專利名稱：白樺脂醇衍生物的制作方法
白樺脂醇衍生物
背景技術(shù)：
目前，使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物長期抑制病毒復(fù)制是治療Hiv-I感染的唯一選擇。至今，許多批準(zhǔn)上市的藥物已經(jīng)顯示極大增加患者的存活。然而，以高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)著稱的治療方案經(jīng)常是復(fù)雜的，因為需要給予患者不同藥物的組合以避免耐藥的HIV-I變種的快速出現(xiàn)。盡管HAART在患者存活方面具有積極影響，耐藥性可能依然存在。多藥耐受(MDR) HIV-I分離株的出現(xiàn)具有嚴(yán)重的臨床后果并且必須采用稱為挽救療法(salvage therapy)的新型藥物方案來抑制?，F(xiàn)有的指南推薦挽救療法包括至少2種，優(yōu)選3種完全有效的藥物。通常，一線療法聯(lián)合3到4個靶向病毒酶RT和蛋白酶(PR)的藥物。挽救療法的一個選擇是給予來自于相同機理類別的藥物的不同組合，其中該類藥物保持抗耐受分離株的活性。然而，這種方法的選擇經(jīng)常是受限的，因為耐受突變經(jīng)常對相同種類的不同藥物產(chǎn)生廣泛的交叉耐藥性(cross-resistance)。隨著融合抑制劑、侵入抑制 劑和整合酶(IN)抑制劑的發(fā)展，可供選擇的治療策略最近變得可利用。然而，在體外和體內(nèi)對所有3個新藥種類的耐受性已經(jīng)被報道。因此使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物對HIV-I感染患者的持續(xù)成功治療將需要繼續(xù)開發(fā)具有新靶點和新作用機理的新的改良藥物。HIV Gag多聚蛋白前體(Pr55Gag)代表一種新型的治療靶點，其由4個蛋白結(jié)構(gòu)域(基質(zhì)(MA)，衣殼(CA)、核衣殼(NC)和p6)和2個間隔肽(SPl和SP2)組成。雖然Gag多聚蛋白裂解在感染病毒顆粒產(chǎn)生進程中具有核心作用，但是迄今為止，還沒有該機理方面的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物被批準(zhǔn)上市。在大多數(shù)細胞類型中，組裝發(fā)生于細胞質(zhì)膜，并且Gag的MA結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)膜結(jié)合。通過來自細胞的不成熟顆粒的出芽完成組裝。伴隨著顆粒釋放，病毒編碼的PR將Gag裂解為4個成熟的蛋白結(jié)構(gòu)域MA、CA、NC和p6，以及2個間隔肽SPl和SP2。Gag-Pol也被PR裂解，釋放出病毒酶PR，RT和IN。Gag蛋白水解過程誘導(dǎo)顆粒內(nèi)的形態(tài)重排，稱為成熟。成熟將不成熟環(huán)形顆粒轉(zhuǎn)變成成熟病毒體，該病毒體包含一個致密的圓錐形核心，該核心由CA殼及其包圍的病毒RNA基因組與NC和病毒酶RT及IN的復(fù)合體組成。成熟準(zhǔn)備用于新細胞感染的病毒，并且對顆粒感染性來說是絕對必要的。Bevirimat (PA-457)是成熟抑制劑，其抑制Gag處理的最后一步，即衣殼-SP1(p25)轉(zhuǎn)化成衣殼,這是傳染性病毒顆粒形成所必需的。Bevirimat具有抗ART耐受和野生型HIV的活性，并且已經(jīng)顯示出與所有種類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的協(xié)同作用。在達到低谷水平> 20 Pg/mL并且在Q369，V370或T371沒有任何關(guān)鍵基線Gag多態(tài)性的患者身上，Bevirimat以I. 3 log1(l/mL的均值降低HIV病毒載量。然而，在Q369，V370或T371具有Gag多態(tài)性的Bevirimat使用者與在這些位點沒有Gag多態(tài)性的患者相比，顯示出明顯更低的載量減少。因此，發(fā)現(xiàn)可供選擇的作為成熟抑制劑的化合物將是本領(lǐng)域的進步。

發(fā)明內(nèi)容
