種種容器來銷售單劑型，這樣做也是可行的。例如，可將片劑裝于瓶中，然后再裝于盒中。優(yōu)選地，所述容器是泡罩包裝。試劑盒還可另外包含一種記憶輔助工具，其包含醫(yī)生、藥師或患者的信息和/或指導。這些記憶輔助工具包括印在每個含有藥劑的腔或分區(qū)上的數(shù)字，這些數(shù)字相應于治療方案的日期，由此標明片劑或膠嚢應于此日給藥；或印在每個腔或分區(qū)上的星期的日期；或者是卡片，上面印有相同的信息。對于單劑量分配器，記憶輔助工具還包括可表明每日已給藥劑量的機械計數(shù)器，以及與液晶可視和/或可聽提醒信號偶聯(lián)的電動微芯片存儲器，該存儲器例如可讀取上次給藥的日期和/或提醒下次給藥的日期。能用于此類試劑盒的其他記憶輔助工具是，印于卡片上的日歷及:其他淺顯易懂的方法。本發(fā)明試劑盒也可包括給藥或測量單位劑量的藥物組合物的裝置。若所述組合物是吸入式組合物，所述裝置包括吸入器；若所述組合物是注射用組合物，則所述裝置包括注射器和針頭；若所述組合物是口服液體組合物，則所述裝置包括注射器、藥勺、泵或者具有或不具有體積標記的裝置；或者適于本發(fā)明組合物劑型的任何其他測量或給藥裝置。在某個實施方案中，本發(fā)明試劑盒在分開的容器裝置中可包含含有第二治療劑的藥物組合物，例如上述與本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的那些第二治療劑。合成實施例以下所示的合成實施例提供了制備本發(fā)明化合的重要中間體。實施例1.(3a'S，4'R,5'R，6a'R)-5'-(叔丁基二曱基曱硅氧基)-5,5-二曱基六氫-l'H-螺-[[1.3]二氧雜環(huán)己烷-2,2'-并環(huán)戊二烯]-4'-醛(carbaldehyde),化合物11的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>化合物11步驟1.(2,2-二曱基三亞曱基二氧)-順式-二環(huán)[3.3.0]辛-3，7-二酮，化合物4的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>化合物4向順式-二環(huán)[3.3.0]辛-3,7-二酮3(25克，181.06mmol)的.曱苯(300mL)溶液中加入2,2-二曱基-l，-丙二醇U8.9克，181.06mmol)和對曱苯磺酸單水合物(催化量)，將溶液在室溫下攪拌過夜。蒸干反應混合物并將得到的粗產(chǎn)物以柱色譜法分離得到單保護的酮4(17.8克，44%)。HNMR(300MHz,CDC13)5:0.94(s,6H),1.80(dd,2H)，2.13-2.70(m,6H),2.80隱2.90(m，2H),3.52(s,2H)，3.65(s,2H)。MS(ESI)m/z:225。步驟2.(2,2-二甲基三亞乙基二氧)-順式-二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮-2-羧酸曱酉旨，化合物5的合成。向氬化鈉(2.33克，53.5mmo1)的石友酸二曱酯(80mL)混懸液中加入溶于20mL碳酸二甲酯中的單保護的酮4(10克，44.6mmol),并將所得溶液在50。C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻后，加入甲醇淬滅過量氫化鈉，并以乙酸中和混合物。以二氯曱烷(3x50mL)萃取，并在真空下濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物以柱色i普法提純得到產(chǎn)物5(7.0克',56%)。&NMR(300MHz,CDC13)S:0.93(s,6H)，1.50-1,90(m,3H),2.04-2.10(m，1H)，2.20-2.60(m，4H)，3.30(d,1'H)，3.44-3.59(m,4H),3.77(s，3H),10.35(bs,1H)。MS(ESI)m/z:283[M+H]+。步驟3.7,7-(2,2-二曱基三亞曱基二氧)-3-a-羥基-順式-二環(huán)[3.3.0]辛烷-2-卩-羧酸曱酯，化合物6的合成。C07CH化合物6在-40。C下向甲酯5(7克，24.8mmol)的曱醇(80mL)溶液中加入NaBH4(1.87克，49.6mmol)，并將溶液在相同的溫度下攪拌2小時。向反應混合物中加入丙酮(2mL)，溶液再以飽和草酸(5mL)中和。