專利名稱：酶抑制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶的化合物。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物，以及該化合物在治療與肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶有關(guān)的疾病或病癥中的用途。
背景技術(shù)：
肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶(CPT)是一家族膜結(jié)合的長(zhǎng)鏈?；鈮A轉(zhuǎn)移酶，其發(fā)現(xiàn)于一些器官中，并且定位于亞細(xì)胞器(例如線粒體)中。CPTl定位于線粒體外膜上，并且催化長(zhǎng)鏈?；鈮A(例如棕櫚酰肉堿)的形成。已經(jīng)在肝、腦和肌肉中鑒定了 CPTl的三種組織特異性同工型。一旦CPTl催化了長(zhǎng)鏈酰基肉堿的形成，就通過線粒體內(nèi)膜蛋白肉堿-酰基肉堿轉(zhuǎn)位酶將它們運(yùn)輸穿越線粒體膜。定位于線粒體內(nèi)膜上的CPT2催化長(zhǎng)鏈酰基肉堿轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)鏈?；o酶A酯，然后在線粒體基質(zhì)中將長(zhǎng)鏈?；o酶A酯氧化為乙酰輔酶A。乙酰輔酶A活化丙酮酸羧化酶(糖原異生途徑中的關(guān)鍵酶)。據(jù)報(bào)道，糖尿病患者具有高血液水平的脂肪酸。這些脂肪酸在肝中被氧化，產(chǎn)生充裕的乙酰輔酶A、ATP和NADH，這導(dǎo)致過度刺激糖原異生途徑，并且提高血糖水平。因此，抑制CPTl會(huì)減少乙酰輔酶A的量，并因此降低糖原異生作用和血糖水平。美國(guó)專禾IjNo. 6，444，701 和 6，369，073、國(guó)際專利公開 WO 2006/092204 和 WO 2008/015081 和 Giannessi 等人(J.Med. Chem. 44 :2382(2001))公開了作為 CPTl 的抑制劑的許多氨基肉堿衍生物。然而，本領(lǐng)域?qū)Ω行б种艭PTl的化合物和用于治療與CPT有關(guān)的疾病的方法仍然存在需要。發(fā)明概述本發(fā)明涉及作為CPTl的抑制劑的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物具有下式I RO(CH2)mX (I)
其中X選自
NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，
NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 禾口
NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；
R 選自 CH3 (CH2) n、PhC6H4 (CH2) ρ 和 Ph (CH2)
R1是Cy直鏈或支鏈烷基；
Y.是陰離子；
m是3至14 ；
η是 至11 ；
P是 至6 ；
q是1至9 ；
其中m加η是10至14;
m加ρ是5至9 ；和
m加q是8至12。
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在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R是CH3(CH2)n，m是3至14，n是0至ll，m加η 是10至14。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R是PhC6H4(CH2)p，m是3至9，n是0至6，m加ρ是5至 9。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R是Ph (CH2) ,，m是3至12，q是1至9，m加q是8至12。本發(fā)明進(jìn)一步涉及作為CPTl的抑制劑的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物具有下式II R2-聯(lián)苯(CH2)vX (II)其中X選自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) ，禾口NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；R1是Cy直鏈或支鏈烷基；Y_是陰離子；R2 選自 H 和 CH3(CH2)w ；ν 是 2 至 10 ；w 是 0 至 7 ；禾口ν 力口 w 是 5 至 10。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是H，ν是6至10。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是CH3(CH2)w, ν 是2至9，w是0至7，ν加w是5至9。本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體、其基本上由本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體組成、或者其由本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體組成。本文使用的術(shù)語(yǔ)“基本上由...組成”作為另一個(gè)方面，本發(fā)明提供抑制CPTl的方法，其包括使該酶與本發(fā)明化合物接觸。該酶可以位于動(dòng)物(例如人)中，在離體的(isolated)細(xì)胞或組織中，或在溶液中。在一方面，本發(fā)明提供通過給予動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物來治療與CPT有關(guān)的疾病或病癥(例如糖尿病、高血糖、癌癥或牛皮癬)的方法。在特定實(shí)施方案中，該化合物降低CPTl的活性，例如CPTl的肝同工型(liver isoform) (CPTlL)的活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，局部給予該化合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供通過給予動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物來治療疾病或病癥的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及試劑盒，其包含本發(fā)明的化合物和/或藥物組合物。作為另一個(gè)方面，本發(fā)明提供通過以下方式制備本發(fā)明化合物的方法使異丁基肉堿與相應(yīng)的異氰酸酯(isocyanate)反應(yīng)，形成氨基肉堿衍生的脲酯，然后將氨基肉堿衍生的脲酯的酯基水解，形成具有通式I或II的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及本發(fā)明化合物在制備用于抑制CPTl的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療與CPT有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及本發(fā)明化合物用于抑制CPTl的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及本發(fā)明化合物用于治療與CPT有關(guān)的疾病或病癥的用途。發(fā)明詳述本文使用的“一種”、“一個(gè)”或“該”可表示一個(gè)/種或超過一個(gè)/種。例如“一個(gè)/種”細(xì)胞可表示單個(gè)/種細(xì)胞或許多細(xì)胞。同樣在本文使用的“和/或”指并包括相關(guān)列舉條目中的一個(gè)或多個(gè)的任意可能的組合和所有可能的組合，以及當(dāng)用可選擇方式(in the alternative)( “或”)解釋時(shí)，指
