專利名稱：17-螺亞甲基甾族化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及17-螺亞甲基甾族化合物，其制備方法、含有這類化合物的藥物組合物，其在避孕方面的應(yīng)用以及其在制造藥劑方面的應(yīng)用。
許多促孕和抗孕的甾族化合物已為人們所知?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在這些化合物中引入一個(gè)新的17-取代基能使其活性得到顯著的改善。發(fā)現(xiàn)這一原理既適用于促孕甾族化合物，也適用于抗孕甾族化合物，例如與具有傳統(tǒng)的17β-羥基-17α-乙炔基取代基的甾族化合物相比即如此。
本發(fā)明涉及這樣一種甾族化合物衍生物，即其第17碳原子(或高甾化合物骨架的17α碳原子)為下式表示的螺亞甲基環(huán)的第二碳原子
式中Ra和Rb各選自氫、甲基和鹵原子;m為1或2;星號(hào)表示該螺亞甲基環(huán)的第2碳原子，也就是上述甾族化合物的第17碳原子(或高甾化合物骨架的17α碳原子)。
更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明人要求保護(hù)的是具有下式表示的甾族骨架的甾族化合物衍生物或其藥用鹽
式中n為0或1;
X為CHR，或一鍵;
R1為H、CH3、CN、OH、O-?；、螺環(huán)丙基，或者連同R2或R10為CH2、CF2或OC(CH3)2O，或者連同R11為CH2O;
R2為H、烷基、CH2OH、CN、OH、O?；、螺環(huán)丙基，或者連同R1或R3為R1和R3的定義中分別指出的基，或者連同R10為CH2，或者連同R2′為＝CH-R(其中R為H、OH、O烷基或O?；?;
R2′為H、烷基或CN，或者連同R2為R2的定義中所指出的基;
R3為H2、O、NOH、NO-烷基、NO-?；?H，OH)、(H，O-?；?、(O，O-烷基)、(H，O-環(huán)烷基)或1-吡咯烷基，或者當(dāng)X為一鍵時(shí)為(O，炔基)，或者R2和R3連同甾族骨架的C2和C3一起形成噁唑
R4為氫、烷基、鹵原子、CN、N3、OH、苯基甲基、苯硫基甲基、甲硫基或烷基羰硫基;
R5為H或OH;
R6和R7之中，有一個(gè)為H、烷基、CF3、CH2F、OH、鹵原子、CN、O烷基、O?；?；?、CH2OH、NO2、COO烷基、OSO2烷基或螺環(huán)丙基，而另一個(gè)則為H，或者R6連同R7為CH2、CF2、O、CHClCHCl或者當(dāng)R7為H時(shí)R6連同R6′為CH2，或者當(dāng)R6為H時(shí)R7連同R7′為CH2或CF2;
R6′為H，或者當(dāng)R6為烷基時(shí)為H或烷基，或者當(dāng)R6為鹵原子時(shí)為H或鹵原子，或者連同R6為R6的定義中所指出的基，或者當(dāng)R6連同R7為CF2時(shí)為H或F;
R7′為H，或者當(dāng)R7為烷基時(shí)為H或烷基，或者當(dāng)R7為鹵原子時(shí)為H或鹵原子，或者連同R7為R7的定義中所指出的基;
R8為H或CH3;
R9為H、鹵原子、OH或甲基，或者連同R10為CH2或O;
R10為H、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、鹵原子、OH、OOH、OO?；烷基、O炔基、氨基、烷基取代的氨基、NH?；奔谆?、烷基取代的氨甲基、CHO、COOH、COO烷基、CH2OH、CH2O?；?、CH2CH2OH，或者連同R1、R9或R11為R1、R9和R11的定義中分別指出的基，或者連同甾族化合物骨架的C10、C9、C11和R11(當(dāng)R11為芳基或雜芳基時(shí))為一個(gè)六原子環(huán);
R11為氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、苯基乙基、芳基乙炔基、雜芳基乙炔基、鹵代烷基、烷基取代的氨基烷基、鹵原子、CH2OCH3、OH、OOH、O烷基、O?；H、S烷基、N3、Si(CH3)2芳基或雜芳基，或者R11連同R11′為CH2、CF2或CHF，或者連同R10為OC＝O或OCHF，或者連同R1為OCH2，或者連同R13為OCH2或CH2CH2CH2;