蒸干溶液，殘余物以二氯曱烷萃取(2x25mL)。有機相以硫酸鈉干燥后蒸干得到產(chǎn)物6(5克,71%)。'HNMR(300MHz,CDC13)S:0.96(s，6H),1.52-1.72(m，1H)，1.90-2.04(m,1H),2.09-2.30(m，4H),2.43-2.90(m，3H),3.40-3.56(m,4H),3.72(s,3H),4.20-4.30(m，1H)。MS(ESI)m/z:285[M+H]+。步驟4.7,7-(2,2-二曱基三亞甲基二氧)-3-a-叔丁基二曱基曱硅氧基-順式-二環(huán)[3.3.0]辛烷-2-f3-羧酸曱酯，化合物7的合成。H3C、,CH3向羥基化合物6(3克，10.6mmol)的DMF(40mL)溶液中加入咪唑".72克,25.32mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.91克,12.66mmol)，將混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入水(10mL)，并以乙醚萃取(2x25mL)。有機相以硫酸鈉千燥，蒸干，并以柱色譜法精制得到產(chǎn)物7(3克，71%)。'H雨R(300顧2,CDC13)5:0.02(s,3H),0.05(s，3H)，0.85(s，9H),OTBS化合物70.93(s,6H),1.60-1.74(m,1H),1.90-2.04(m,2H)，2.09-2.18(m,3H),2.44-2.50(m,1H),2.56-2.62(m，2H),3,40-3.60(m,4H),3.76(s,3H),4.20-4.30(m，1H)。MS(ESI)m/z:399[M+H]+。步驟5.7,7-(2,2-二曱基三亞甲基二氧)-3-a-叔丁基二曱基曱硅氧基-順式-二環(huán)[3.3.0]辛烷-2-(3-羧酸，化合物8的合成。向酯7(3克，7.52mmo1)的溶液中加入甲醇(40mL)和5%的NaOH(8.2mL)，并將溶液回流1.5小時。將該溶液在真空下濃縮，以水(20mL)稀釋，并以乙醚(25mL)萃取。將混合物置于冰浴中，以2N的石克酸酸化(pH-3)，然后以乙醚萃取(2x25mL)。乙醚相以硫酸鈉干燥，蒸干后得到酸8(2.0克，69%)。'HNMR(300MHz,CDC13)5:0.02(s,3H),(X05(s，3H),0.81(s,9H),0.95(s,6H),1.60-1.76(m,1H)，1.90-2.03(m,2H),2.09-2.18(m,3H),2.44-2.50。(m,IH),2.56-2,62(m,2H),3.40-3.60(m,4H),4.20-4,30(m,1H)。MS(ESI)m/z:385[M+H]+。步驟6.7,7-(2，2-二甲基三亞曱基二氧)-3-a-叔丁基二曱基曱硅氧基-順式-二環(huán)[3.3.0]辛烷-2-j3-羧酸D-(-)-a-苯基甘氨醇酰胺(glycinolamide),化合物9b的合成。OTBS化合物8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>向酸8(4克，10.4mmo1)的丙酮(30mL)溶液中加入三乙胺(1.3mL，9.32mmo1)，并在0。C下攪拌5分鐘。將溶于丙酮(15mL)中的氯曱酸異丁基酉旨(1.2mL，8.73mmo1)加入反應混合物，并將所得溶液在相同溫度下攪拌20分鐘。將溶于丙酮(15mL)和乙腈(15mL)中的D-(-)-a-笨基甘氨醇(glycinol)(1.17克，8.56mmol)滴加入反應混合物，并將所得溶液在室溫下攪拌24小時。濃縮反應混合物，將殘余物溶于二氯曱烷(25mL)并以鹽水洗滌(2xl0mL)。有^L相以碌u酸鈉干燥并蒸干。以柱色譜法分離非對映異構體(環(huán)己烷乙酸乙酯=3:1)得到所需的非對映異構體9b(1.82克，34%)。!HNMR(300MHz,CDC13)S:0.06(s,6H)，0.83(s，9H)，0.95(s,6H),1.42-1.90(m,1H),1.90-2.03(m，2H),2.09-2.18(m，3H)，2.44-2.50(m,1H),2.56匿2.62(m,2H),3.40-3.60(m,4H)，3.88-3.96(m，2H)，4.14-4.23(m，1H)，5.05-5.17(m，1H)，6.50(d，1H),7.26-7.34(m,5H)。