第一方面，本發(fā)明是以下式為特征的化合物
權(quán)利要求
1.以下式為特征的化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1和R2各自獨立地為氫，C1-C6-烷基，叔丁基氧基羰基，Me-SO2-,HOOcC(CH3)2CH2C(O)-, CH3C(O) ； (R4)2N-(CH2)m-, (R5)n-苯基 _Q_，(R6) ,-Hetaryl-(CH2)p-,(R6)q-Hetalk-(CH2)r-,或(R6)trCycloalk-(CH2)p-;或者 R1 和 R2，與其相連的氮原子一起，形成3至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選取代有甲基磺酰基或者不超過2個的C1-C4-烷基；R3 是陽或
2.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為H，甲基，二甲基氨基乙基，叔丁基氧基羰基；Me-S02-，或HOOCC (CH3)2CH2C (O) -； R2 為 H ; (R5)n-苯基-Q-，(R6) q-呋喃基-(CH2)p-，(R6) q-吡啶基-(CH2)p-，(R6) q-噻吩基-(CH2)p-, I-甲基卩比唑 _3_ 基，Hetalk-(CH2)r-,或 C3-C6-環(huán)燒基-(CH2)p-,或 R1和R2，與其相連的氮原子一起，形成氮雜環(huán)丁烷基，哌啶基，嗎啉代，硫代嗎啉代，哌嗪基，4-甲基-哌嗪-I-基，4-甲基磺?；?哌嗪-I-基，2，4-二甲基-哌嗪-I-基，4-甲基-二氮雜環(huán)庚烷-I-基，I-甲基-2-哌嗪酮-4-基，硫代嗎啉-1，I 二氧化物-4-基；或吡咯烷基 ’及每個R5獨立地為甲基，甲氧基，鹵代，CF3或OCF3 ;及 每個R6獨立地為甲基，F(xiàn)或Cl。
3.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X為亞甲基且Y為亞甲基； R1為H，甲基，叔丁基氧基羰基；Me-S02-，或二甲基氨基乙基；R2 為 H，(R5) n-苯基-(CH2) p-，(R6) n-呋喃基-(CH2) r, (R6) n-吡啶基-(CH2) r, (R6) q-噻吩基-(CH2)p-, I-甲基吡唑-3-基，吡咯烷基-(CH2)「，4-甲基哌嗪基；N-甲基哌啶-4-基；環(huán)丙基-(CH2)p-,環(huán)己基-(CH2)p-,或環(huán)戍基-(CH2)p-;或 R1和R2，與其相連的氮原子一起，形成氮雜環(huán)丁烷基，哌嗪基，4-甲基-哌嗪-I-基，4-甲基磺?；?哌嗪-I-基，2，4- 二甲基-哌嗪-I-基，4-甲基-二氮雜環(huán)庚烷-I-基，硫代嗎啉-1，I 二氧化物-4-基；或吡咯烷基； R5為甲基，甲氧基，F(xiàn)，Cl，CF3,或OCF3 ;及 q為O或I。
4.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X為亞甲基且Y為羰基； R1為氫，甲基，叔丁基氧基羰基；Me-S02-，或二甲基氨基乙基；R2 為 H，(R5) n-苯基-(CH2) p-，(R6) n-呋喃基-(CH2) q-, (R6) n-吡啶基-(CH2) q-, (R6) q-噻吩基-(CH2)p-, I-甲基吡唑-3-基，吡咯烷基-(CH2)「，4-甲基哌嗪基；N-甲基哌啶-4-基；環(huán)丙基-(CH2)p-,環(huán)己基-(CH2)p-,或環(huán)戍基-(CH2)p-;或 R1和R2，與其相連的氮原子一起，形成氮雜環(huán)丁烷基，哌嗪基，4-甲基-哌嗪-I-基，4-甲基磺?；?哌嗪-I-基，2，4- 二甲基-哌嗪-I-基，4-甲基-二氮雜環(huán)庚烷-I-基，硫代嗎啉-1，I 二氧化物-4-基；或吡咯烷基； R5為甲基，甲氧基，F(xiàn)，Cl，CF3,或OCF3 ;及 q為O或I。
