專利名稱：用于pten基因缺失相關(guān)疾病的治療的聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文描述了化合物、制造所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和藥物、以及使用所述化合物調(diào)節(jié)PARP活性以治療或預(yù)防與在第十染色體上丟失的同源性磷酸酶和張力蛋白(PTEN)缺失相關(guān)的疾病或病癥的方法。
背景技術(shù)：
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大約18種蛋白，所有這些蛋白都在其催化結(jié)構(gòu)域顯示出一定水平的同源性，但它們的細胞功能不同(Ame等，BioEssays, 26 (8),882-893 (2004))。PARP-I和PARP-2是該家族的獨特成員，其催化活性由DNA鏈斷裂的發(fā)生 而刺激。PARP通過其識別并迅速結(jié)合到DNA單鏈或雙鏈斷裂的能力而參與DNA損傷的信號傳導(dǎo)(D，Amours等，Biochem. J，342，249-268 (1999))。其參與各種DNA相關(guān)的功能，包括基因擴增、細胞分裂、分化、凋亡、DNA堿基切除修復(fù)并影響端粒長度和染色體穩(wěn)定性(d’ Addadi Fagagna 等，Nature Gen, 23 (I), 76-80 (1999))。在第十染色體上丟失的同源性磷酸酶和張カ蛋白(PTEN)是ー種脂質(zhì)和蛋白磷酸酶。PTEN通過在絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸殘基上的蛋白底物的去磷酸化起蛋白磷酸酶的作用(Myers 等，Proc Natl Acad Sci USA 94:9052-9057(1997))。PTEN 通過磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酶(PIP3)(—種磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶)通路的關(guān)鍵信號組分)去磷酸化起作用(Maehama 和 Dixon, J Biol Chem 273:13375-13378(1998))。PTEN是ー個已知的腫瘤抑制基因，已被牽連到細胞進程包括調(diào)解MAP激酶信號通路、絲粒細胞維持，和牽連到通過介導(dǎo)Rad51蛋白基因表達的DNA修復(fù)途徑。(Gu等，J Cell Bio 143:1375-1383(1998);Weng 等·，Hum Mol Genet (2001);和 Shen 等，Celll28:157-170(2007))。發(fā)明概述本文提供化合物、組合物和用于調(diào)節(jié)PARP的活性以治療或預(yù)防與PTEN缺失相關(guān)的疾病或病癥的方法。在本文提供的化合物之中，化合物是PARP的抑制劑。本文也描述了這些化合物、組合物和用于治療與PTEN缺失有關(guān)的疾病、紊亂或病癥的方法中的用途。在ー個方面是抑制在患有與PTEN缺失相關(guān)的疾病或紊亂的個體中聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向所述個體施用治療有效量的式(I)和式(II)的化合物
權(quán)利要求
1.一種抑制在患有與PTEN缺失相關(guān)的疾病或病癥的個體中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向所述個體施用治療有效量的式(I)的化合物，或其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、化學(xué)受保護形式或前藥
2.一種抑制在患有與PTEN缺失相關(guān)的疾病或病癥的個體中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向所述個體施用治療有效量的式(II)的化合物，或其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、化學(xué)受保護形式或前藥
3.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中Y是芳基。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述芳基是苯基。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述苯基被至少一個選自Br、Cl、F或I的R6取代。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其中R6是F。
7.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述苯基被至少一個選自(NRaRb)C1-C6亞烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亞烷基、(NRaRb)磺?；?NRaRb)磺?；鶃喭榛腞6取代。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中R6是(NRaRb)C1-C6亞烷基。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中C1-C6亞烷基選自亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基和亞叔丁基。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中C1-C6亞烷基是亞甲基。
11.如權(quán)利要求7-10中任一項所述的方法，其中Ra和Rb各自獨立地是氫、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)燒基。
12.如權(quán)利要求7-11中任一項所述的方法，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
13.如權(quán)利要求7-12中任一項所述的方法，其中C1-C6烷基是甲基。
14.如權(quán)利要求7-12中任一項所述的方法，其中C1-C6烷基是乙基。
15.如權(quán)利要求7-11中任一項所述的方法，其中(NRaRb)是吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉。
16.如權(quán)利要求7-11所述的方法，其中C3-C8環(huán)烷基是環(huán)丙基。
17.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中R6是羥基亞烷基。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中羥基亞烷基選自CH2OH、CH2CH2OH,CH2CH2CH2OH,CH (OH) CH3、CH (OH) CH2CH3' CH2CH (OH) CH3 和 CH2CH2CH2CH2OHt5
19.如權(quán)利要求7-11中任一項所述的方法，其中Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成6元雜環(huán)，該6元雜環(huán)具有I個選自以下的雜原子或雜官能團-0-、-ΝΗ或-N(C1-C6烷基)。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述雜官能團是烷基)。
21.如權(quán)利要求19或20所述的方法，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
22.如權(quán)利要求19-21中任一項所述的方法，其中C1-C6烷基是甲基。