MS(ESI)m/z:504[M+H]+。[a]D=-27.39(0.54,氯仿)。實施例2.43-曱基-2-氧庚-5-炔基磷酸二甲酯，化合物12(Zla=Zlb=H)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步驟1.2-曱基己-4-炔酸，化合物12c的合成。化合物12c在-50。C下，向二異丙基胺(32.75mL,233.09mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M,94mL)，并攪拌5分鐘。將反應混合物升溫至-20。C并滴加HMPA(15.7mL)和丙酸(6.75mL，90.23mmol)的混合物處理該混合物。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將混合物冷卻至0。C后，加入l-溴-2丁炔12b(10克，75.19mmol)的四氬呋喃(20mL)溶液，并在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾入10%的鹽酸(20mL)中，并以乙醚萃取(3x25mL)。有才幾相以石危酸鈉干燥，蒸干得到產(chǎn)物12c(12克)，將粗產(chǎn)物直接用于下一步。'HNMR(300MHz,CDC13)5:1.15(d，3H),1.77(t,3H),2.35(m,2H),2.66(m,1H)。步驟2.2-曱基己-4-炔酸曱酯，化合物12d的合成。向粗產(chǎn)物酸12e(12克，95.1mmol)的丙酮(lOOmL)溶液中加入石典曱烷(8.9mL,142.68mmol)和碳酸鉀(26.3克，190.24mmol),并將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸干反應混合物，將所得物溶于水(25mL)。所得溶液以乙醚(3x25mL)萃取，有機相以石克酸鈉干燥并蒸干。所得^L產(chǎn)物以真空蒸餾得到純產(chǎn)物12d(4.4克，33%)。'HNMR(300MHz，CDCl3)5:1.25(d,3H),1.77(t,3H),2.34(m,2H),2.66(m,1H),3.69(s,3H)。步驟3.3-甲基-2-氧代庚-5-炔基磷酸二曱酯，化合物12的合成?；衔?2d化合物12向曱基磷酸二甲酯(4.5mL,42.80mmol)的四氫呋喃(20mL)溶4中滴加正丁基鋰的己婉溶液(1.6M,24mL)并在-78。C下攪-拌30分鐘。將溶于四氫吹喃(10mL)中的酯12d(3.0克，21.40mmol)滴加入反應混合物中，并在-78。C下攪拌3小時，在室溫下攪拌l小時。以醋酸(lmL)淬滅反應混合物，加入飽和鹽水(30mL)，以乙醚萃取(3x10mL)。乙醚層以硫酸鈉干燥，蒸干得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物以真空蒸餾得到純產(chǎn)物12(2克，40%)。&NMR(300MHz,CDC13)5:1.18(d,3H),1.76(t,3H)，2.36(m,2H),2.64.(m，1H)，3,26(d，2H),3.77(s,3H),3.81(s，3H)。實施例3.4,4-d2-3-曱基-2-氧代庚-5-炔基磷酸二甲酉旨，化合物12(Zla=Zlb=D)的合成在0。C下，向氘化鋁鋰(1.28克，30.57mmol)的乙醚(60mL)混懸液中滴加2-丁酸曱酯(5克，51mmo1)的乙醚(60mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌l小時后，以飽和氯化銨溶液(lmL)淬滅。將乙醚層過濾，并以硫酸鈉干燥，蒸干。將殘余物真空蒸餾得到醇12a(2克，55%)。'HNMR(300麗z,CDC13)5:1.85(s，3H)。步驟2.1,l-d2-l-溴-丁-2-炔的合成?；衔?2步驟1.U匿d2-丁-2-炔-l畫醇,化合物12a的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>化合物12a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>化合物12b在0。