專利名稱：作為親代謝性谷氨酸受體4(mGLuR4)變構(gòu)增效劑的吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡嗪化合物 ...的制作方法
作為親代謝性谷氨酸受體4(mGLuR4)變構(gòu)增效劑的吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡嗪化合物、吡唑并吡嘧啶化合物、口比唑并噻吩化合物和吡唑并噻唑化合物，組合物，以及其治療神經(jīng)學(xué)上的功能失調(diào)的方法在先申請本申請要求2011年I月6日遞交的美國專利申請第61/430,521號以及2010年2月11日遞交的美國專利申請第61/303481號的優(yōu)先權(quán)，這兩個申請的全部內(nèi)容通過引證在此全部并入本文。
背景技術(shù)：
氨基酸L-谷氨酸(在這里簡稱為谷氨酸)是一種存在于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要的刺激性神經(jīng)傳遞介質(zhì)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)部，谷氨酸對突觸可塑性(例如，長效增強作用(學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)))、發(fā)力控制和感官知覺起到重要作用。現(xiàn)在已 經(jīng)很好的了解到，許多種神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯亂都與谷氨酸系統(tǒng)的功能失調(diào)有關(guān)，所述神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯亂包括但不限于精神分裂癥、一般的精神異常和認知能力缺陷。因此，谷氨酸系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是一種重要的治療目標。谷氨酸通過兩種不同的受體發(fā)揮作用離子移變的谷氨酸受體和親代謝性谷氨酸受體。第一類受體，即離子移變的谷氨酸受體，由多個亞基配位體-集合的離子通道組成，所述離子通道能夠調(diào)節(jié)刺激性的突觸后電流。目前已經(jīng)識別出三種亞類的離子移變的谷氨酸受體，并且，盡管谷氨酸可以作為這三種受體亞類的激動劑，但是還發(fā)現(xiàn)了可以活化這些亞類的選擇性的配位體。離子移變的谷氨酸受體根據(jù)其各自的選擇性配位體命名kainate受體、AMP A受體和NMD A受體。第二類谷氨酸受體被命名為親代謝性谷氨酸受體(mGluR)，這是一種G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)，根據(jù)其位點(突觸之前或者突觸之后)，這種受體能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞介質(zhì)的釋放或者突觸傳遞的力量。所述親代謝性谷氨酸受體(mGluR)是C族G蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)，其特征是在該受體的氨基末端區(qū)域具有一種大型的(大約560個氨基酸)“捕蠅草”激動劑結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)。這種獨特的激動劑結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)將C族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)與A族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)和B族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)區(qū)別開來，在A族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)和B族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)中，激動劑結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)存在于7-鏈橫跨膜跨度(7TM)區(qū)域或者存在于將該鏈與該區(qū)域連接在一起的細胞外環(huán)中。迄今為止，已經(jīng)識別、克隆并測序了八種不同的親代謝性谷氨酸受體(mGluR)。根據(jù)結(jié)構(gòu)相似性，并主要結(jié)合細胞內(nèi)信號途徑和藥理學(xué)，所述親代謝性谷氨酸受體(mGluR)被分為三組組I (親代謝性谷氨酸受體I (mGluRl)和親代謝性谷氨酸受體5 (mGluR5))、組II (親代謝性谷氨酸受體2 (mGluR2)和親代謝性谷氨酸受體3 (mGluR3))和群III (親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)、親代謝性谷氨酸受體6 (mGluR6)、親代謝性谷氨酸受體7 (mGluR7)和親代謝性谷氨酸受體8(mGluR8))。組I的親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)于Gaq/ΙΙ耦合從而增加肌醇磷酸和新陳代謝，并因此增加細胞內(nèi)的鈣。組I的親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)主要是在突觸后發(fā)現(xiàn)的，并且對離子通道活動性和神經(jīng)元的興奮性具有調(diào)節(jié)作用。組11(親代謝性谷氨酸受體2 (mGluR2)和親代謝性谷氨酸受體3 (mGluR3))和組III (親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)、親代謝性谷氨酸受體6 (mGluR6)、親代謝性谷氨酸受體7 (mGluR7)和親代謝性谷氨酸受體8(mGluR8))中，親代謝性谷氨酸受體(mGluR)主要在突觸后被發(fā)現(xiàn)，其中，他們能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞介質(zhì)(例如，谷氨酸)的釋放。組II的親代謝性谷氨酸受體(mGluR)和組III的親代謝性谷氨酸受體(mGluR)與Gai以及他們的關(guān)聯(lián)效應(yīng)因子(例如，腺苷酸環(huán)化酶)相耦合。親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)屬于組III親代謝性谷氨酸受體(mGluR)亞族，并且顯著性的存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸前的位置(Benitez et al. ,2000 ；Bradley etal, 1996 ；Bradley et al, 1999 ；Mateos et al, 1998 ；Phillips et al, 1997),其中，他可以作為一種自動受體和異源受體，來調(diào)節(jié)GAB A和谷氨酸的釋放。親代謝性谷氨酸受體
