具有巰基喹啉骨架結(jié)構(gòu)的酪氨酸酶抑制劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一類具有琉基哇嘟骨架結(jié)構(gòu)的酪氨酸酶 抑制劑及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 色素沉著是指由于某種原因所造成的皮膚呈現(xiàn)不同顏色、不同范圍、不同深淺的 色素變化。由于其多發(fā)于面部，是一類給廣大患病人群造成嚴(yán)重困擾和屯、理負(fù)擔(dān)的疾病。運 類色素異常變化多是由于皮膚中黑色素的過量代謝合成所引發(fā)的。酪氨酸酶（Tyrosinase, EC1. 14. 18. 1)作為一種多酪氧化酶，廣泛分布于人體皮膚中，是黑色素合成過程中的關(guān)鍵 代謝酶。開發(fā)酪氨酸酶活性定量的新方法和篩選其新型高效抑制劑，已經(jīng)成為色素沉著性 疾病治療領(lǐng)域的研究熱點。
[0003] 酪氨酸酶是一種含有銅的多酪氧化酶，它廣泛存在人體及動、植物、微生物中。酪 氨酸酶與人的皮膚衰老、昆蟲的傷口愈合和發(fā)育有著密切的聯(lián)系。同時也是蔬菜水果褐變 的原因所在。多年來，酪氨酸酶一直受到國內(nèi)外眾多研究者的關(guān)注，橫跨了醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、農(nóng) 學(xué)、藥學(xué)等多個研究領(lǐng)域。例如，應(yīng)用于人體的色素沉積類皮膚疾病、老年癡呆等疾病，同時 也在蔬菜的保鮮生物殺蟲等方面有著重要的應(yīng)用。1895年人們發(fā)現(xiàn)新鮮的磨茹在空氣中放 置時間過長會變?yōu)楹谏?，于是就開始了人們對酪氨酸酶的研究，發(fā)現(xiàn)了自然界不同的生命 體中存在著的酪氨酸酶，進而發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在的酪氨酸酶。
[0004] 人的表皮基層細(xì)胞間，分布著黑色素細(xì)胞，它含有的酪氨酶可W將酪氨酸氧化成 多糖，中間再經(jīng)過一系列的代謝過程，最后便可生成黑色素。酪氨酸酶作為人體黑色素合成 的關(guān)鍵性酶，其來源于胚胎神經(jīng)末梢細(xì)胞，它不但決定黑色素合成的速率，而且是黑色素細(xì) 胞分化成熟的特征性標(biāo)志。酪氨酸酶活性增加，和色素合成的量就會增多，反之，如果酪氨 酸酶的活性受到抑制，黑色素的合成量就會有明顯的減少，酪氨酸酶的活性增強或者功能 素亂會引起眾多色素沉積性疾病，當(dāng)人體酪氨酸酶活性增強時，會引起諸如雀斑、老年斑、 黃褐斑等之類的皮膚疾病。與活性增強相對，當(dāng)人體的酪氨酸酶含量過低時，也會引發(fā)人體 產(chǎn)生一系列的疾病，如白齋風(fēng)、色素障礙疾病等。
[0005] 黑色素的沉積會使皮膚發(fā)黑，眾多美白產(chǎn)品就應(yīng)運而生，減少黑色素的量目前大 體有兩種途徑，一種方法是抑制黑色素的生成；另一種方法是把已經(jīng)生成的黑色素排出體 夕K就目前的情況看來，第一種方法更有效，是當(dāng)下的研究重點。從黑色素產(chǎn)生的過程入 手，從黑色素生成的過程來看，不難看出抑制了酪氨酸酶或者黑色素產(chǎn)生的相關(guān)酶的活性， 黑色素的產(chǎn)生量就會減少，所W目前的很多美白產(chǎn)品的作用祀點是酪氨酸酶，抑制了酪氨 酸酶的活性也就抑制了黑色素的產(chǎn)生，現(xiàn)有的產(chǎn)品中氨釀、曲酸、并沒食子酸、熊果素等都 是通過抑制酪氨酸酶達到美白的效果。
