美索舒利片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領域，具體地，涉及美索舒利片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 美索舒利是由軍事醫(yī)學科學院與人福醫(yī)藥集團合作開發(fā)的1. 1類化學新藥。美索 舒利是一種非留體抗炎藥（簡稱NSAID)，主要作用機制為抑制環(huán)氧合酶（C0X-2)活性，從而 抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素 （PG II )、前列腺素（PGE1，PGE2)和血栓素 A2(TXA2)，即 減少前列腺素、血栓素等炎性介質(zhì)的合成，因而具有很好的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、消腫等作用。 美索舒利原料不溶于水，目前仍沒有適合的美索舒利制劑見于報道。因而，開發(fā)療效好、生 物利用度高、副作用小的美索舒利制劑，具有非常重要的意義。
[0003] 然而，目前對美索舒利制劑的研究，仍有待加強。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發(fā)明的 一個目的在于提出一種療效好、溶出度高、生物利用度高、質(zhì)量穩(wěn)定的美索舒利片劑。
[0005] 在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種美索舒利片劑。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該 美索舒利片劑包括：美索舒利；以及藥學上可接受的輔料。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的美索舒利 片劑溶出度高、崩解時間短、副作用小、質(zhì)量穩(wěn)定，能夠有效發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的功效，且 制備工藝簡單、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述藥學上可接受的輔料為選自填充劑、崩解劑、粘合劑和 潤滑劑中的至少一種。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述填充劑為選自乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素、甘露醇中 的至少一種，優(yōu)選乳糖和微晶纖維素的組合。由此，能夠改善藥物的可壓性，減少主要成分 的劑量偏差，促進崩解和溶出。特別的，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當選擇微晶纖維素和乳糖的組合作為 填充劑時，不僅藥物可壓性好，崩解速度快，溶出度高，且可提高片劑的硬度和片面的光潔 度。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述粘合劑為選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、甲基纖維素 的至少一種，優(yōu)選聚維酮K30。由此，不僅具有較好的粘合作用，且能夠促進美索舒利片劑的 崩解和溶出。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述崩解劑為選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉的至少一種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。由此，美索舒利片劑能夠快速崩解，有利于美索舒 利的溶出。特別的，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當采用交聯(lián)聚維酮為崩解劑時，美索舒利片劑的崩解速度 較快，溶出度較高。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述潤滑劑為選自硬脂酸鎂。由此，美索舒利片劑的片面光 潔度好，外觀符合要求。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利片劑可以包括：所述美索舒利 25-150重量份，所述填充劑50-200重量份，所述粘合劑6-12重量份，所述崩解劑5-20重 量份，所述潤滑劑0. 8-4重量份。由此，美索舒利片劑的崩解速度快、溶出度高，生物利用度 高，且質(zhì)量穩(wěn)定，毒副作用小。另外，發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，包含上述比例原輔料的美索舒利片 劑具有優(yōu)于其他比例的藥物性能。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利片劑包括：美索舒利 50重量份，乳糖50重量份，微晶纖維素100重量份，聚維酮K30 8重量份，交聯(lián)聚維酮12重 量份，硬脂酸鎂2. 5重量份。