5.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中； X為羰基且Y為羰基； R1為氫，甲基，叔丁基氧基羰基；Me-S02-，或二甲基氨基乙基；R2 為 H，(R5) n-苯基-(CH2) p-，(R6) n-呋喃基-(CH2) q-, (R6) n-吡啶基-(CH2) q-, (R6) q-噻吩基-(CH2)p-, I-甲基吡唑-3-基，吡咯烷基-(CH2)「，4-甲基哌嗪基；N-甲基哌啶-4-基；環(huán)丙基-(CH2)p-,環(huán)己基-(CH2)p-,或環(huán)戍基-(CH2)p-;或 R1和R2，與其相連的氮原子一起，形成氮雜環(huán)丁烷基，哌嗪基，4-甲基-哌嗪-I-基，4-甲基磺?；?哌嗪-I-基，2，4- 二甲基-哌嗪-I-基，4-甲基-二氮雜環(huán)庚烷-I-基，硫代嗎啉-1，I 二氧化物-4-基；或吡咯烷基； R5為甲基，甲氧基，F(xiàn)，Cl，CF3,或OCF3 ;及 q為O或I。
6.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X為羰基且Y為亞甲基； R1為氫，甲基，叔丁基氧基羰基；Me-S02-，或二甲基氨基乙基；R2 為 H，(R5) n-苯基-(CH2) p-，(R6) n-呋喃基-(CH2) q-, (R6) n-吡啶基-(CH2) q-, (R6) q-噻吩基-(CH2)p-, 1-甲基吡唑-3-基，吡咯烷基-(CH2)r-，4-甲基哌嗪基；N-甲基哌啶-4-基；環(huán)丙基-(CH2)p-,環(huán)己基-(CH2)p-,或環(huán)戍基-(CH2)p-;或 R1和R2，與其相連的氮原子一起，形成氮雜環(huán)丁烷基，哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-基，.4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基，2，4- 二甲基-哌嗪-1-基，4-甲基-二氮雜環(huán)庚烷-1-基，硫代嗎啉-1，1 二氧化物-4-基；或吡咯烷基； R5為甲基，甲氧基，F(xiàn)，Cl，CF3,或OCF3 ;及 q為O或1。
7.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為氫，CH3，或二甲基氨基乙基； R2為(R5)n-苯基-CH2 ;噻吩基-CH2-;呋喃基-CH2 ;吡啶基-CH2-;及 R3 為
8.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為H，CH3，或二甲基氨基乙基； R2為(R5)n-苯基-CH2 ;噻吩基-CH2-;呋喃基-CH2 ;吡啶基-CH2-;及R3 為
9.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為氫，CH3，或二甲基氨基乙基； R2為(R5)n-苯基-CH2 ;噻吩基-CH2-;呋喃基-CH2 ;吡啶基-CH2-;及 R3 為
10.權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為H，CH3，或二甲基氨基乙基； R2為(R5)n-苯基-CH2 ;噻吩基-CH2-;呋喃基-CH2 ;吡啶基-CH2-;及R3 為
11.組合物，包括a)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和2)藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12.治療HIV-1的方法，包括向遭受其的患者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及以式I為特征的化合物:式I或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1，R2，R3，X和Y如本文所述。本發(fā)明的化合物用于治療HIV-1。
文檔編號A01N45/00GK102883608SQ201180018400
公開日2013年1月16日 申請日期2011年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者D.高, N.韓, Z.金, F.寧, J.唐, Y.吳, H.楊 申請人:葛蘭素史密絲克萊恩有限責(zé)任公司