專利名稱：氘化芐基苯衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了包含對鈉依賴性的葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT具有抑制作用的化合 物的組合物。本發(fā)明也提供了藥物組合物，以及獨(dú)立地或與其它治療劑組合使用該化合物 用于治療受SGLT抑制作用影響的疾病和病癥的方法。
背景技術(shù)：
根據(jù)世界衛(wèi)生組織，全世界約1億5千萬人患有糖尿病。糖尿病的兩種主要形式是 I型糖尿病，其中胰腺不能生產(chǎn)胰島素，和II型糖尿病，其中身體不能正確響應(yīng)生產(chǎn)的胰島 素(胰島素抵抗)。II型糖尿病占所有糖尿病病例的90%，是迄今為止最常見的。在兩種 類型的糖尿病中，胰島素作用或?qū)σ葝u素正確響應(yīng)缺失，導(dǎo)致血糖水平升高(高血糖癥)。 與糖尿病相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病(導(dǎo)致視覺受損或失明)，心血管疾病，腎病，神 經(jīng)病，潰瘍和糖尿病足疾病?；加蠭型糖尿病的個(gè)體目前需要胰島素療法。盡管在許多病例中，II型糖尿病能 夠采用膳食和運(yùn)動進(jìn)行控制，但是也經(jīng)常需要藥物干預(yù)。盡管當(dāng)前患有II型糖尿病的患者 約三分之一都需要胰島素，但是除了胰島素之外，當(dāng)前抗糖尿病療法包括雙胍(這種藥物 降低肝臟中葡萄糖的生產(chǎn)并提高對胰島素的敏感性)，磺酰脲類(sulfonylureas)和氯茴 苯酸類(meglitinides)(其刺激胰島素產(chǎn)生)，α _糖苷酶抑制劑(其減緩淀粉吸收和葡 萄糖產(chǎn)生)，以及噻唑烷二酮(其提高胰島素敏感性)。這些藥物經(jīng)常聯(lián)合使用，而甚至有 時(shí)可能不能提供充分的血糖控制或可能產(chǎn)生有害副作用。這種副作用包括乳酸性中毒(雙 胍)、低血糖癥(磺酰脲類)、以及水腫和體重增加(噻唑烷二酮)。對于糖尿病和相關(guān)功能紊亂中的治療干預(yù)的一個(gè)前景看好的目標(biāo)是腎的葡萄糖 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)是通過易化(“被動”)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)鈉依賴性的 (“主動”)葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)。SGLTl主要發(fā)現(xiàn)于小腸刷狀緣，而SGLT2主要位于 腎近端小管，并據(jù)報(bào)道主要負(fù)責(zé)大多數(shù)腎再攝取葡萄糖。近來研究間接表明，腎SGLT的抑 制作用可能是一種通過提高尿中排泄的葡萄糖量而治療高血糖癥的有用方法(Arakawa et al. ,Br JPharmacol 132 :578-86,2001 ；Oku et al. ,Diabetes 48 1794-1800，1999)。這種 治療方法的潛勢進(jìn)一步通過近期發(fā)現(xiàn)，即在家族性腎性糖尿病，表現(xiàn)為正常血糖水平下尿 性葡萄糖排泄的表觀良性綜合癥以及正常腎功能紊亂缺乏或其它疾病的病例中出現(xiàn)SGLT2 基因突變(Santer et al.，JAm Soc Nephrol 14 J873-82，2003)，而獲得進(jìn)一步的支持。因此，抑制SGLT，特別是SGLT2的化合物，是有望用作抗糖尿病藥物，而提供血糖 控制改善和無這些有害副作用的新抗糖尿病劑是非常需要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了包含對鈉依賴性的葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT具有抑制作用的化合 物的組合物。本發(fā)明也提供了藥物組合物，以及獨(dú)立地或與其它治療劑組合使用這些化合 物用于治療受SGLT抑制作用影響的疾病和病癥的方法，如1型糖尿病，II型糖尿病，高血 糖癥，糖尿病并發(fā)癥，胰島素抵抗(insulin resistance)，代謝綜合癥(綜合癥X)，高胰島 素血癥(hyperinsulinemia)，高血壓，高尿酸血癥(hyperuricemia)，肥胖癥，水腫，脂肪代 謝異常(dyslipidemia)，慢性心力衰竭和動脈粥樣硬化。在一方面，本發(fā)明的特征是具有這種結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1. 一種組合物，含有具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或其任何立體異構(gòu)體或互 變異構(gòu)體，或其任何藥用前藥、鹽或溶劑化物其中
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5中的一個(gè)是基團(tuán)Q ； R1 > R2> R3> R4和R5其余基團(tuán)中的一個(gè)表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C6烷 基、C2_C6 火布基、C2_C6 塊基、C3_C10 環(huán)烷基、C5-C1(I環(huán)烯基,C1-C6烷氧基、C3-Cltl環(huán)烷氧基、(C1-C6 烷氧基K1-C6烷氧基、C5-C7環(huán)烯氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、(C2-C4烯基)C1-C3 烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環(huán) 烷基)C1-C3烷基、(C3-Cltl環(huán)烷基)C1-C3烷氧基、(C5-Cltl環(huán)烯基)C1-C3烷基、(C5-Cltl環(huán)烯基) C1-C3烷氧基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C2-C4 烯基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C2-C4炔基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷 基、二- (C1-C3燒基氨基)C1-C3燒基、三-(C1-C4燒基)娃燒基-C1-C6燒基、三-(C1-C4燒基) 硅烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)硅烷基-C2-C6炔基、三-(C1-C4烷基)硅烷基-C1-C6 烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C3-C5炔氧 基、(C5-C8環(huán)烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環(huán)烯基)C3-C5炔氧基、C3-C6環(huán)烷叉甲基、(C1-C4烷 基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、氨基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二-(C1-C3烷基)氨 基羰基、羥基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C3烷基)氨基、(C1-C4烷 基)羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、C1-C4烷磺酰胺基、芳磺酰胺基、C1-C4烷硫 基、C1-C4烷亞磺?；1-C4烷磺?；3-C10環(huán)烷硫基、C3-C10環(huán)烷亞磺?；?、C3-C10環(huán)烷磺 ?；?、C5-C10環(huán)烯硫基、C5-C10環(huán)烯亞磺?；?、C5-C10環(huán)烯磺酰基、芳硫基、芳亞磺?；蚍蓟酋；籖1 > R2> R3> R4和R5其余基團(tuán)中的兩個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C3烷氧基或C3-Cltl環(huán)烷氧基；而 R1、R2、R3、R4和R5其余基團(tuán)中的一個(gè)表示氫或氘；基團(tuán)R6、R7、R8、R9和Rki中的一個(gè)表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、C5-Cltl環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、C3-Cltl環(huán)烷氧基、(C1-C6烷 氧基)(^-(；烷氧基、(C1-C3烷氧基)c3-c7環(huán)烷氧基、(5-(7環(huán)烯氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜 芳氧基、(C2-C4烯基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳 基)C1-C3烷氧基、(C3-Cltl環(huán)烷基)C1-C3烷基、(C3-Cltl環(huán)烷基)C1-C3烷氧基、(C5-Cltl環(huán)烯基) C1-C3烷基、(C5-C10環(huán)烯基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C1-C3 烷基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C2-C4烯基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C2-C4炔基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C1-C3烷 氧基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、二 -(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基、三-(C1-C4烷基)硅烷 基-C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)硅烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)硅烷基-C2-C6炔基、 三-(C1-C4烷基)硅烷基-C1-C6烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C3-C5烯氧 基、(C3-C7環(huán)烷基)C3-C5炔氧基、(C5-C8環(huán)烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環(huán)烯基)C3-C5炔氧基、 C3-C6環(huán)烷叉甲基、(C1-C4烷基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、氨基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰 基、二 -(C1-C3烷基)氨基羰基、羥基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基氨基、二 -(C1-C3 烷基)氨基、(C1-C4烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、C1-C4烷磺酰胺基、芳 磺酰胺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷亞磺?；?、C1-C4烷磺酰基、C3-C10環(huán)烷硫基、C3-C10環(huán)烷亞 磺酰基、C3-C10環(huán)烷磺酰基、C5-C10環(huán)烯硫基、C5-C10環(huán)烯亞磺酰基、C5-C10環(huán)烯磺?；?、芳硫 基、芳亞磺?；蚍蓟酋；?；其余基團(tuán)R6、R7> R8> R9和Rki中的兩個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C3烷氧基或C3-Cltl環(huán)烷氧基；而 R6> R7> R8> R9和Riq其余基團(tuán)中的兩個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地表示氫或氘； R14、R15和R16各自獨(dú)立地表示氫、(C1-C18烷基)羰基、(C1-C18烷基)氧基羰基、芳基羰 基、芳基-(C1-C3燒基)羰基、(C3-C10環(huán)燒基)羰基、C1-C6燒基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C5-C7 環(huán)烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳 基、雜芳基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3烷基、(C5-C7環(huán)烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜 芳基)C1-C3烷基、C1-C4烷磺酰基、芳磺?；?、(芳基)C1-C3烷磺?；⑷谆柰榛蚴宥?