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利片劑包括：美索舒利 50重量份，乳糖113重量份，微晶纖維素57重量份，聚維酮K30 8重量份，交聯(lián)聚維酮12重 量份，硬脂酸鎂2. 4重量份。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利片劑包括：美索舒利 50重量份，乳糖135重量份，微晶纖維素45重量份，聚維酮K30 8重量份，交聯(lián)聚維酮16重 量份，硬脂酸鎂2重量份。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利片劑包括：美索舒利 25重量份，乳糖30重量份，微晶纖維素120重量份，聚維酮K30 6重量份，交聯(lián)聚維酮6重 量份，硬脂酸鎂2重量份。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利片劑包括：美索舒利 25重量份，玉米淀粉200重量份，羥丙甲纖維素6重量份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5重量份，硬 脂酸鎂0.8重量份。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利片劑包括：美索舒利 100重量份，乳糖40重量份，微晶纖維素80重量份，聚維酮K30 12重量份，交聯(lián)聚維酮14 重量份，硬脂酸鎂3重量份。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利片劑包括：美索舒利 100重量份，乳糖80重量份，微晶纖維素40重量份，聚維酮K30 7重量份，交聯(lián)聚維酮12重 量份，硬脂酸鎂2. 5重量份。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利片劑包括：美索舒利 125重量份，甘露醇50重量份，甲基纖維素10重量份，交聯(lián)聚維酮14重量份，硬脂酸鎂4重 量份。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利片劑包括：美索舒利 125重量份，乳糖60重量份，微晶纖維素60重量份，聚維酮K30 10重量份，羧甲基淀粉鈉 20重量份，硬脂酸鎂3重量份。
[0021] 發(fā)明人經(jīng)過大量的實驗發(fā)現(xiàn)，單獨以乳糖為填充劑時，工業(yè)大生產(chǎn)會出現(xiàn)裂片現(xiàn) 象，所以本發(fā)明在稀釋劑的輔料選擇上不單獨選用乳糖。但是由于作為填充劑的乳糖水溶 性好，而微晶纖維素不僅能作為填充劑，而且具備崩解劑的性能，選取乳糖和微晶纖維素二 者的組合同時作為稀釋劑（在本文中，"填充劑"和"稀釋劑"可以互換使用），可達到好的溶 出效果。當采用乳糖和微晶纖維素的組合作為填充劑時，能夠有效改善美索舒利的溶解性， 乳糖與微晶纖維素的組合還能夠增加美索舒利片劑硬度和片面的光潔度，加快美索舒利片 劑的崩解，從而提高美索舒利的溶出度。根據(jù)本發(fā)明的實施例，選擇乳糖和微晶纖維素的質(zhì) 量比為（0. 25~3) :1，最優(yōu)選乳糖和微晶纖維素的最佳質(zhì)量比為0. 5 :1。
[0022] 另外，根據(jù)本發(fā)明的實施例，采用交聯(lián)聚維酮為崩解劑，能夠進一步加快美索舒利 片劑的崩解速度，提高美索舒利的溶出度。
[0023] 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了制備前面所述的美索舒利片劑的方法。根據(jù) 本發(fā)明的實施例，該方法包括以下步驟：將美索舒利進行微粉化處理，并將所獲得的美索舒 利微粉顆粒和藥學上可接受的輔料混合，以便獲得所述藥物混合物；將所述藥物混合物進 行壓片，以便獲得美索舒利片芯，將所述將美索舒利片芯進行包衣處理，以便獲得美索舒利 片劑，其中，所述美索舒利微粉顆粒的粒徑為5-100微米。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明的該方 法，能夠快速有效地制備獲得前面所述的美索舒利片劑，制備工藝簡單，操作方便，易于控 制，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，同時制備獲得的美索舒利片劑崩解速度快，溶出度高，且質(zhì)量穩(wěn)定， 副作用小，能夠有效用于治療炎癥、鎮(zhèn)痛或止痛。在原輔料的前處理上，先將美索舒利和填 充劑混合進行微粉化后，再制得的美索舒利片劑，相對于未經(jīng)微粉化的美索舒利制得的美 索舒利片劑，其溶出度可以顯著得到改善。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，制備美索舒利片劑的方法可以進一步包括：采用聚氯乙烯 泡罩+雙面復合鋁膜袋對所述美索舒利片劑進行包裝。由此，密封性較好，能夠有效防止美 索舒利片劑吸潮，有利于美索舒利片劑的長期儲存。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，制備美索舒利片劑的方法可以包括以下步驟：