4(mGluR4)還顯示能夠在一些突觸后的位置低水平表達(Benitez et al.，2000).許多的報告指出，親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)最常見的在腦部區(qū)域表達，尤其在已知對基底神經(jīng)節(jié)的功能發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(Bradley et al. , 1999 ；Corti et al. , 2002 ； Kuramoto et al. , 2007 ；Marino et al. , 2003a),在已知對學(xué)習(xí)和記憶功能發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(Bradley et al. , 1996),在已知對視力發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(Akazawa et al, 1994 ；Koulen et al, 1996 ；Quraishi et al, 2007),在已知對小腦功能發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(Makoff et al.，1996)，在已知對飲食和下丘腦激素的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(Flor et al.，1995)，在已知對睡眠和醒覺發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(Noriega et al，2007)，以及在其他神經(jīng)元中表達。有很多文章報道描述了親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)在調(diào)節(jié)帕金森氏癥中的作用(Battaglia et al. , 2006 ；Lopezet al. ,2007 ；Marino et al. ,2005 ； Marino et al. ,2003b ；0ssowska et al. ,2007 ；Valenti et al. , 2003),在調(diào)節(jié)憂慮癥中的作用(Stachowicz et al. ,2006 ；Stachowiczet al.，2004)，在調(diào)節(jié)飲用酒精之后的發(fā)力效果中的作用(Blednov et al.，2004)，在承認神經(jīng)元死亡和神經(jīng)元存活中的作用(Saxe et al, 2007),對癲癇癥的作用(Chapman etal, 2001 ；Pitsch et al, 2007 ；Snead et al. , 2000 ；ffang et al. , 2005)和對癌癥，尤其是髓母細胞瘤的作用(Iacovelli et al.，2004)。親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)屬于組III親代謝性谷氨酸受體(mGluR)亞族，并且顯著性的存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸前的位置(Benitez et al. , 2000 ；Bradley et al, 1996 ；Bradley et al, 1999 ；Mateos et al,1998 ；Phillips et al，1997)，其中，他可以作為一種自動受體和異源受體，來調(diào)節(jié)GAB A和谷氨酸的釋放。親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)還顯示能夠在一些突觸后的位置低水平表達(Benitez et al. ,2000).許多的報告指出，親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)最常見的在腦部區(qū)域表達，尤其在已知對基底神經(jīng)節(jié)的功能發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(Bradleyet al. , 1999 ；Corti et al. ,2002 ；Kuramoto et al. , 2007 ；Marino et al.，2003a)，在已知對學(xué)習(xí)和記憶功能發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(Bradley et al. , 1996),在已知對視力發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(Akazawa et al, 1994 ；Koulen et al, 1996 ；Quraishiet al, 2007),在已知對小腦功能發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(Makoff et al. , 1996),在已知對飲食和下丘腦激素的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(Flor et al.，1995)，在已知對睡眠和醒覺發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(Noriega et al, 2007),以及在其他神經(jīng)元中表達。有很多文章報道描述了親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)在調(diào)節(jié)帕金森氏癥中的作用(Battaglia et al. , 2006 ； Lopez et al. , 2007 ； Mari no et al. , 2005 ； Mari noet al. ,2003b ；0ssowska et al. , 2007 ；Valenti et al. , 2003),在調(diào)節(jié)憂慮癥中的作用(Stachowicz et al. ,2006 ；Stachowicz et al. , 2004),在調(diào)節(jié)飲用酒精之后的發(fā)力效果中的作用(Blednov et al. , 2004),在承認神經(jīng)元死亡和神經(jīng)元存活中的作用(Saxe etal, 2007),對療癇癥的作用(Chapman et al, 2001 ；Pitsch et al, 2007 ；Snead et al.，2000 ；ffang et al.，2005)和對癌癥，尤其是髓母細胞瘤的作用(Iacovelli et al.，2004)。