基二甲基硅烷基；R19表示羥基、(C1-Q8烷基)羰氧基、(C1-Q8烷基)氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳 基-(C1-C3烷基)羰氧基、(C3-Cltl環(huán)烷基)羰氧基、氫、氘、鹵基,C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、(C3-C10環(huán)烷基)C1-C3烷基、(C5-C7環(huán)烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基) C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、C5-C7環(huán)烯氧基、芳氧 基、雜芳氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C7環(huán)烯基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧 基、(雜芳基K1-C3烷氧基、氨基羰基、羥基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二 -(C1-C3烷基) 氨基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、(氨基羰基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基)氨基羰基-(C1-C3) 烷基、二-(C1-C3烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基、(羥基羰基K1-C3烷基、(C1-C4烷氧基)羰 基-(C1-C3)烷基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(C5-C7環(huán)烯氧基)C1-C3烷基、(芳氧基)C1-C3烷基、(雜芳氧基)C1-C3烷基、C1-C4烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、(芳基)C1-C3烷磺酰氧基、三 甲基硅烷基氧基、叔丁基二甲基硅烷基氧基、或氰基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基基團(tuán)或部分可選地可以被氟或氘部分地或完全 取代并且可以被選自氯、羥基、(^-(3烷氧基和C1-C3烷基的相同或不同的取代基單取代或二 取代，而在環(huán)烷基和環(huán)烯基基團(tuán)或部分中一個(gè)或兩個(gè)亞甲基基團(tuán)可選地被NRa、0、S、CO、SO 或302相互獨(dú)立地代替；Ra獨(dú)立地表示氫.C1-C4烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基基團(tuán)或 部分可選地可以被氟或氘部分地或完全取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步含有氨基酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中，所述氨基酸是L-脯氨酸或L-苯丙氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，Rn和R12都是-D。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，R13是-D。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，R1、! 2、! 3、或R5中的一個(gè)是鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中，R3是-Cl。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，R4是Q。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地為-H，-D，基團(tuán)Q，鹵素，或選自羥基、可選取代的烷基、鹵 代烷基、可選取代的烷氧基烷基、可選取代的烷氧基、商代烷氧基、可選取代的烯基、可選取 代的炔基、可選取代的環(huán)烷基、或可選取代的烷基環(huán)烷基的可選氘化取代基；R6> R7> R8> R9> R10和R19各自獨(dú)立地為-H，-D,鹵素，或選自羥基、可選取代的氨甲?；?可選取代的烷基、商代烷基、可選取代的烷氧基烷基、可選取代的烷氧基、商代烷氧基、可選 取代的烯基、可選取代的炔基、可選取代的環(huán)烷基、或可選取代的烷基環(huán)烷基的可選氘化取 代基；而R14、R15和R16各自獨(dú)立地為-H、-D、可選取代的烷基、鹵代烷基、可選取代的烷氧基烷 基、可選取代的烷氧基、商代烷氧基、可選取代的烯基、可選取代的炔基、可選取代的環(huán)烷 基、可選取代的烷基環(huán)烷基、"C(0)R\ -C(0)0RA、或-C(O)NRaRb,其中各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為 氫，氘，或選自可選取代的烷基、可選取代的烯基、可選取代的環(huán)烷基和可選取代的芳基的 可選氘化取代基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中，R4為Q而R8為-D，鹵素，或選自羥基、可選取 代的烷基、商代烷基、可選取代的烷氧基烷基、可選取代的烷氧基、商代烷氧基、可選取代的 烯基、可選取代的炔基、可選取代的環(huán)烷基、或可選取代的烷基環(huán)烷基的可選氘化取代基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，R2為H；R3為鹵素；R5、R6、R7、R9和R10為H ； 而 R14、R15 和 R16 獨(dú)立地選自 H、D、-C (0) Ra、-C (0) 0RA、或-C (0) NRaRb。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中，R3是-Cl。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中，R11和R12都是-D。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中，R13是-D。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中，R8是氘化的取代基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述化合物選自以下化合物組成的組
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中，所述化合物選自