R11′為氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、苯基乙基、芳基乙炔基、雜芳基乙炔基、鹵代烷基、烷基取代的氨基烷基、鹵原子、CH2OCH3、OH、OOH、O烷基、O酰基、SH、S烷基、N3、Si(CH3)2、芳基或雜芳基，或者R11′連同R11為R11定義中所指出的基，或者當(dāng)R11為H時(shí)連同R13為CH2CH2CH2;
R13為氫、烷基、鏈烯基、炔基、氟代烷基、苯基或環(huán)烷基，或者R13連同R11、R11′或R16為CH2CH2CH2;
R15和R16之中有一個(gè)為H、OH、O烷基、O?；?、鹵原子、烷基或螺環(huán)丙基，而另一個(gè)則為H;或者R15連同R16為CH2或CClF;
R15′為氫，或者當(dāng)R16為H時(shí)連同R15為CH2或F2;
R16′為氫，或者當(dāng)R15為H時(shí)連同R16為CH2或F2;扭曲線代表一α鍵或β鍵;虛線代表不超過4個(gè)的可選擇的不相鄰鍵。
本發(fā)明優(yōu)選的甾族化合物衍生物具有上述結(jié)構(gòu)，式中n為O;
X為CHR1;
R1、R2、R2′、R4、R5、R6′、R7′、R8、R9、R15′和R16′均為H;
R3為H2、O、(H、OH)、NOH;
R6和R7為H，或者R6和R7之中有一個(gè)為H，而另一個(gè)則為CH3，或者R6連同R7為CH2;
R10為H或CH3，或者連同R1為CH2;
R11為H;烷基;乙烯基;乙炔基;苯基乙炔基;苯環(huán)上的4-位被CN、?；⑼榱蚧?、烷氧基烷基、氨基或烷基取代的氨基、或該氨基或烷基取代的氨基的氮氧化物取代的苯基;或者R11連同R11′為CH2、CF2或CHF;
R11′為氫、烷基、乙烯基;乙炔基、苯基乙炔基;苯環(huán)上的4-位被CN、?；?、烷氧基烷基、氨基或烷基取代的氨基、或該氨基或烷基取代的氨基的氮氧化物取代的苯基;或者R11′連同R11為CH2、CF2或CHF;
R13為烷基;
R15和R16各為H或二者一起合為CH2;
13鍵為β鍵，而14鍵則為α鍵;且該甾族化合物骨架在下列位置上還可以再有一鍵即4-5位4-5、8-9位，4-5，9-10位;4-5，15-16位;5-10位;3-4位;或4-5，6-7位。
本發(fā)明更優(yōu)選的甾族化合物衍生物具有上述甾族結(jié)構(gòu)，式中Ra和Rb各選自氫、甲基和鹵原子(最好為氯);
n為O;
X為CHR1;
R1、R2、R2′、R4、R5、R6′、R7′、R8、R9、R10、R13′、R15、R15′、R16和R16′均為H;
R3為H2、O、(H，OH)或NOH;
R6和R7均為H，或者其中之一為H，而另一個(gè)則為CH3或者R6連同R7為CH2;
R11為H、CH3、CH2＝CH、或苯環(huán)上的4-位被二甲基氨基、乙烯基、乙?；?、甲氧基、甲硫基、噁唑、CN、CHO、CHNOH或CONR′R″(R′和R″各為H、烷基或羥基取代的烷基)取代的苯基，或者R11連同R11′為CH2、CHF或CF2;
R11′為H，或者連同R11為CH2、CHF或CF2;
R13為CH3、C2H5或C3H7;13鍵為β鍵，而14鍵則為α鍵;而且在甾族化合物骨架的下列位置還可以再有一鍵即4-5位;4-5，8-9位;4-5，9-10位;4-5，15-16位;5-10位;3-4位;或4-5，6-7位。
本發(fā)明最優(yōu)選的甾族化合物衍生物為式中n為O;
X為CHR1;
R1、R2、R2′、R4、R5、R6、R6′、R7、R7′、R8、R9、R10、R11′、R13′、R15、R15′、R16和R16′均為H;
R3為O;
R11為含對(duì)-二甲基氨基、對(duì)-乙?；?qū)?甲硫基取代基的苯基;13鍵為β鍵，而14鍵則為α鍵;且甾族化合物骨架的4-5位，4-5、15-16位或4-5、9-10位還再有一鍵。
術(shù)語烷基是指碳原子數(shù)為1～8的含支鏈或不含支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。優(yōu)選的是含1～4個(gè)碳原子的烷基，最好是甲基。
術(shù)語?；侵赣赏榛人嵫苌孽；?，烷基部分的含義同上。