C下，向1，l-d2-丁-2-炔-l-醇12a(1.2克，16.64mmol)的乙醚(10mL)溶液中加入吡啶(4mL,49.92mmol)和三溴化磷(0.89mL，11.15-mmol)后，將溶液加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至0°C，然后以飽和溴化鈉溶液(10mL)處理，以乙醚萃取(2xl0mL)。乙醚層以碌^酸鈉干燥并蒸干得到產(chǎn)物12b(0.6克，30%)。HNMR(400MHz):1.88(s,3H)。步驟3.3,3-d2-2-甲基己-4-炔酸，化合物12c的合成。DD義H3CCH3化合物12c在-5(TC下，向二異丙基胺(1.93mL，13.77mmol)的四氬呋喃(10mL)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.2M,7.4mL),并攪拌所得溶液5分鐘。將反應混合物升溫至-20。C,并滴加HMPA(0.77mL)和丙酸(0.39mL，5.32mmol)處理該混合物。將該反應所得物在室溫下攪拌30分鐘。然后將混合物冷卻至0。C后，加入1,l-d2-l-溴-丁-2-炔12b(0.60克，4.44譲o1),并在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾入10%的鹽酸(5mL)中，并以乙醚萃取(2xl0mL)。有機相以硫酸鈉干燥，蒸干得到產(chǎn)物12c(l.O克)，將粗產(chǎn)物直接用于下一步。!HNMR(300MHz,CDC13)S:1.15(d，3H),1.83(s，3H),2.64(q,1H)。步驟4.3,3-d-2-甲基己-4-炔甲酯，化合物12d的合成?；衔?2d向粗產(chǎn)物酸12c(l.O克，11.53mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入石典曱烷(1.07mL,17.30mmol)和碳酸鉀(3.18克，23.06mmol),并將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸干反應混合物，將所得物溶于水U0mL)。所得溶液以乙醚萃取(2xl0mL)，有機相以石克酸鈉干燥并蒸干。殘余物以真空蒸餾得到粗產(chǎn)物12d(0.6克)。該粗產(chǎn)物直接用于下一步。！HNMR(300MHz:CDC13)S:1.15(d，3H)，1.84(s，3H),2.65(q,IH)，3.69(sV3H)。步驟5.4,4-d2-3-甲基-2-氧庚-5-炔基磷酸二曱酯，化合物12的合成。向曱基石岸酸二甲酯(0.66mL,8.56mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.2M，6.42mL)并在-78。C下攪拌30分鐘。將溶于四氬吹喃(5mL)中的酯12d(0.60克，4.28mmol)滴加入反應混合物中，并在-78。C下攪拌3小時，在室溫下攪拌過夜。以醋酸(0.5mL)淬滅反應混合物后加入飽和鹽水(10mL),以乙醚萃取(2x5mL)。乙醚層以錄L酸鈉干燥，蒸干得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物以真空蒸餾得到粗產(chǎn)物12(0.40g)。某些體外肝代謝研究先前已經(jīng)記載于下列參考文獻中，本文完整收錄每篇這些參考文獻Obach,RS，DrugMetabDisp,1999，27:1350;Houston,JB等，DrugMetabRev,1997,29:891;Houston,JB,BiochemPharmacol,1994,47:1469;Iwatsubo,T等，PharmacolTher,1997，73:147;及Lave,T等，PharmRes,1997，14:152。微粒體測定法使用合并的肝^f鼓粒體溫育來測試通式I或II的化合物的代謝穩(wěn)定性。然后進行全掃描LC-MS分析來檢測主要的代謝物。使用HPLC-MS(或MS/MS)檢測來分析暴露于合并的人肝微粒體的測試化合物樣品。為了測定代謝穩(wěn)定性，使用多反應監(jiān)測(MRM)來測量測試化合物的消失。對于代謝物檢測，Ql全掃描作為全i普掃描使用以檢測主要的代謝物。實驗流程人肝微粒體從商業(yè)來源獲得(例如XenoTech，LLC(Lenexa,KS))。如下制備溫育混合物化合物12代謝穩(wěn)定性的評估反應混合物組成肝孩么粒體'0.5-2.0nrg/inLNADPHImM磷酸鉀，pH7.4氯化鎂測試化合物0.1-1)iM。