19.或其任何立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或其任何藥用前藥、鹽或溶劑化物。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中，所述化合物選自
21.根據(jù)權(quán)利要求所述的組合物17，其中，所述化合物選自
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中，所述化合物是
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，R1 R19具有1 5個(gè)氘原子。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述氘同位素富集系數(shù)為至少500、1000、或 3000。
25.根據(jù)權(quán)利要求1 M中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步含有藥用載 體，并且其中所述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物以有效量存在。
26.一種組合物，包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或其任何非對映體、互變異構(gòu)體、或同分 異構(gòu)體，或其任何藥用前藥、鹽或溶劑化物
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5中的一個(gè)是基團(tuán)Q ； R1 > R2> R3> R4和R5其余基團(tuán)中的一個(gè)表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C6烷 基、C2_C6 火布基、C2_C6 塊基、C3_C10 環(huán)烷基、c5-c1(l環(huán)烯基,C1-C6烷氧基、C3-Cltl環(huán)烷氧基、(C1-C6 烷氧基K1-C6烷氧基、C5-C7環(huán)烯氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、(C2-C4烯基)C1-C3 烷氧基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環(huán) 烷基)C1-C3烷基、(C3-Cltl環(huán)烷基)C1-C3烷氧基、(C5-Cltl環(huán)烯基)C1-C3烷基、(C5-Cltl環(huán)烯基) C1-C3烷氧基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C2-C4 烯基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C2-C4炔基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷 基、二- (C1-C3燒基氨基)C1-C3燒基、三-(C1-C4燒基)娃燒基-C1-C6燒基、三-(C1-C4燒基) 硅烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)硅烷基-C2-C6炔基、三-(C1-C4烷基)硅烷基-C1-C6烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C3-C5炔氧 基、(C5-C8環(huán)烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環(huán)烯基)C3-C5炔氧基、C3-C6環(huán)烷叉甲基、(C1-C4烷 基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、氨基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二-(C1-C3烷基)氨 基羰基、羥基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C3烷基)氨基、(C1-C4烷 基)羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、C1-C4烷磺酰胺基、芳磺酰胺基、C1-C4烷硫 基、C1-C4烷亞磺?；1-C4烷磺?；3-C10環(huán)烷硫基、C3-C10環(huán)烷亞磺?；?、C3-C10環(huán)烷磺 ?；5-C10環(huán)烯硫基、C5-C10環(huán)烯亞磺?；?、C5-C10環(huán)烯磺?；?、芳硫基、芳亞磺?；蚍蓟??；籖1 > R2> R3> R4和R5其余基團(tuán)中的兩個(gè)各自獨(dú)立地表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥基、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C3烷氧基或C3-Cltl環(huán)烷氧基，R1、R2、R3、R4和R5其余基團(tuán)中的一個(gè)表示氫或氘；基團(tuán)R6、R7、R8、R9和Rki中的一個(gè)表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、C5-Cltl環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、C3-Cltl環(huán)烷氧基、(C1-C6烷 氧基)C1-C6烷氧基丄5-(7環(huán)烯氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、(C2-C4烯基)(「(3烷氧 基、(C2-C4炔基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧基、(雜芳基)C1-C3烷氧基、(C3-C10環(huán)烷基) C1-C3 烷基、(C3-Cltl 環(huán)烷基)C1-C3 烷氧基、(C5-Cltl 環(huán)烯基)C1-C3 烷基、(C5-Cltl 環(huán)烯基)C1-C3 烷氧基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C2-C4烯 基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C2-C4炔基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷 基、二- (C1-C3燒基氨基)C1-C3燒基、三-(C1-C4燒基)娃燒基-C1-C6燒基、三-(C1-C4燒基) 