術(shù)語鏈烯基是指碳原子數(shù)為2～6的含支鏈或不含支鏈的鏈烯基。優(yōu)選的是含2～4個(gè)碳原子的鏈烯基，例如乙烯基。
術(shù)語炔基是指碳原子數(shù)為2～6的含支鏈或不含支鏈的炔基。優(yōu)選的是含2～4個(gè)碳原子的炔基，例如乙炔基和1-丙炔基。
術(shù)語環(huán)烷基是指含3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語鹵原子是指氟、氯、溴或碘，最好是氯。
術(shù)語芳基是指象苯基和萘基那樣的芳基。雜芳基是雜芳香基，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基或與雜芳香基縮合的非雜芳香族化合物。用于本發(fā)明的甾族化合物的定義中的芳基、雜芳基和苯基可以如前面的定義中所述的被烷基、O烷基、鹵原子、酰基和OH取代。11-苯基也可以被氨基、烷基取代的氨基(最好是二甲基氨基)或該氨基或烷基取代的氨基的氮氧化物、乙烯基、甲硫基、噁唑、CN、CHO、CHNOH、CONR′R″(R′和R″各為H、烷基或羥基取代的烷基)取代。該噁唑也可以是烷基取代的噁唑。
第一代口服活性孕激素為諾塞甾酮及其衍生物(美國專利2，744，122)。這些第一代孕激素含有-17α-乙炔基取代基，除了3-酮-△4，5外無其他取代基。這些化合物的孕激素活性和雄激素活性都較低，選擇性也差。如諾塞甾酮乙酸酯和異炔諾酮這樣的衍生物具有很低的雌激素活性和較低的SHBG親合力。
第二代孕激素還含有-18-甲基取代基。這一系列孕激素的最恰當(dāng)?shù)拇頌樽笮?8-甲基炔諾酮(比利時(shí)專利623，844)，它具有較好的孕激素活性，但雄激素活性也提高。因此，與第一代孕激素相比，其選擇性并沒有真正改善。第二代孕激素不具有雌激素活性，有少許糖皮質(zhì)激素活性和較高的SHBG親合力。
第三代化合物另外還含有兩個(gè)取代基。最值得注意的代表是含有一個(gè)11-亞甲基的脫氧炔諾酮(美國專利3，927，046)和含有一個(gè)△15，16雙鍵的甲地妊娠素(美國專利4，081，537)。這些化合物具有較好的選擇性，因?yàn)樗鼈兊脑屑に鼗钚蕴岣吡?，而其雄激素活性則與左旋18-甲基炔諾酮相同或有所降低。除孕激素活性外，這些化合物還有至少一種其他激素活性，例如糖皮質(zhì)激素活性、抗鹽皮質(zhì)激素活性或雌激素活性。
本發(fā)明的孕激素化合物屬第四代孕激素，它們具有純?cè)屑に靥卣?，無顯著的雄激素活性或其他激素特性。大多數(shù)化合物無糖皮質(zhì)激素活性，但某些m為2的化合物具有較弱的糖皮質(zhì)激素活性。本發(fā)明的化合物與孕激素的受體有非常好的親合力。
第一代抗孕激素是弱活性化合物，例如RMI 12，936(荷蘭專利7302540)和R-2323(甲地炔諾酮(Gestrinone);美國專利3，478，067)。第二代化合物具有高抗孕激素活性，其中最重要的化合物為RU486(Mifepristone;美國專利4，386，085)。這些化合物的特征是含有一個(gè)11-芳基(通常為含有一個(gè)對(duì)-二甲基氨基取代基的苯基)和一個(gè)17α-1-丙炔基。
第三代抗孕激素化合物另外還有一個(gè)取代基，多數(shù)為一個(gè)6-甲基或7-甲基，有時(shí)有一個(gè)17螺醚基。其例子為org31710(美國專利4，871，724)和org31806(美國專利4，921，845)。這些化合物的抗糖皮質(zhì)激素活性減弱。
本發(fā)明的抗孕激素化合物屬第四代抗孕激素，它們具有純抗孕激素特征，無其他顯著的激素活性。這些化合物與孕激素受體有極強(qiáng)的親合力。
本發(fā)明的甾族化合物是新一代促孕和抗孕甾族化合物，與孕激素受體有更好的親合力和(或)改善的選擇性。這些改善的性能使病人服用這些化合物后能取得更好的療效。
本發(fā)明的促孕和抗孕甾族化合物可以用作避孕藥。它們還具有孕激素和抗孕激素的正常作用，例如用于處治月經(jīng)失調(diào)和由激素而引起的腫瘤。