[0026] (1)將美索舒利和填充劑混合，并將所得到的混合物進行微粉化處理，以便獲得粒 徑為5微米至100微米的混合物微粉顆粒，將崩解劑、粘合劑和潤滑劑分別粉碎后過80目 師，備用；
[0027] (2)將所述粘合劑與純化水混合，配制得質(zhì)量分數(shù)為6%~12%的粘合劑水溶液 I，備用；
[0028] (3)將所述混合物微粉顆粒與內(nèi)加的崩解劑混合，得混合物II ;
[0029] (4)將所述粘合劑水溶液I加入所述混合物II中，并將所得到的混合物制成軟材， 將所得軟材過18目不銹鋼篩制粒，以便獲得濕顆粒；
[0030] (5)于55°C~65°C下，將所述濕顆粒干燥1~4h，然后過18目不銹鋼篩整粒，以 便獲得干顆粒；
[0031] (6)將所述干顆粒與外加的崩解劑混合，再將所得到的混合物與硬脂酸鎂混合，以 便獲得所述藥物混合物；
[0032] (7)測定所述藥物混合物的含藥量，并計算理論片重，然后將所述藥物混合物進行 壓片，以便獲得所述美索舒利片芯。
[0033] (8)將包衣粉末加入純化水中，配制成固含量為20%的包衣溶液，然后利用所述 包衣溶液對所述美索舒利片芯進行包衣處理，以便獲得所述美索舒利片劑，
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，進一步包括：
[0035] (9)采用聚氯乙烯泡罩+雙面復合鋁膜袋對所述美索舒利片劑進行包裝。
[0036] 由此，能夠快速有效的制備獲得前面所述的美索舒利片劑。其中，通過將美索舒利 進行微粉化處理，能夠使得美索舒利均勻分散于輔料中，有效提高美索舒利的溶出度。
[0037] 本發(fā)明創(chuàng)造性的將崩解劑分內(nèi)加崩解劑和外加崩解劑這兩種形式，分兩次添加， 外加崩解劑可以促進顆粒的崩解，內(nèi)加崩解劑則能加快顆粒的分散，可以大大提高美索舒 利片劑的溶出度。從本發(fā)明實施例中所述的結(jié)果可以看出，采用崩解劑內(nèi)外加法的工藝，相 對于崩解劑只采用內(nèi)加法的工藝，其溶出度明顯提高，其溶出度可提高到85%以上。故確 定崩解劑的用量及添加方式為：崩解劑的內(nèi)加量為崩解劑處方量的1/2,外加量為崩解劑 處方量的另1/2。根據(jù)本發(fā)明的實施例，壓片時將片重控制在理論片重±5%范圍內(nèi)，硬度 控制在5~7kg。由此，獲得的美索舒利片劑外觀、片重等符合要求，且崩解速度快，溶出度 商。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，包衣處理的參數(shù)可以為：平均進風溫度為85°C，平均片床 溫度為41°C，霧化壓力為2. 5bar，平均包衣鍋轉(zhuǎn)速為15~23rpm，平均物料流速3~4g/ min。由此，美索舒利片劑的片面光潔，外觀符合要求。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的實施例，基于所述美索舒利片芯的總質(zhì)量，按照質(zhì)量百分比計，包衣 增重為3. 0~3. 5%。由此，既能滿足美索舒利片劑的外觀要求，又不影響美索舒利片劑的 崩解時間和溶出度，還能起到較好的遮光效果。如果包衣增重過高，則美索舒利片劑的崩解 時間延長、溶出度下降，而如果包衣增重過低，則美索舒利片劑的外觀不符合要求。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，制備美索舒利片劑的方法包括以下步驟：
[0041] (1)將美索舒利與乳糖和微晶纖維素混合，并將所得到的混合物進行微粉化處理， 以便獲得粒徑為5微米至100微米的所述混合物微粉顆粒，將交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30和硬 脂酸鎂分別粉碎后過80目篩，備用；
[0042] (2)將聚維酮K30與純化水混合，配制得質(zhì)量分數(shù)為6 %~12 %的聚維酮K30水溶 液I，備用；
[0043] (3)將所述混合物微粉顆粒與內(nèi)加的交聯(lián)聚維酮混合，得所述混合物II ;
[0044] (4)將所述聚維酮K30水溶液I加入所述混合物II中，并將所得到的混合物制成 軟材，將所得軟材過18目不銹鋼篩制粒，得所述濕顆粒；
[0045] (5)于55°C~65°C下，將所述濕顆粒干燥1~4h，然后過18目不銹鋼篩整粒，以 便獲得所述干顆粒；
[0046] (6)將所述干顆粒與外加的交聯(lián)聚維酮混合，并將所得到的混合物與硬脂酸鎂混 合，以便獲得所述藥物混合物；
[0047] (7)測定所述藥物混合物的含藥量，并計算理論片重，基于所述理論片重，將所述 藥物混合物進行壓片，以便獲得所述美索舒利片芯；
[0048] (8)將包衣粉末白色胃溶型歐巴代81W68907加入到純化水中，配制成固含量為 20 %的包衣溶液，用螺旋式的攪拌槳攪拌45分鐘即可，然后采用普通改造糖衣鍋對片芯進 行所述包衣處理，以便獲得所述美索舒利片劑，
[0049] 其中，所述包衣處理的參數(shù)如下：平均進風溫度為85°C，平均片床溫度為41°C，霧 化壓力為2. 5bar，平均包衣鍋轉(zhuǎn)速為15~23rpm，平均物料流速3~4g/min，
[0050] 包衣增重3%~3. 5%，<