沒有組合。此外，本文使用的術(shù)語(yǔ)“約”，當(dāng)涉及可測(cè)量的值(例如本發(fā)明的化合物或試劑的量、劑量、時(shí)間、溫度等)時(shí)，表示包括具體量的士20%、士 10%、士5%、士 1%、士0.5%或甚至士 0. 的變化。當(dāng)應(yīng)用于本發(fā)明的組合物時(shí)，術(shù)語(yǔ)“基本上由...組成”(和語(yǔ)法變體)表示不含實(shí)質(zhì)上改變?cè)摻M合物的另外要素的組合物。本發(fā)明涉及作為CPTl的抑制劑的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物具有下式I RO(CH2)mX (I)其中X選自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) ，禾口NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；R 選自 CH3 (CH2) n、PhC6H4 (CH2) ρ 和 Ph (CH2) q ；R1是Cy直鏈或支鏈烷基；Y_是陰離子；m 是 3 至 14 ；η 是 0 至 11;ρ 是 至 6 ；q是 1 至9;其中m加η是10至14;m 力口 ρ 是 5 至 9;禾口m 力口 q 是 8 至 12。在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R是CH3(CH2)n，m是3至14，n是0至ll，m加η 是10至14。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R是PhC6H4(CH2)p，m是3至9，p是0至6，m加ρ是5至 9。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R是Ph(CH2)tl, m是3至12，q是1至9，m加q是8至12。在其它實(shí)施方案中，m是3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14，或其中的任何范圍(any range therein), η 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 或其中的任何范圍，ρ 是 0、1、2、3、4、5 或 6 或其中的任何范圍，q是1、2、3、4、5、6、7、8或9或其中的任何范圍。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，m加η是10、11、12、13或14或其中的任何范圍，m加ρ是5、6、7、8或9或其中的任何范圍，m加q是8、9、10、11或12或其中的任何范圍。式I化合物的例子非限制性地包括(R)-4-三甲基銨基(trimethylammonio)-3-[3-B-(4-苯基丁氧基)己-1-基] 脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽，(R) -4-三甲基銨基-3- [3- [6- (4-苯基丁氧基)己基]脲基]丁酸鹽，(R)-4-三甲基銨基-3-[3-W-(2-苯基乙氧基)己基]脲基]丁酸鹽，
(R)-4_三甲基銨基-3-[3-(12-甲氧基十二烷基)脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽，(R)-4-三甲基銨基-3-[3-(12-甲氧基十二烷-1-基)脲基]丁酸鹽，(R)-4_三甲基銨基-3-[3-(6_庚氧基己-1-基)脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽，(I )-4-三甲基銨基-3-[3-(6-庚氧基己-1-基)脲基]丁酸鹽，(R)-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4_聯(lián)苯氧基)庚-1-基]脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽，和(I )-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4-聯(lián)苯氧基)庚基]脲基]丁酸鹽，如表1所
7J\ ο在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，ρ是1至6。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物排除00-4-三甲基銨基-3-[3-(7-(4-聯(lián)苯氧基)庚基)脲基]丁酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及作為CPTl的抑制劑的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物具有下式II R2-聯(lián)苯(CH2)vX (II)其中X選自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，
NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 禾口NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；R1是Cy直鏈或支鏈烷基；Y—是陰離子；R2 選自 H 和 CH3(CH2)w ；ν 是 2 至 10 ；w 是 0 至 7 ；禾口ν 力口 w 是 5 至 10。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是H，ν是6至10。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是CH3(CH2)w, ν 是2至9，w是0至7，ν力卩w是5至9。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，ν是2、3、4、5、6、7、8、9或 10或其中的任何范圍，w是0、1、2、3、4、5、6或7或其中的任何范圍，ν加w是5、6、7、8、9或 10或其中的任何范圍。在本發(fā)明化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R2基團(tuán)在相對(duì)于不與R2連接的苯基環(huán)的對(duì)位與聯(lián)苯基團(tuán)連接。在其它實(shí)施方案中，R2基團(tuán)在鄰位或間位與聯(lián)苯基團(tuán)連接。式II化合物的例子非限制性地包括(R)-4_三甲基銨-3-[3-[7-(4_聯(lián)苯基) 庚-1-基]脲基]丁酸異丁酯和(R)_4-三甲基銨-3-[3-[7-(4-聯(lián)苯基)庚-1-基]脲基]丁酸鹽，如表1所示。表1 式I和II的化合物的例子
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權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體 RO(CH2)mX (I)其中X選自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+， NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 3+Y、禾口 NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ； R 選自 CH3 (CH2) n、PhC6H4 (CH2) ρ 和 Ph (CH2) q ； R1是CV4直鏈或支鏈烷基； Y.是陰離子； m是3至14 ； η是 至11 ； P是 至6 ； q是1至9 ；其中m加η是10至14; m加ρ是5至9 ；和 m加q是8至12。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 R 是 CH3 (CH2) n ；m是3至14 ； η是0至11 ；和 m加η是10至14。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中 R 是 PhC6H4 (CH2)p ；m是3至9 ； P是0至6 ；和 m力口 ρ是5至9。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中 R 是 Ph (CH2) “m是3至12 ； q是1至9 ；和 m加q是8至12。