硅烷基-C2-C6烯基、三-(C1-C4烷基)硅烷基-C2-C6炔基、三-(C1-C4烷基)硅烷基-C1-C6 烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C2-C5烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C3-C5烯氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C3-C5炔氧 基、(C5-C8環(huán)烯基)C3-C5烯氧基、(C5-C8環(huán)烯基)C3-C5炔氧基、C3-C6環(huán)烷叉甲基、(C1-C4烷 基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、氨基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二-(C1-C3烷基)氨 基羰基、羥基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C3烷基)氨基、(C1-C4烷 基)羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、C1-C4烷磺酰胺基、芳磺酰胺基、C1-C4烷硫 基、C1-C4烷亞磺?；1-C4烷磺?；3-C10環(huán)烷硫基、C3-C10環(huán)烷亞磺酰基、C3-C10環(huán)烷磺 酰基、C5-C10環(huán)烯硫基、C5-C10環(huán)烯亞磺?；5-C10環(huán)烯磺?；?、芳硫基、芳亞磺酰基或芳磺 ?；?，R6> R7> R8> R9和Riq其余基團(tuán)中的兩個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地表示氫、氘、鹵基、氰基、硝基、羥 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C3烷氧基或C3-Cltl環(huán)烷氧基，R6> R7> R8> R9和Riq其余基團(tuán)中的兩個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地表示氫或氘；R14、R15和R16各自獨(dú)立地表示氫、(C1-C18烷基)羰基、(C1-C18烷基)氧基羰基、芳基羰 基、芳基-(C1-C3燒基)羰基、(C3-C10環(huán)燒基)羰基、C1-C6燒基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C5-C7 環(huán)烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基)C1-C3烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳 基、雜芳基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3烷基、(C5-C7環(huán)烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜 芳基)C1-C3烷基、C1-C4烷磺?；⒎蓟酋；?、(芳基)C1-C3烷磺?；⑷谆柰榛蚴宥?基二甲基硅烷基，R19獨(dú)立地表示羥基、(C1-C18烷基)羰氧基、(C1-C18烷基)氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳 基-(C1-C3烷基)羰氧基、(C3-Cltl環(huán)烷基)羰氧基、氫、氘、鹵基,C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10環(huán)烷基)C1-C3烷基、(C5-C7環(huán)烯基)C1-C3烷基、(芳基)C1-C3烷基、(雜芳基) C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、C5-C7環(huán)烯氧基、芳氧 基、雜芳氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3烷氧基、(C5-C7環(huán)烯基)C1-C3烷氧基、(芳基)C1-C3烷氧 基、(雜芳基K1-C3烷氧基、氨基羰基、羥基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二 -(C1-C3烷基) 氨基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、(氨基羰基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基)氨基羰基-(C1-C3) 烷基、二-(C1-C3烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基、(羥基羰基K1-C3烷基、(C1-C4烷氧基)羰 基-(C1-C3)烷基、(C3-C7環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(C5-C7環(huán)烯氧基)C1-C3烷基、(芳氧基)C1-C3 烷基、(雜芳氧基)C1-C3烷基、C1-C4烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、(芳基)C1-C3烷磺酰氧基、三 甲基硅烷基氧基、叔丁基二甲基硅烷基氧基、或氰基，而R21為H、D、或羥基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基基團(tuán)或部分可選地可以被氟或氘部分地或完全 取代并且可以被選自氯、羥基、(^-(3烷氧基和C1-C3烷基的相同或不同的取代基單取代或二 取代，而在環(huán)烷基和環(huán)烯基基團(tuán)或部分中一個(gè)或兩個(gè)亞甲基基團(tuán)可選地被NRa、0、S、CO、SO 或302相互獨(dú)立地代替；Ra獨(dú)立地表示氫.C1-C4烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基基團(tuán)或 部分可選地可以被氟或氘部分地或完全取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中，R1 儼具有1 5個(gè)氘原子。
29.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中，G為G1。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的組合物，其中，G1具有以下結(jié)構(gòu)
31.根據(jù)權(quán)利要求四所述的組合物，其中，R22是-D。