本發(fā)明的m為1的甾族化合物可以用例如D.Gange和Ph.Magnus的方法(見J.Am.Chem.Soc.100(1978)，7747-7748)，用(烷基)OCLi＝C＝CH2(其中的烷基為低級(jí)烷基，最好是甲基)處理任何17-酮甾族化合物(其活性取代基用一般保護(hù)活性基的方法進(jìn)行保護(hù))來進(jìn)行制備。用在一適當(dāng)?shù)娜軇?例如叔丁醇)中的堿(最好是叔丁醇鉀)或用硝酸銀處理所得的17-丙二烯基衍生物，以獲得呋喃環(huán)的烷基烯醇醚，其第2碳原子為甾族化合物骨架的第17碳原子(或高甾化合物的17α碳原子)。用酸處理該化合物后獲得呋喃-3-酮環(huán)，其第2碳原子為甾族化合物骨架的第17碳原子(或高甾化合物的17α碳原子)。必要時(shí)可將反應(yīng)時(shí)分裂的基團(tuán)再進(jìn)行保護(hù)，然后與W-CHRaRb〔式中Ra和Rb的含義如前所述，W為適合于維第希(Wittig)反應(yīng)(或類似反應(yīng))或Peterson反應(yīng)的基，例如三甲基正膦基或三苯基正膦基，如(C6H5)3(鹵原子)PCHRaRb或Peterson試劑(CH3)3Si(Mg鹵化物)(CHRaRb)〕進(jìn)行Wittig、Wittig-Horner或類似的反應(yīng)，此后如果還留有保護(hù)基則將其除去，并可根據(jù)需要將所得的化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
本發(fā)明的m為2的甾族化合物的制備方法是用戊烯醇衍生物RaRbC＝CLi-CH2-CH2-CH2-OSi(烷基)3處理任何17-酮甾族化合物(其中別的活性取代基用一般保護(hù)活性基的方法進(jìn)行保護(hù)，該戊烯醇衍生物式中的Ra、Rb和烷基的含義如前所述，該衍生物是用技術(shù)上已知的方法由相應(yīng)的2-溴-5-羥基-1-戊烯衍生物制得，而后者則用例如M.Mori等人的方法(見J.Org.Chem.48，4058(1983)制得)，接著進(jìn)行酸解以生成17，24-二羥基-甾族化合物，然后使24-羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，例如用甲磺酰氯處理使其轉(zhuǎn)化成甲磺酰化物(mesylate)，再在例如甲苯中與堿(例如S-可力丁)一起加熱使其閉環(huán)而成為17-螺醚衍生物，此后如果還留有保護(hù)基則將其除去，并可根據(jù)需要將所得的化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
這些新型化合物可以以藥用鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離出來。這些藥用鹽也可以通過用有機(jī)酸或無機(jī)酸(例如HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、醋酸、丙酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸和抗壞血酸)處理游離堿而獲得。
本發(fā)明的化合物可腸內(nèi)給藥或腸外給藥，用于人時(shí)其日劑量宜為0.00025～10毫克/公斤體重。與適用于藥物的助劑混合后〔例如可參考標(biāo)準(zhǔn)參考材料-Gennaro等人的Remington′s Pharmaceutical Sciences(18版)，Mack Publishing Company，1990，特別是其第8部分Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)〕，該化合物可壓縮成固體劑量單元，例如丸劑、片劑或制成膠囊或栓劑。借助適用于藥物的液體，也可將該化合物制成溶液、懸浮液、乳液等形式的注射制劑或制成噴霧藥(例如鼻噴霧藥)使用。為了制成劑量單元(例如片劑)，可使用傳統(tǒng)的添加劑，例如填料、著色劑、聚合物粘合劑等?？偟膩碚f，任何可用于藥物的添加劑，只要它不會(huì)干擾活性化合物的功能，均可使用。
可以與本發(fā)明的組合物一起給藥的合適載體有乳糖、淀粉、纖維素等或其混合物，其用量要適當(dāng)。