另外，有證據(jù)說明親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體的活化作用(用郎格罕氏島(islets of Langerhans)表示)會抑制胰高血糖素的分泌(Uehara et al, 2004) 因此，親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的活化作用可能有效地治療涉及葡萄糖代謝缺損的疾病，例如，低血糖癥、2類糖尿病，和肥胖。同時，有報道說，組III親代謝性谷氨酸受體(mGluR)的活化作用，尤其是親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的活化作用，可以有效地治療神經(jīng)發(fā)炎性疾病,例如,多發(fā)性硬化和有關(guān)的紊亂(Besong et al, 2002) 親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體有兩種可以在味覺組織中表達的變體；并且因此，親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的活化作用可以被用作味覺增強劑、某些味道的阻斷劑、或者增味劑、調(diào)味劑或者其他的食品添加劑(Kurihara，2009 ;Chaudhari et al,2009).盡管關(guān)于親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的研究已經(jīng)取得了一定進展，但是仍然缺少能夠有效強化親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)的化合物，從而更為有效的治療與谷氨酸的神經(jīng)傳遞機能障礙有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯亂疾病，以及炎癥性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、成神經(jīng)管細胞瘤、紊亂的新陳代謝功能和與谷氨酸的機能障礙有關(guān)的胃口增大和涉及親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的疾病。進一步來說，傳統(tǒng)的親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體調(diào)節(jié)因子通常不能滿足水溶性的要求并且顯示出較差的口服生物利用率。本發(fā)明可以滿足這些需要以及其他需要。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的目的，如這里所包含的和廣泛的描述的，本發(fā)明，在一個方面，涉及能夠有效用作親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體活性異構(gòu)調(diào)節(jié)因子的化合物，制造該化合物的方法，包括該化合物的藥物組合物，以及使用這些治療與谷氨酸機能障礙有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯亂(例如，帕金森氏癥)的方法。本發(fā)明進一步公開了能夠有效用于治療與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性有關(guān)的疾病的方法和藥物組合物。在一個方面，這里公開的化合物會影響親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)對激動劑的敏感性，且不與正構(gòu)激動劑結(jié)合位點結(jié)合，或者，本發(fā)明化合物不會作為正構(gòu)激動劑。如這里所使用的“受體異構(gòu)激動劑”通常被定義為一種配位體，這種配位體即能夠起到異構(gòu)調(diào)節(jié)因子的作用也能夠起到其自身激動劑的作用(盡管后者經(jīng)常只在較高的濃度中發(fā)生)。受體異構(gòu)激動劑(Ago-PAM)活性的存在可以對多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和神經(jīng)學(xué)疾病(其中在給定的腦部區(qū)域基底谷氨酸基調(diào)較低)提供幫助。這里公開的是用于治療哺乳動物中神經(jīng)傳遞機能障礙或者其他與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物給藥至少一個化合物，給藥劑量或者數(shù)量能夠有效治療該哺乳動物的機能障礙，該化合物具有的結(jié)構(gòu)可以通過下式(I)表示
R/、
H包括，其中，X選自S，CR5，N或者NR5 J1選自S，CR5，N或者NR5 ;X2獨立地選自S，CR5，N或者NR5 ；X3是C或者N ;X4是C或者N ;m是0，I或者2 ;n是I或者2 ；D,當(dāng)存在的時候是 CH2, CR3R4, C0NH,或者 CONR3 ;Y 選自 N，NH 或者 NR5 ；Ζ 是 N，NR5, CR5 ;W 選自 S，O, NH,或者NR5 ;A選自C3-C12環(huán)烷基，或者C3-C12環(huán)烯基或者芳基或者雜芳基，或者C3-C12雜環(huán)烷基或者C3-C12雜環(huán)烯基，或者包括C、O、S和/或N的3-8元環(huán)#獨立地選自氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1,烷基、C3,環(huán)烷基、OC1,烷基(其中可以包括被一個或者一個以上的R4任選取代的、含有C，0，S和/或N的C3_8元環(huán))、0芳基(被R1和/或R2任選取代)、0雜芳基(被R1 和/或R2任選取代)、NR3R4、CR3R4、CONR3R4、COCR3R4、CO芳基(被R1和/或R2任選取代)、CO雜芳基(被R1和/或R2任選取代)、S (O) 0_2NR3R4、S (O) 0_2CR3R4、CN或者CF3 ；R2獨立地選自氫*、齒素、芳基、雜芳基、C1^0燒基、C3_1(l環(huán)燒基、OC1,燒基(其中可以包括被一個或者一個以上的R4任選取代的、含有C，0，S和/或N的C3_8元環(huán))、O芳基(被R1和/或R2任選取代)、O雜芳基(被R1和/或R2任選取代)、NR3R4、CR3R4、CONR3R4、COCR3R4、CO芳基(被R1和/或R2任選取代)、CO雜芳基(被R1和/或R2任選取代)、S (O) C^2NR3R4，S (O) 0_2CR3R4，CN或者CF3 ；RJ和R2可以選擇性的環(huán)化形成一種環(huán)，這種環(huán)包括C3-C12環(huán)烷基、或者C3-C12環(huán)烯基或者芳基或者雜芳基或者C3-C12雜環(huán)烷基或者任選的被一個或者一個以上R4取代的、包括C、O、S和/或N的3-8元環(huán)；R3選自氫、Cu烷基、C3_1(l環(huán)烷基、芳基、苯甲基、雜芳基、鹵素、CN、CF3> CONR3R4, S(O)0^2NR3R4 ;R4選自氫、C1^烷基、C3_1(l環(huán)烷基、芳基、苯甲基、雜芳基、鹵素、0隊0&、0)殿31 4、0)、5(0)(|_2殿31 4 ；R3和R4可以選擇性的環(huán)化形成一種環(huán)，這種環(huán)包括C3-C12環(huán)燒基或者C3-C12環(huán)烯基或者芳基或者雜芳基或者C3-C12雜環(huán)芳基或者一種3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)中包括C，O, S，和/或N，其選擇性的被一個或者一個以上的R5所取代；R5選自氫、鹵素、CV6烷基、C3,環(huán)烷基、芳基、雜芳基、苯甲基、OC1,烷基(其會包括被一個或者一個以上的R4任選取代的、含有C，0，S和/或N的C3_8元環(huán))、CN、CF3 ;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其藥學(xué)上可接受的衍生物。