23.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中Y是任選被至少一個R6取代的雜芳基。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述雜芳基選自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、異噻唑、卩比唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、噠嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和異喹啉。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述雜芳基是咪唑。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中咪唑被選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基的C1-C6燒基取代。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中C1-C6烷基是甲基。
28.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述雜芳基是呋喃。
29.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述雜芳基是噻唑。
30.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述雜芳基是1，3,4-噁二唑。
31.如權(quán)利要求28-30中任一項所述的方法，其中雜芳基被選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基的C1-C6燒基取代。
32.如權(quán)利要求28-31中任一項所述的方法，其中C1-C6烷基是甲基。
33.如權(quán)利要求1-32中任一項所述的方法，其中Z是芳基。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述芳基是苯基。
35.如權(quán)利要求33-34中任一項所述的方法，其中所述苯基被至少一個選自Br、Cl、F或I的R6取代。
36.如權(quán)利要求33-35中任一項所述的方法，其中R6是F。
37.如權(quán)利要求33-35中任一項所述的方法，其中R6是Cl。
38.如權(quán)利要求33-34中任一項所述的方法，其中所述苯基被至少一個選自(NRaRb)C1-C6亞烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亞烷基、(NRaRb)磺?；?NRaRb)磺酰基亞烷基的R6取代。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中R6是(NRaRb)C1-C6亞烷基。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中C1-C6亞烷基選自亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基和亞叔丁基。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中C1-C6亞烷基是亞甲基。
42.如權(quán)利要求38-41中任一項所述的方法，其中Ra和Rb各自獨立地是氫、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)燒基。
43.如權(quán)利要求38-42中任一項所述的方法，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
44.如權(quán)利要求38-43中任一項所述的方法，其中C1-C6烷基是甲基。
45.如權(quán)利要求38-41中任一項所述的方法，其中Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成6元雜環(huán)，該6元雜環(huán)具有I個選自以下的雜原子或雜官能團-0-、-ΝΗ或-N(C1-C6烷基)。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述雜官能團是烷基)。
47.如權(quán)利要求45或46所述的方法，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
48.如權(quán)利要求45-47中任一項所述的方法，其中C1-C6烷基是甲基。
49.如權(quán)利要求1-48中任一項所述的方法，其中R2是氫。
50.如權(quán)利要求1-48中任一項所述的方法，其中R2選自F、Cl、Br和I。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中R2是F。
52.一種抑制在患有與PTEN缺失相關(guān)的疾病或病癥的個體中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法,包括向所述個體施用治療有效量的選自由下組成的組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥 .9- 二苯基-8，9- 二氫-2Η-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； .8，9-雙(4-((甲基氨基)甲基)苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .8，9- 二(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； .8，9- 二(吡啶-3-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； .8，9- 二(吡啶-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； .9-異丙基-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； .9- (4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-卩比卩定并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-卩比唳并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 9- (3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-卩比卩定并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9- 二氫-2H-卩比卩定并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)-酮； .8，9-雙(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9- (4-(輕基甲基)苯基)_8_苯基-8，9- _■氧-2H-卩比淀并[4，3, 2-de]駄嗪-3(7H)_ 酮； .9- (3- (4-異丁?；哙?I-羰基)苯基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_酮； .8，9-雙(3_ (4-異丁酸基喊嚷-I-擬基)苯基)-8，9- 二氧-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]駄嗪-3(7H)_ 酮； .9-(哌卩定-3-基)-8-(卩比卩定-3-基)-8，9- 二氫-2H-卩比卩定并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 8，9-雙(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9- (4- (4-(環(huán)丙燒擬基)哌嗪-I-擬基)苯基)-8- (4 ((甲基氨基)甲基)苯基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； . 9- (4- (4-(環(huán)丙燒擬基)哌嗪-I-擬基)苯基)-8- (4 (( 二甲基氨基)甲基)苯基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； .8-(4-(羥基甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁?；哙?I-羰基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； .8-(4- (( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9- (4- (4-異丁酰基哌嗪-I-羰基)苯基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； .9-(4-(4-(環(huán)丙燒擬基)哌嗪-I-擬基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-批唳并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9-(3-(4-(環(huán)丙燒擬基)哌嗪-I-擬基)苯基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-批唳并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-卩比唳并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .8-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9- 二氫-2H-卩比卩定并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-卩比唳并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .8-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 8-(4-(羥基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 9-(3-(4-(環(huán)丙烷羰基)哌嗪-I-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；.9-(3-(4-(環(huán)丙烷羰基)哌嗪-I-羰基)苯基)-8-(4-(羥基甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； .9- (4- (4-異丁?；哙?I-羰基)苯基)-8- (4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞酞嗪-3 (7H)-酮； .9- (3- (4-異丁?；哙?I-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9- (3- (( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比卩定-4-基)-8, 9- 二氫-2H-卩比卩定并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9- (3-((甲基氨基)甲基)苯基)_8_ (批唳-4-基)-8, 9- 二氫-2H-批唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮； .9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-4-基)-8，9_二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9_(3-(輕基甲基)苯基)_8_(批卩定_4_基)-8，9_ 二氧-2H-批卩定并[4,3，2-de]駄嗪-3(7H)_ 酮； . 9- (4-((甲基氨基)甲基)苯基)_8_ (批唳-4-基)-8, 9- 二氫-2H-批唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮； .9- (3- (( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比卩定-3-基)-8, 9- 二氫-2H-卩比卩定并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9- (3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比唳-3-基)-8, 9- 二氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； .9- (4- (( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比卩定-3-基)-8, 9- 二氫-2H-卩比卩定并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9- (4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比唳-3-基)-8, 9- 二氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮； . 9-(3-(輕基甲基)苯基)_8~(批淀-3-基)-8，9- _■氧-2H-批淀并[4,3，2-de]駄嗪-3(7H)_ 酮； .9- (3- (( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比卩定-2-基)-8, 9- 二氫-2H-卩比卩定并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 9- (3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比唳-2-基)-8, 9- 二氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮； .9-(3-(輕基甲基)苯基)_8~(卩比淀~2~基)-8，9- _■氧-2H-卩比淀并[4,3，2-de]駄嗪-3(7H)_ 酮； .9- (4- (( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比卩定-2-基)-8, 9- 二氫-2H-卩比卩定并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 9- (4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比唳-2-基)-8, 9- 二氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮； . 9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； . . 9-苯基-8-(吡啶-3-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； . 9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；.5-氟-9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； .9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(卩比唳-4-基)-8，9-二氫-2H-卩比唳并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比唳-4-基)_8，9- 二氫-2H-卩比唳并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5_氟_8_(卩比唳-4-基)-8，9-二氫-2H-卩比唳并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .5-氟-8，9- 二苯基-8，9- 二氫-2H-批P定并[4，3, 2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； . 9- (4- ((二甲基氛基)甲基)苯基)_5_氣_8_苯基-8，9- 二氧-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-酮； .5-氟-9- (4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-酮； . 9- (3- ((二甲基氛基)甲基)苯基)_5_氣_8_苯基-8，9- 二氧-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-酮； . 