下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例1由已知的(17β)-4′，5′-二氫螺-〔雄(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮〔見D.Gange和Ph.Magnus，J.Am.Chem.Soc.100，7747-7748(1978)〕制備(17α)-17，23-環(huán)氧-24-降膽-4，20-二烯-3-酮，其方法如下(ⅰ)將6.64克上述二酮在氮?dú)夥障氯苡?3.5毫升無水乙醇中。使該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并添加7毫升原甲酸三乙酯和70毫克對(duì)甲苯磺酸，然后將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5小時(shí)。此后添加2毫升三乙胺和4毫升水，使反應(yīng)停止。濾出生成的沉淀，獲得6.7克(93%)(17β)-3-乙氧基-4′5′-三氫螺〔雄(甾)-3，5-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮晶體。
(ⅱ)在氮?dú)夥障聦?0克溴化甲基三苯鏻加入由18.7克叔丁醇鉀和290毫升甲苯組成的懸浮液中。使該混合物回流45分鐘，然后冷卻，加6.7克上述二烯酮，使混合物回流2.5小時(shí)。接著將該混合物倒入冰水中，分離出甲苯層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。用色譜法處理殘余物，獲得3.53克(53%)純(17α)-17，23-環(huán)氧-3-乙氧基-24-降膽-3，5，20-三烯。
(ⅲ)將3.53克上述三烯溶于36毫升二氯甲烷中。往此溶液中加入3.6毫升6N鹽酸，并將所得混合物劇烈攪拌1.5小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物倒入360毫升冰水中，分離出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，用醋酸乙酯進(jìn)行再結(jié)晶后獲得2.46克(75%)(17α)-17，23-環(huán)氧-24-降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.127.2℃，[α]20D＝+10.5°(c＝0.99，氯仿)。
實(shí)施例2按與實(shí)施例1相同的方法制得下列化合物由(17β)-4′，5′-二氫螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，20-二烯-3酮。M.P.130.3℃，[α]20D＝-47.4°(C＝0.95，氯仿)。
由(17β)-13′-乙基-4′，5′-二氫螺〔呋喃-2(3H)，17′-甾〔4〕烯〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-環(huán)氧-13-乙基-18，19，24-三降膽-4，20-二烯-3酮。M.P.135，0℃。[α]20D＝-63.9°(C＝1.04，氯仿)。
由(17β)-4′，5′-二氫-11-亞甲基螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-環(huán)氧-11-亞甲基-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.176.5℃，[α]20D＝+64.3°(C＝1.0氯仿)。
由(17′β)-13′-乙基-4，5-二氫-11′-亞甲基螺〔呋喃-2(3H)，17′-甾〔4〕烯〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-環(huán)氧-13-乙基-11-亞甲基-18，19，24-三降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.173.5℃，[α]20D＝+50.7°(C＝1.02氯仿)。
由(17β)-4′，5′-二氫螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。所得的無定形固體在136℃下熔化，其[α]20D＝-280°(C＝1.0，二噁烷)。