這里還公開了用于加強主體內(nèi)親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的方法，包括對主體給藥至少一個化合物的步驟，所述至少一個化合物具有由式(I)所表示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.用于治療哺乳動物中神經(jīng)傳遞機能障礙或者其他與親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物給藥至少一個化合物，給藥劑量或者數(shù)量能夠有效治療該哺乳動物的機能障礙，該化合物具有的結(jié)構(gòu)可以通過下式表示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述哺乳動物是人。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述機能障礙是帕金森氏病。
4.據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述機能障礙是精神分裂癥，精神病，“精神分裂譜系”疾病，抑郁癥，雙向疾病，認知能力障礙，精神錯亂，健忘癥，焦慮癥，注意力問題，肥胖病，飲食疾病，或者NMDA受體有關(guān)的疾病。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述機能障礙是帕金森氏癥、焦慮癥、飲酒后發(fā)力效果、神經(jīng)元的最終執(zhí)行和神經(jīng)存活、癲癇癥、或者某些癌癥，例如，成神經(jīng)管細胞瘤、發(fā)炎(例如，多發(fā)性硬化)和代謝失調(diào)(例如，糖尿病)和與谷氨酸功能障礙有關(guān)的味覺增強和涉及親代謝性谷氨酸受體4的疾病。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在給藥步驟之前，所述哺乳動物被診斷出機能失調(diào)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，進一步包括識別需要治療機能失調(diào)的哺乳動物的步驟。
8.增強主體內(nèi)親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的方法，包括對主體給藥至少一個化合物，給藥劑量或者數(shù)量能夠有效增強主體內(nèi)親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性，該化合物具有的結(jié)構(gòu)可以通過下式表示
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述主體是哺乳動物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述主體是人。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，在給藥步驟之前，所述主體被診斷出需要增強親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，進一步包括識別需要增強親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的主體的步驟。
13.強化至少一個細胞中親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)活性的方法，包括將至少一個細胞與至少一個具有如下式所示結(jié)構(gòu)的化合物相接觸的步驟
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述細胞是哺乳動物細胞。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述細胞是人類細胞。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，在接觸步驟之前，所述細胞被從主體中分離出來。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述主體是哺乳動物。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述主體是人。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述接觸是通過對主體給藥完成的。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約I. 0x10'
21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約I. 0x10'
22.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約I. 0x10'
23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約I. OxlO-8.
24.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約I. OxlO-9.
25.具有由下式所代表的結(jié)構(gòu)的化合物
26.根據(jù)權(quán)利要求25述的化合物，其中，由下式所表示
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，η是2。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，X是N，S或者CR5.
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，Y是N，或者ΝΗ。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，Z是N，NR5，或者C.
31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，W是ΝΗ，或者NR5.