8_ (4- ((二甲基氛基)甲基)苯基)_5_氣_9_苯基-8，9- 二氧-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-酮； .5-氣_9_ (3-((甲基氛基)甲基)苯基)_9_苯基-8，9- 二氧-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-酮； 5-氟-8- (4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9- 二氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-酮； 7-甲基-8，9- 二苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 7-乙基-8，9-二苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-) -8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)_8，9- 二 氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(I-甲基-IH-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 9-(1-異丙基-IH-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(4-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8-(4-((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_酮； 9-苯基-8-(4-(哌嗪-I-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；8-(-甲基-IH-咪唑-2-基)-9-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮； 9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .8，9-雙(I-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 9-(1-乙基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-苯基-9-(1-丙基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(3-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)-8-(4-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 9-(3-((4-甲基哌嗪-I-基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_酮； 8-(4-(4-(環(huán)丙燒擬基)哌嗪-I-擬基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-批唳并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；9-苯基-8-(哌啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；8-(4-((4-甲基哌嗪-I-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_酮； .8，9-雙(4-氟苯基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9_(4-氟苯基)-8，9-二氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮； 8-(4-氟苯基)-9-(I-甲基-IH-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .8，9-雙(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(3-((環(huán)丙基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-卩比唳并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-卩比唳并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(3-(嗎啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4- ( B丫丁卩定-I-基甲基)苯基)-9- (4-氟苯基)-8, 9- 二氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(1-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8- (4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并 [4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-氟苯基)-9-(1, 4，5-三甲基-IH-咪唑-2-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)_8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(4，5- 二甲基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)~8~ 苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_酮； 9-(4，5- 二甲基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)-8- (4-氟苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-氯苯基)-9-(I-甲基-IH-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(I-甲基-IH-咪唑-2-基)-8- (4-(三氟甲基)苯基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；8-(4-氟苯基)-9-(噻唑-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 9-(1-乙基-IH-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-((4-乙基-3-甲基哌嗪-I-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(4-氟苯基)-8-(4-((4-甲基哌嗪-I-基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(4-氟苯基)-8-(4-(哌嗪-I-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_酮； 9-(4-氟苯基)-8-(4-((3-甲基哌嗪-I-基)甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(4-氟苯基)-8- (4-(卩比咯燒-I-基甲基)苯基)-8, 9- 二氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮； 9-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8-(4-氟苯基)-9-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；.8-(4-氟苯基)-9-(I-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-氟苯基)-9-(I-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_2_基)-8，9-ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 