10mM100mM測試化合物與肝微粒體的溫育制備反應混合物(減去輔因子)。將反應混合物(不含輔因子)的等分試樣在振蕩水浴中在37。C溫育3分鐘。制備反應混合物的另一等分試樣，作為陰性對照。以終濃度lpM將測試化合物加入反應混合物和陰性對照兩者中。通過添加單純的有機溶劑(不是測試化合物)來制備反應混合物的等分試樣，作為空白對照。通過添加輔因子(不加入陰性對照中)來啟動反應，然后在37。C的振蕩水浴中溫育。在多個時間點(例如0、15、30、60和120分鐘)一式三份取出等分試樣(200pL)，并與800)iL冰冷的50/50乙腈/dH20混合以終止反應。陽性對照(睪酮和普萘洛爾(Propranolol)以及伊洛前列素)各與測試化合物在分開的反應中同時運行。使用LC-MS(或MS/MS)來分析所有的樣品。使用LC-MRM-MS/MS方法來測試代謝穩(wěn)定性。還有，對空白基質(zhì)和測試化合物溫育樣品進行Ql全掃描LC-MS方法。Ql掃描起全譜掃描的作用以鑒別可能代表可能的代謝物的任何樣品特征峰?？赏ㄟ^Q1掃描測定這些潛在代謝物的質(zhì)量。SUPERSOMES測定法。多種人細胞色素P450-特異性SUPERSOMESTM購自Gentest(Woburn,MA,USA)。在37。C一式三份溫育1.0mL含有下列物質(zhì)的反應混合物于100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中的25pmoleSUPERSOMESTM、2.0mMNADPH、3.0mMMgCl、及1jiM通式I或n的化合物。陽性對照含有l(wèi)pM伊洛前列素，其代替通式i化合物。陰性對照使用了購自GenTest(Woburn,MA,USA)的對照昆蟲細胞胞質(zhì)溶膠(ControlInsectCellCytosol)(缺乏任何人代謝酶的昆蟲細胞^[鼓粒體)。在多個時間點(例如0、2、5、7、12、20、30分鐘)從每份樣品中取出等分試樣(50pL),并放置于多孔板的孔中，并向每份等分試樣添加50pL冰冷的含有3氟哌啶醇作為內(nèi)標的乙腈來終止反應。取出的等分試樣的平板置于-20'C的水箱中冷卻15分鐘。冷卻后，向平板中所有的孔中加入100^L去離子水。然后將平板置于離心機中以3000rpm的速度旋轉(zhuǎn)離心10^4fb然后取出一部分上清液(100^L)，"置于新的平板中，并使用質(zhì)譜方法進行分析。不需另外的說明，相信本領域普通技術人員可使用上文所述的說明和示例性的實施例，制備和利用本發(fā)明化合物，并且實現(xiàn)所要求保護的方法。應該理解的是上述說明和實施例僅詳細說明了一些優(yōu)選的實施方案的。對本領域技術人員顯而易見的是，可作出各種修改和等價方案而不偏離本發(fā)明實質(zhì)和范圍。權利要求1.式I化合物或其可藥用鹽，其中每個Y獨立地選自氫或氘；每個Z獨立地選自氫、氘或氟；且至少一個Y或Z是氘。2.權利要求1的化合物，其中Y'a與Y"相同。3.權利要求2的化合物，其中Y"和Y"同時為氘。4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中Y"與Y"相同。5.權利要求4的化合物，其中Y^和Y2b同時為氘。6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中Z'a與Z化相同。7.權利要求6的化合物，其中Z"和Zlb同時為氘。8.權利要求l的化合物，其選自下表所列出的任一個化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>9.式n化合物或其可藥用鹽其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>每個Y獨立地選自氫或氘；每個Z獨立地選自氫和氘；且至少一個f是氘。10.權利要求9的化合物，其中Y^和Y"同時為氖。11.權利要求9或IO的化合物，其中Y"與Y"相同。12.權利要求ll的化合物，其中Y"和Y'b同時為氖。13.權利要求9-12中任一項的化合物，其中Y^與Y"相同。14.權利要求13的化合物，其中Y"和Y化同時為氖。15.權利要求9-14中任一項的化合物，其中Z)a與Z化相同。16.權利要求15的化合物，其卞Z"和Z化同時為氖。17.權利要求9的化合物，其中所述化合物選自下表所列出的任一個化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>18.