32.根據(jù)權(quán)利要求四所述的組合物，其中，R11和R12都是-D。
33.根據(jù)權(quán)利要求四所述的組合物，其中各個(gè)R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地為-H，-D，基團(tuán)Q，鹵素，或選自羥基、可選取代的烷基、鹵 代烷基、可選取代的烷氧基烷基、可選取代的烷氧基、商代烷氧基、可選取代的烯基、可選取 代的炔基、可選取代的環(huán)烷基、或可選取代的烷基環(huán)烷基的可選氘化取代基；各個(gè)R6、R7、R8、R9、R1(l、和R19獨(dú)立地為-H，-D,鹵素，或選自羥基、可選取代的氨甲?；?、 可選取代的烷基、商代烷基、可選取代的烷氧基烷基、可選取代的烷氧基、商代烷氧基、可選 取代的烯基、可選取代的炔基、可選取代的環(huán)烷基、或可選取代的烷基環(huán)烷基的可選氘化取 代基；而各個(gè)R14、R15、和R16獨(dú)立地為氫、氘、可選取代的烷基、商代烷基、可選取代的烷氧基烷 基、可選取代的烷氧基、商代烷氧基、可選取代的烯基、可選取代的炔基、可選取代的環(huán)烷 基、可選取代的烷基環(huán)烷基、-C (0) Ra、-C (0) 0Ra、或-C (0) NRARB、其中各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為 氫，氘，或選自可選取代的烷基、可選取代的烯基、可選取代的環(huán)烷基、和可選取代的芳基的 可選氘化取代基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，其中，R4為Q而R8為選自可選取代的烷基和可選
35.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中，所述化合物選自由
36.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中，所述氘同位素富集系數(shù)為至少500、1000、或 3000。
37.根據(jù)權(quán)利要求沈 36中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步含有藥用 載體，而其中所述結(jié)構(gòu)式(II)的化合物以有效量存在。
38.根據(jù)權(quán)利要求25或37所述的組合物，其中，所述組合物配制成用于非立即釋放。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步配制成用于口服、非腸 道、系統(tǒng)性、或口腔給藥、或作為儲藥制劑。
40.一種治療或預(yù)防受鈉依賴性的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)抑制作用影響的疾病的方 法，包括給予根據(jù)權(quán)利要求1 39中任一項(xiàng)所述的組合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，受所述SGLT的抑制作用影響的所述疾病為1 型糖尿病、II型糖尿病、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥、胰島素抵抗、代謝綜合癥(綜合癥X)、高 胰島素血癥、高血壓、高尿酸血癥、肥胖癥、水腫、脂肪代謝異常、慢性心力衰竭、或動脈粥樣 硬化。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包括給予第二治療劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述治療劑為抗糖尿病藥劑、降脂/調(diào)脂藥 劑、用于治療糖尿病并發(fā)癥的藥劑、抗肥胖癥藥劑、抗高血壓藥劑、抗高尿酸血癥藥劑、用于 治療慢性心力衰竭的藥劑、或用于治療動脈粥樣硬化的藥劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述化合物選自由
45.一種富集二芳基亞甲基化合物的氘含量的方法，其中，所述方法包括(a)合并 i.具有根據(jù)
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中，(ii)的所述混合物進(jìn)一步含有礦物油。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中，步驟(a)的混合物在20 30°C下攪拌至少 30mino
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中，步驟(a)的混合物在20 30°C下攪拌至少 1 24h。
49.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述氫化鈉是在礦物油中的50% 75%(w/ w)分散體。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述分散體為60%。
51.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑是四烷基銨鹽。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑是硫酸氫四丁基銨。
53.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中，相對于所述二芳基亞甲基化合物Imol% 20mOl%的所述相轉(zhuǎn)移催化劑被用于(a)的混合物中。
54.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中，各個(gè)R'和R"是可選取代的苯基。
55.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中，各個(gè)R'和R"具有以下結(jié)構(gòu)
全文摘要
本發(fā)明提供了對鈉依賴性的葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT具有抑制作用的化合物。本發(fā)明也提供了藥物組合物、制備該化合物的方法、合成中間體，以及獨(dú)立地或與其它治療劑組合使用所述化合物用于治療受SGLT抑制作用影響的疾病和病癥的方法。
文檔編號A01N43/04GK102149280SQ200980135856
公開日2011年8月10日 申請日期2009年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月15日
發(fā)明者馮焱, 呂彬華, 唐新星, 布賴恩·西德, 張麗麗, 彭坤, 徐鴿, 杜計(jì)燕, 胥敏, 董佳家, 許百華, 陳元偉, 雅克·Y·羅貝熱 申請人:泰拉科斯有限公司