5-氯-9-α-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8， 9-ニ氫-2Η-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-(( ニ甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-8，9-ニ氫-2H-卩比唳并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8，9-雙(4-(( ニ甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8，9-ニ氫-2H-批唳并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_酮； 8-(4-((ニ甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-ニ氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮； 8-(4-((3，4-ニ甲基哌嗪-I-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-((3，5-ニ甲基哌嗪-I-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-苯基-8-(4-(卩比咯燒-I-基甲基)苯基)_8，9-ニ氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-苯基-8-(4-(卩比咯燒-I-基甲基)苯基)-8，9-ニ氫-2H-卩比唳并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(ト甲基-IH-咪唑-2-基)-8- (4-(吡咯烷-I-基甲基)苯基)-8，9- ニ氫-2Η-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 9-(4-氟苯基)-8-(I-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9-ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9- (4-氟苯基)-8-(喹啉-6-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8-(4-((ニ甲基氨基)甲基)苯基)-9-對甲苯基-8，9-ニ氫-2H-卩比唳并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_酮； 9-(4-氯苯基)-8-(4-((ニ甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-ニ氫-2H-卩比唳并[4，3,2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8-(4-(( ニ甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8，9-ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8_ (4-(( ニこ基氛基)甲基)苯基)-9_苯基_8，9_ 二氧-2H-卩比唳并[4，3，2_de]駄嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-((ニこ基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-ニ氫-2H-卩比唳并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮； 9-(4-氣苯基)-8- (4- ( ニこ基氛基)甲基)苯基)_8，9- 二氧-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮； (E)-6-氟-4-((I-甲基-IH-咪唑-2-基)亞甲基氨基)異苯并呋喃-I (3H)-酮； 5-氟-9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8- (4- ((ニ甲基氨基)甲基)苯基)-9- (4-こ基苯基)-8, 9- ニ氫-2H-卩比卩定并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-(( ニ甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-異丙基苯基)-8，9-ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-((ニ甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9_ ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8_ (4- (( ニこ基氨基)甲基)苯基)_9_對甲苯基-8, 9- ニ氫-2H-卩比唳并[4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_酮； 9-(4-氟苯基)-8- (4-(1-甲基卩比咯燒-2-基)苯基)-8, 9- ニ氫-2H-卩比卩定并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(4-氟苯基)-8- (4-(卩比咯燒-2-基)苯基)-8, 9- ニ氫-2H-卩比唳并[4，3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9-ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(4-氟苯基)-8-(1Η-咪唑-2-基)-8，9-ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(4-氟苯基)-9-羥基-8-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； (8S, 9R) -5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9_ ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮， (8R, 9S) -5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮， (8S, 9R) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮， (8R, 9S) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH 咪唑-2-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮， (8S, 9R) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮， (8R, 9S) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮， (8S, 9R) -5-氟-9-(1-甲基-1H-1, 2，4-三唑 ~5~ 基)~8~ 苯基-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R, 9S) -5-氟-9-(1-甲基-1H-1, 2，4-三唑 ~5~ 基)~8~ 苯基-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮， (8S, 9R) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4_三唑-5-基)-8，9-ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮，(8R, 9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(I-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2- de]酞嗪-3 (7H)-酮， (8S, 9R) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮， (8R, 9S) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮， (8S, 9R)-8-(4-(( ニ甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(甲基-1H-1，2，4-三唑-基)_8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮，和 (8R，9S)-8_(4-(( ニ 甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟 _9_(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮。