32.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中X1是N，或者S.
33.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中X2和X3分別獨立的是C或者N.
34.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中X4是C.
35.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，A是取代的或者未被取代的，并且選自苯基，環(huán)己燒，吡嗪，吡嘧啶，喹啉基，噻唑或者吡啶。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中，R1和R2獨立的是氫、鹵素、甲氧基，二氟代甲氧基，腈，選擇性取代的O-芳基，選擇性取代的O-雜芳基。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中，O-芳基是O-苯基或者O-苯甲基；和O-雜芳基是O-吡嘧啶，O-吡嗪，或者O-吡啶。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中O-芳基或者O-雜芳基被至少一個鹵素、至少一個甲基和/或CF3選擇性的取代。
39.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，具有下列結(jié)構(gòu)式
40.一種藥物組合物,包括具有下式所示結(jié)構(gòu)的化合物
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中，由下式所表示
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中，n是2.
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中X是N，S，或者CR5.
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中Y是N，或者NH.
45.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中Z是N，NR5,或者C.
46.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中W是ΝΗ，或者NR5.
47.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中X1是N，或者S.
48.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中X2和X3分別是C或者N.
49.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中X4是C.
50.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中A是取代的或者未被取代的，并且選自苯基，環(huán)己燒，吡嗪，吡嘧啶，喹啉基，噻唑，或者吡啶.
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，R1和R2獨立的是氫、鹵素、甲氧基，二氟代甲氧基，腈，選擇性取代的O-芳基，選擇性取代的O-雜芳基
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中，O-芳基是O-苯基或者O-苯甲基；并且O-雜芳基是O-吡嘧啶，O-吡嗪，或者O-吡啶.
53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中，O-芳基或者O-雜芳基被至少一個鹵素、至少一個甲基、和/或者CF3選擇性的取代。
54.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，由下式表示
55.一種用于增強至少一個細胞中親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)活性的方法，包括將至少一個細胞與至少一種權(quán)利要求25所述的化合物相接觸的步驟，化合物的量能夠有效加強所述至少一個細胞中的親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性。
56.一種用于增強主體中親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)活性的方法，包括對主體給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求25所述的化合物的步驟，給藥劑量或者數(shù)量能夠有效加強主體中的親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述主體是哺乳動物。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中，所述主體是人。
59.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中，在給藥步驟之前，所述主體被診斷出需要增強親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性。
60.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，進一步包括識別需要增強親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的主體的步驟。
61.一種用于治療哺乳動物中與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)有關(guān)的神經(jīng)傳遞機能障礙及其他疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物給藥至少一個權(quán)利要求25所述的化合物的步驟，給藥劑量和數(shù)量能夠有效的治療哺乳動物中的疾病。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述疾病選自精神病，精神分裂癥，行為疾病，分裂性行為失常，雙向疾病，憂慮的精神病情節(jié)，與精神病有關(guān)的焦慮，精神病性情緒性疾病，比如嚴重的抑郁癥；與精神病有關(guān)的情緒性疾病，急性躁狂，與雙向疾病有關(guān)的抑郁癥，與精神分裂癥有關(guān)的情緒性疾病，智力遲鈍的行為表現(xiàn)，行為疾病，孤獨癥；運動障礙，Tourette氏綜合癥，運動不能的強直綜合癥，與帕金森癥有關(guān)的運動障礙，遲發(fā)性運動障礙、藥物誘發(fā)的和基于神經(jīng)退化的運動障礙，注意力不足多動癥，能力障礙，癡呆，并且記憶疾病。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法、其中所述疾病是帕金森癥。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述疾病是與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性機能障礙有關(guān)的有關(guān)神經(jīng)學(xué)疾病和/或精神錯亂。
65.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述疾病是與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受:體活性機能障礙有關(guān)的有關(guān)神經(jīng)學(xué)疾病和/或精神錯亂，選自精神分裂癥、精神病、“精神病譜”疾病、抑郁癥、雙向疾病、認識能力疾病、精神錯亂、健忘癥、憂慮癥、注意力疾病、肥胖病、飲食疾病，和NMDA受體有關(guān)的疾病。
66.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法、其中所述哺乳動物是人類。
67.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法、在給藥步驟之前，其中所述哺乳動物已經(jīng)診斷出所述疾病。
68.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，進一步包括識別需要治療這些疾病的哺乳動物的方法。
69.一種用于制備用于增強哺乳動物中親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性的藥物的方法，包括將具有下式所表 示結(jié)構(gòu)的化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合
70.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的衍生物在增強哺乳動物體內(nèi)親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性方面的應(yīng)用，其中，所述化合物具有由下式所表示的結(jié)構(gòu)
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約I. 0x10'
72.根據(jù)權(quán)利要求70所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)增強作用的EC50小于大約I. OX 10'
73.根據(jù)權(quán)利要求70所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)增強作用的EC50小于大約I. OX 10'
74.根據(jù)權(quán)利要求70所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)增強作用的EC50小于大約I. OX 10_8.