權利要求1-17中任一項的化合物，其中未指定為氖的任一原子皆以其天然同位素豐度存在。19.一種化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>化合物111和h0oh化合物102。20.—種無熱原的組合物，其包含有效量的權利要求1或9的化合物和可藥用載體。21.權利要求20的組合物，其中所述組合物是吸入式微粒制劑。22.權利要求20的組合物，其中所述組合物是口服制劑。23.權利要求20-22中任一項的組合物，其還另外包含第二治療劑。24.權利要求23的組合物，其中所述第二治療劑是用于治療或預防選自下列的疾病或病癥的試劑肺動脈壓過高、系統(tǒng)性硬化癥繼發(fā)的雷諾現(xiàn)象、對比劑腎病，和肺癌。25.權利要求24的組合物，其中所述與本發(fā)明化合物共同配制的第二治療劑用于治療肺動脈壓過高。26.權利要求25的組合物，其中所述第二治療劑選自5型磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素-1拮抗劑。27.權利要求26的組合物，其中所述第二治療劑是昔多芬。28.權利要求26的組合物，其中所述第二治療劑是波生坦。29.—種調(diào)節(jié)細胞中前列環(huán)素受體活性的方法，其包括使所述細胞與權利要求1或9的化合物接觸。30.—種治療患有或易患以下疾病或病癥的患者的方法肺動脈壓過高、系統(tǒng)性硬化癥繼發(fā)的雷諾現(xiàn)象、對比介導的腎病，和肺癌，所述方法包括向有此需要的患者給藥權利要求20的組合物。31.權利要求30的方法，其中所述疾病是肺動脈壓過高。32.權利要求31的方法，其還包括向有此需要的患者給藥第二治療劑的步驟，所述第二治'療劑選自5型磷酸二酯酶抑制劑及內(nèi)皮素-l拮抗劑。33.權利要求32的方法，其中所述第二治療劑是昔多芬。34.權利要求32的方法，其中所述第二治療劑是波生坦。35.—種治療患有或易患疾病或病癥的患者的方法，其包括向有此需要的患者聯(lián)合給藥權利要求20的組合物和第二治療劑，其中所述疾病或病癥疋a.勃起機能障礙，并且所述第二治療劑是15-羥前列腺素脫氫酶抑制劑；b.血栓形成癥，并且所述第二治療劑是甜菜4i;c.選自心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心力衰竭、'隄性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心室衰竭、動脈粥樣硬化、心血管開放減少的滲透癥狀、外周血管疾病、大腦卒中、支氣管炎、變應性哮喘、慢性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、腸易激綜合征、腫瘤、腎衰竭、肝硬化、男性性問題和女性性問題，并且所述第二治療劑是5型磷酸二酯酶抑制劑；d.炎癥相關的心血管疾病，并且所述第二治療劑是COX-l或COX-2抑射劑；e.頭發(fā)厚度不足，并且所述第二治療劑是15-鞋前列腺素脫氳酶抑制劑；f.多發(fā)性硬化，并且所述第二治療劑是大麻二酚衍生物；g.細菌感染，并且所述第二治療劑是al-抗胰蛋白酶或絲氨酸蛋白酶抑制劑；h.肺增生性血管病癥，并且所述第二治療劑是HMG-CoA還原酶抑制劑；i.肺動脈高壓，并且所述第二治療劑是沙利度胺或4型磷酸二酯酶抑制劑；j.選自高血壓、糖尿病并發(fā)癥和代謝綜合征，并且所述第二治療劑是降血壓藥；或k.肺動脈壓過高，并且所述第二治療劑選自內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和4丐離子通道阻斷劑。全文摘要本發(fā)明涉及新型的前列環(huán)素衍生物及其可接受的酸加成鹽、溶劑化物、水合物及多晶型物。本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明化合物的組合物及所述組合物在治療能用前列環(huán)素進行有益治療的疾病和病癥的方法中的用途，特別是在治療能用全身性或肺動脈血管床擴張劑或血小板聚集抑制劑進行有益治療的疾病和病癥的方法中的用途。文檔編號A01N33/08GK101616584SQ200780051636公開日2009年12月30日申請日期2007年12月21日優(yōu)先權日2006年12月21日發(fā)明者羅杰·滕格申請人:康瑟特制藥公司