53.ー種抑制在患有與PTEN缺失相關(guān)的疾病或病癥的個體中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法,包括向所述個體施用治療有效量的藥物組合物,所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)可接受的溶劑化物、或藥學(xué)可接受的前藥，以及其藥學(xué)可接受的載體、賦形劑、粘合劑或稀釋劑。
54.ー種在需要PARP抑制的患有PTEN缺失有關(guān)的疾病或病癥的個體中抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向該個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物。
55.ー種治療通過抑制PARP而改善的與PTEN缺失有關(guān)的疾病的方法，包括向需要治療的個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述與PTEN缺失有關(guān)的疾病選自由癌癥、考登病、小腦發(fā)育不良型節(jié)細胞瘤(Lhermitte-Duclos病)和Bannayan Zonana綜合征所組成的組。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述疾病是癌癥。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述癌癥選自由子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)母細胞瘤(多形性膠質(zhì)母細胞瘤/間變性星形細胞瘤)、小細胞肺癌、腦膜瘤、頭頸部癌、腎癌、前列腺癌、大腸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、乳腺癌和黑色素瘤所組成的組。
59.權(quán)利要求58所述的方法，其中所述的施用與電離輻射、ー種或多種化療劑或其組合相聯(lián)合。
60.權(quán)利要求59所述的方法，其中如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物與電離輻射、ー種或多種化療劑或其組合同時施用。
61.權(quán)利要求59所述的方法，其中如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物與電離輻射、一種或多種化療劑或其組合依次施用。
62.一種治療與PTEN缺失有關(guān)的癌癥的方法，其中所述癌癥是同源重組(HR)依賴性DNA雙鏈斷裂(DSB)修復(fù)途徑缺失，包括向需要治療的所述個體施用治療有效量的權(quán)利要求1-52任ー項的化合物。
63.權(quán)利要求62所述的方法,其中所述與PTEN缺失相關(guān)的癌癥包括ー種或多種相對于正常細胞具有降低或廢除的利用HR修復(fù)DNA DSB的能力的癌細胞。
64.權(quán)利要求63所述的方法，其中所述癌細胞具有PTEN缺失表型。
65.權(quán)利要求63所述的方法，其中所述癌細胞的PTEN上缺失。
66.權(quán)利要求62所述的方法，所述癌癥包括一種或多種缺失了利用HR修復(fù)DNADSB中涉及的蛋白的癌細胞。
67.權(quán)利要求66所述的方法，其中所述癌細胞的ATM、Rad51、Rad52、Rad54、Rad50、MRE11、NBS1、XRCC2、XRCC3、cABL、RPA, CtIP 或 MBC 缺失。
68.權(quán)利要求67所述的方法，其中所述癌細胞的Rad51缺失。
69.權(quán)利要求62所述的方法，其中所述個體對在編碼HR依賴性DNADSB修復(fù)途徑的組分的基因中的突變是雜合的。
70.權(quán)利要求62所述的方法，其中所述個體對PTEN的突變是雜合的。
71.權(quán)利要求62-70任ー項的方法，其中所述癌癥選自由子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)母細胞瘤(多形性膠質(zhì)母細胞瘤/間變性星形細胞瘤)、前列腺癌、腎癌、小細胞肺癌、腦膜瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌、膀胱癌、大腸癌、乳腺癌和黑色素瘤所組成的組。
72.權(quán)利要求62所述的方法，其中所述治療進ー步包括施用電離輻射或者化療劑。
73.一種治療與PTEN缺失相關(guān)的疾病的方法，其中所述疾病與廢除或減少的控制磷酸肌醇3-激酶的信號通路能力有關(guān)，包括向需要治療的個體施用治療有效量的權(quán)利要求1-52任ー項的化合物。
74.權(quán)利要求73所述的方法，其中所述與PTEN缺失相關(guān)的疾病是癌癥。
75.一種治療與PTEN缺失相關(guān)的疾病的方法，其中所述疾病歸因于異常調(diào)節(jié)的著絲粒的穩(wěn)定性，包括向需要治療的個體施用治療有效量的權(quán)利要求1-52任ー項的化合物。
76.權(quán)利要求75所述的方法，其中所述與PTEN缺失相關(guān)的疾病是癌癥。
77.如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物在配制用于治療聚(ADP-核糖)聚合酶介導(dǎo)的與PTEN缺失有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。
78.ー種制品，其包括包裝材料、如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物和標簽，其中所述化合物有效地用于調(diào)節(jié)酶聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或用于治療、預(yù)防或改善與PTEN缺失相關(guān)的疾病或病癥的ー種或多種癥狀，其中所述化合物包裝在所述包裝材料內(nèi)，且其中所述標簽表明所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)可接受的N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、藥學(xué)可接受的前藥或藥學(xué)可接受的溶劑化物或包含所述化合物的藥物組合物用于調(diào)節(jié)聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或用于治療、預(yù)防或改善與PTEN缺失相關(guān)的疾病或病癥的ー種或多種癥狀。
全文摘要
一種具有式(I)和式(II)所示結(jié)構(gòu)的化合物，其中取代基Y、Z、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。本文提供了聚(ADP-核糖)聚合酶活性的抑制劑。本文還描述了含有至少一種本文所述化合物的藥物組合物以及本文所述化合物或藥物組合物在治療通過抑制PARP活性而改善的與PTEN缺失相關(guān)的疾病、紊亂和病癥中的用途。
文檔編號A01N43/58GK102869258SQ201180017703
公開日2013年1月9日 申請日期2011年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月3日
發(fā)明者丹尼爾·楚, 王兵, 馮英, 沈宇喬, 倫納德·埃德溫·波斯特 申請人:生物馬林藥物股份有限公司