75.根據(jù)權(quán)利要求70所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)增強作用的EC50小于大約I. OX 10_9.
76.根據(jù)權(quán)利要求70所述的應(yīng)用，其中，所述化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。
77.根據(jù)權(quán)利要求70所述的應(yīng)用，其中，所述哺乳動物是人。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的應(yīng)用，作為味覺增強劑。
79.根據(jù)權(quán)利要求70所述的應(yīng)用，作為哺乳動物疾病的治療。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的應(yīng)用，其中，所述疾病是神經(jīng)病學(xué)疾病和/或精神錯亂，或者其他與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性機能障礙相關(guān)的疾病狀態(tài)。
81.根據(jù)權(quán)利要求79所述的應(yīng)用，其中，所述疾病是帕金森癥。
82.一種用于治療哺乳動物中與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)有關(guān)的神經(jīng)傳遞機能障礙及其他疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物共同給藥至少一個化合物和已知具有增加親谷氨酸受體活性的副作用的藥物的步驟，所述化合物的給藥劑量或者數(shù)量能夠有效的治療哺乳動物中的機能障礙，所述化合物具有由下式所表示的結(jié)構(gòu)
83.一種用于治療哺乳動物中與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)有關(guān)的神經(jīng)傳遞機能障礙及其他疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物共同給藥至少一個化合物和已知能夠治療與增加的親代謝性谷氨酸受體活性有關(guān)的疾病的藥物的步驟，所述化合物的給藥劑量或者數(shù)量能夠有效的治療哺乳動物中的機能障礙，所述化合物具有由下式所表示的結(jié)構(gòu)·
84.一種用于治療哺乳動物中與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)有關(guān)的神經(jīng)傳遞機能障礙及其他疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物共同給藥至少一個化合物和已知能夠治療神經(jīng)傳遞機能缺陷或者其他與mGluR4有關(guān)的疾病狀態(tài)的藥物的步驟，所述化合物的給藥劑量或者數(shù)量能夠有效的治療哺乳動物中的機能障礙，所述化合物具有由下式所表示的結(jié)構(gòu)
85.根據(jù)權(quán)利要求82-84中任意一項所述的方法，其中，所述共同給藥是基本上同時的。
86.根據(jù)權(quán)利要求82-84中任意一項所述的方法，其中，所述共同給藥是先后進行的。
87.根據(jù)權(quán)利要求82-84中任意一項所述的方法，其中，所述哺乳動物是人。
88.根據(jù)權(quán)利要求82-84中任意一項所述的方法，其中，所述機能障礙是帕金森氏癥。
89.根據(jù)權(quán)利要求82-84中任意一項所述的方法，其中所述機能障礙是精神分裂癥、精神病、“精神病譜”疾病、抑郁癥、雙向疾病、認識能力疾病、精神錯亂、健忘癥、憂慮癥、注意力疾病、肥胖病、飲食疾病，和NMDA受體有關(guān)的疾病。
90.一種試劑盒，包括具有下式所示結(jié)構(gòu)的化合物
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的試劑盒，其中，所述化合物和藥物是共同配制的。
92.根據(jù)權(quán)利要求90所述的試劑盒，其中，所述化合物和藥物是共同包裝的。
全文摘要
有效作為親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)變構(gòu)增效劑/陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)物的吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡嗪化合物、吡唑并吡嘧啶化合物、吡唑并噻吩化合物和吡唑并噻唑化合物；制造該化合物的合成方法；包括該化合物的藥物組合物；和這些化合物的使用方法，例如，在治療神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯亂或者其他與谷氨酸功能障礙有關(guān)的疾病狀態(tài)方面的應(yīng)用。
文檔編號A01N43/56GK102892288SQ201180017221
公開日2013年1月23日 申請日期2011年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者P·J·康那, C·W·林斯利, C·R·霍普金斯, C·M·尼斯溫德, R·D·高格廖蒂, J·M·薩洛維奇, D·W·恩格爾斯, 張耀延 申請人:范德比爾特大學(xué)