由(17β)-4′，5′-二氫螺〔雌(甾)-4，15-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，15，20-三烯-3-酮。M.P.137℃，[α]20D＝-194.8-194.8°(C＝1.0，氯仿)。
由(17′β)-13′-乙基-4，5-二氫螺〔呋喃-2(3H)，17′-甾-4，15-二烯〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-環(huán)氧-13-乙基-18，19，24-三降膽-4，15，20-三烯-3-酮。M.P.136.4℃，[α]20D＝-194.2°(C＝0.99，氯仿)。
由(6α，17β)-4′，5′-二氫-6-甲基螺-〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(6α，17α)-17，23-環(huán)氧-6-甲基-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.105.9℃，[α]20D＝-89.8°(C＝1.035，二噁烷)。
由(7α，17β)-4′，5′-二氫-7-甲基螺-〔雌(甾)-5(10)-烯-17，2′(3′H)-呋喃)-3，3′-二酮制得(7α，17α)-17，23-環(huán)氧-7-甲基-19，24-二降膽-5(10)，20-二烯-3-酮。將中間體小心進(jìn)行水解(用草酸水溶液)，生成所需的無定形固體產(chǎn)物。[α]20D＝+61.4°(C＝0.975，氯仿)。
由(7α，17β)-4′，5′-二氫-7-甲基螺-〔雌(甾)-5(10)-烯-17，2′(3′H)-呋喃)-3，3′-二酮制得(7α，17α)-17，23-環(huán)氧-7-甲基-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮。使中間體在比前面的反應(yīng)更為劇烈的條件下進(jìn)行水解(用鹽酸的丙酮溶液)而生成所需產(chǎn)物。M.P.127.6℃，[α]20D＝-20.5°(C＝1.0，氯仿)。
由(11β，17β)-4′，5′-二氫-11-甲基螺-〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃)-3，3′-二酮制得(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-甲基-19，24-二降膽-3，20-二烯-4-酮。M.P.181℃，[α]20D＝-14.6°(C＝1.0，氯仿)。
通過用溴化乙基三苯鏻處理中間體(17β)-3-乙氧基-4′，5′-二氫螺〔雌(甾)-3，5-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮，由(17β)-4′，5′-二氫螺-〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(3′E，17β)-3′-亞乙基-4′，5′-二氫螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮，M.P.143.6℃，[α]20D＝-32.0°(C＝1.0，氯仿)。
通過用氯化氯甲基三苯鏻處理中間體(17β)-3-乙氧基-4′，5′-二氫螺〔雌(甾)-3，5-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮，由(17β)-4′，5′-二氫螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17α，21E)-21-氯-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.156.8℃，[α]20D＝-16.8°(C＝0.5，氯仿)。
由(17β)-4′，5′-二氫-11-亞甲基螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-環(huán)氧-11-亞甲基-19，24-二降膽-4，15，20-三烯-3-酮。M.P.183.7℃，[α]20D＝-82.7°(C＝1.0，氯仿)。