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物選自 (R) -4-三甲基銨基-3- [3- [6- (4-苯基丁氧基)己-1-基]脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽； (R)-4-三甲基銨基-3-[3-W-(4-苯基丁氧基)己-1-基]脲基]丁酸鹽；(R)-4-三甲基銨基-3-[3-苯基乙氧基)己-1-基]脲基]丁酸鹽； (R)-4-三甲基銨基-3-[3-(12-甲氧基十二烷-1-基)脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽； (R)-4-三甲基銨基-3-[3-(12-甲氧基十二烷-1-基)脲基]丁酸鹽； (R)-4-三甲基銨基-3-[3-(6-庚氧基己-1-基)脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽； (R)-4-三甲基銨基-3-[3-(6-庚氧基己-1-基)脲基]丁酸鹽；和(R)-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4-聯(lián)苯氧基)庚-1-基]脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽(R)-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4-聯(lián)苯氧基)庚-1-基]脲基]丁酸鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物是
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物是
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物是
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物是
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物是
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物是
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物是:
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物是:
14.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物是:
15.式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體 R2-聯(lián)苯(CH2)vX (II)其中X選自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+， NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 3 ,禾口 NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ； R1是CV4直鏈或支鏈烷基； Γ是陰離子； R2 選自 H 和 CH3(CH2)w ； ν是2至10 ； w是0至7 ；和 ν加w是5至10。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中 R2是H ；和ν是6至10。自
17.權(quán)利要求15的化合物，其中 R2 是 CH3 (CH2)w;ν是2至9 ； w是0至7 ；和 ν加 w是5至9。
18.權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物選(R)-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4-聯(lián)苯基)庚-1-基]脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽，和 (R)-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4-聯(lián)苯基)庚-1-基]脲基]丁酸鹽。
19.權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物是
20.權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或立體異構(gòu)體，所述化合物是
21.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或15的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，將其配制用于局部給藥。
23.試劑盒，其包含權(quán)利要求1或15的化合物。
24.抑制肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1 (CPTl)的方法，其包括使所述酶與權(quán)利要求1或15的化合物接觸。
25.權(quán)利要求對(duì)的方法，其中所述酶位于動(dòng)物的細(xì)胞中。
26.權(quán)利要求對(duì)的方法，其中所述酶位于離體的細(xì)胞或組織中。
27.權(quán)利要求M的方法，其中所述酶在溶液中。
28.治療動(dòng)物中與肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶有關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1或15的化合物。
29.治療動(dòng)物的疾病或病癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1或15的化合物。
30.權(quán)利要求四的方法，其中疾病或病癥選自瘦蛋白抵抗、促性腺素缺乏、心力衰竭、 缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈病、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、家族性脂蛋白脂酶缺乏癥、高血壓、閉經(jīng)、糖尿病(I型或II型)、代謝綜合征、高血糖、胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、肥胖癥、多囊卵巢綜合征、飲食過度、皮膚病癥和癌癥。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述皮膚病癥是牛皮癬或特應(yīng)性皮炎。
32.權(quán)利要求觀的方法，其中局部給予所述化合物。
33.權(quán)利要求四的方法，其中局部給予所述化合物。
34.權(quán)利要求觀的方法，其中所述動(dòng)物是人。
35.權(quán)利要求四的方法，其中所述動(dòng)物是人。
36.權(quán)利要求觀的方法，其中所述動(dòng)物是疾病或病癥的動(dòng)物模型。
37.權(quán)利要求四的方法，其中所述動(dòng)物是疾病或病癥的動(dòng)物模型。
38.制備權(quán)利要求1或15的化合物的方法，其包括(a)使異丁基肉堿與相應(yīng)的異氰酸酯反應(yīng)，形成氨基肉堿衍生的脲酯；和(b)將氨基肉堿衍生的脲酯的酯基水解，形成具有通式I或II的化合物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述異丁基肉堿是(R)-3-氨基肉堿異丁酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療疾病或病癥的化合物和方法，例如心力衰竭、高脂血癥、高膽固醇血癥、促性腺素缺乏、糖尿病、代謝綜合征、高血糖、胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、肥胖癥、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和癌癥。
文檔編號(hào)A01N47/28GK102159080SQ200980133801
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月24日
發(fā)明者D·米德爾米斯, K·J·因戈?duì)柕?申請(qǐng)人:達(dá)拉生物科學(xué)公司