[0006] 此外，大部分的水果和蔬菜的褐變都是由于酶促褐變引起的。酶促褐變有3個重 要條件，即多酪類底物、酪氨酸酶和氧。在正常生長條件下，多酪類物質(zhì)分布在液泡中，而酪 氨酸酶則分布在質(zhì)粒、線粒體等細(xì)胞器內(nèi)膜、細(xì)胞膜上及細(xì)胞質(zhì)中，運種區(qū)室化分布減少了 多酪與酶的接觸，避免了正常組織中酶促褐變的發(fā)生；而果蔬由于去皮、切割等機械損害、 逆境脅迫及衰老、失水等，導(dǎo)致運種區(qū)室化分布受到損害，使得多酪類底物與酪氨酸酶相接 觸，加速了果蔬的褐變過程。若在果蔬的運輸、儲存過程中，施與酪氨酸酶抑制劑，可W有效 減緩褐變過程，起到保鮮的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供了一類具有琉基哇嘟骨架結(jié)構(gòu)的酪氨酸酶抑制劑及其應(yīng)用， 該抑制劑可用作制備治療色素沉著性疾病的藥物和作為美白護膚品的功能性添加劑，W及 用作蔬果保鮮劑。
[0008] 本發(fā)明提供了具有琉基哇嘟骨架結(jié)構(gòu)的酪氨酸酶抑制劑，具體包括2-琉基哇嘟、 4-琉基哇嘟、6-琉基哇嘟、8-琉基哇嘟及其結(jié)構(gòu)類似及衍生物，還包括相應(yīng)的簇酸醋、葡萄 糖醒酸醋、前藥及生理上可接受的鹽的形式；該酪氨酸酶抑制劑類化合物具有琉基哇嘟骨 架結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)通式如W下式（1)所示：
其中：哇嘟環(huán)上的2-8位上的Ri、R2、R3、Ra取代基中至少有一個為-SH，其他位置取代 基可W為-0H、-邸3、-0邸3、-邸2邸3、-Ph、-0化、-0邸2邸3等取代基中的一種。
[0009] 本發(fā)明提供的具有琉基哇嘟骨架結(jié)構(gòu)的酪氨酸酶抑制劑，其酪氨酸酶來源包括馬 鈴馨來源、雙抱茹來源、蘋果來源和人源。
[0010] 本發(fā)明提供的具有琉基哇嘟骨架結(jié)構(gòu)的酪氨酸酶抑制劑，所述酪氨酸酶抑制劑作 為單體成分使用，或藥物組合物使用，或W琉基官能團的簇酸醋、葡萄糖醒酸醋、前藥及生 理上可接受的鹽的形式使用。
[0011] 本發(fā)明還提供了所述的酪氨酸酶抑制劑的應(yīng)用，該酪氨酸酶抑制劑能夠通過抑制 人體皮膚中表達的酪氨酸酶的活性，減少黑色素的生成，達到美白皮膚的目的，可W用于制 備治療色素沉著性疾病的藥物和作為美白護膚品的功能性添加劑。
[0012] 本發(fā)明還提供了所述的酪氨酸酶抑制劑的另一個應(yīng)用，該酪氨酸酶抑制劑能夠明 顯抑制蔬果中存在的多酪氧化酶(亦稱酪氨酸酶）的活性，具有防褐變的功效，提示所述的 酪氨酸酶抑制劑成分可W用于制備蔬果保鮮劑。
[0013] 本發(fā)明提供的琉基哇嘟類成分在制備治療色素沉著性疾病的藥物和作為美白護 膚品的功能性添加劑W及制備蔬果保鮮劑方面的應(yīng)用，該類成分可作為單體或復(fù)方與常用 輔料混合后制成劑型使用，也可與其他抗氧劑按不同比例混合后作為組合物使用。
[0014] 本發(fā)明設(shè)及的琉基哇嘟類酪氨酸酶抑制劑的優(yōu)點如下： 1、琉基哇嘟的系列衍生物合成簡便，成本可控。
[0015] 2、抑制譜廣，所述琉基哇嘟類化合物能夠顯著抑制包括人體來源、馬鈴馨來源、蘋 果和雙抱茹來源酪氨酸酶的活性。
[0016] 3、抑制作用強，經(jīng)體外抑制實驗表明，琉基哇嘟化合物對酪氨酸酶抑制作用的半 數(shù)抑制濃度ICe。值達到納摩爾級別，在1ml的濃度下即能夠明顯減緩馬鈴馨的氧化變色。
[0017] 4、安全性高，該類化合物對人體主要臟器無明顯毒性，且不會經(jīng)代謝激活產(chǎn)生活