實(shí)施例3如實(shí)施例1(ⅱ)所述，通過與溴化甲基三苯鏻進(jìn)行反應(yīng)，由(17′β)-13′-乙基-4，5-二氫-11′-亞甲基螺〔呋喃-2(3H)，17′-甾-4-烯〕-3-酮直接制得(17α)-17，23-環(huán)氧-13-乙基-11-亞甲基-18，19，24-三降膽-4，20-二烯。M.P.138.4℃，[α]20D＝+10.4°(C＝0.99，氯仿)。
實(shí)施例4用類似于實(shí)施例3的方法制得以下化合物由(5′α，17′β)-13′-乙基-4，5-二氫-11′-亞甲基螺〔呋喃-2(3H)，17′-甾-3-烯〕-3-酮制得(5α，17α)-17，23-環(huán)氧-13-乙基-11-亞甲基-18，19，24-三降膽-3，20-二烯。M.P.136.8℃，[α]20D＝+8.50°(C＝1.02氯仿)。
由(17β)-4′，5′-二氫-11-亞甲基螺〔雌(甾-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃)-3′-酮制得(17α)-17，23-環(huán)氧-11-亞甲基-19，24-二降膽-4，20-二烯。M.P.106.6℃，[α]20D＝+29.9°(C＝1.0，氯仿)。
由(17β)-4′，5′-二氫-11-亞甲基螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮和溴化乙基三甲基鏻制得(3′E，17β)-3′-亞乙基-4′，5′-二氫-11-亞甲基-螺〔雌(甾)-4-烯-1，7，2′(3′H)-呋喃〕。M.P.139.8℃，[α]20D＝+38.8°(C＝1.0，氯仿)。
實(shí)施例5用下述方法制得E-〔(17β)-4′，5′-二氫-3-氧螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-亞基〕乙腈(ⅰ)在-40℃下將0.58毫升乙腈加入由1.2克二異丙基酰胺鋰與30毫升甲苯組成的懸浮液中。在-20℃下將該混合物攪拌20分鐘，然后冷卻至-50℃，并將358毫克(17β)-3-乙氧基-4′，5′-二氫螺〔雌(甾)-3，5-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮。使混合物的溫度回升至-10℃，20分鐘后將其倒入氯化銨飽和溶液中。分離出有機(jī)層，用鹽水清洗，用硫酸鋁干燥，并在減壓下濃縮。將殘余物溶于由5毫升丙酮和3毫升0.1N鹽酸組成的混合物中，在室溫下攪拌2小時(shí)，然后分配在水和醋酸乙酯之中。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并在減壓下濃縮。用色譜法處理殘余物，獲得200毫克(54%)(3′S，17β)-4′，5′-二氫-3′-羥基-3-氧螺-〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)呋喃〕-3′-乙腈。
(ⅱ)將200毫克上述腈溶于10毫升無水吡啶中，并添加0.07毫升磷酰氯。使該反應(yīng)混合物回流30分鐘，冷卻后倒入冰水中。用2N鹽酸使該混合物酸化，并用醋酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌萃取液，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。殘余物用色譜法處理，得到90毫克(47%)E-〔(17β)-4′，5′-二氫-3-氧螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-亞基〕乙腈，M.P.193.5℃。
實(shí)施例6由已知的(17β)-3-甲氧基螺〔雌(甾)-1，3，5(10)-三烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮(見D.Gange和Ph.Magnus，J.Am.Chem.Soc.100，7746-7747(1978))制備(17α)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-5(10)，20-二烯-3-酮，其方法如下(ⅰ)如實(shí)施例1所述，將上述三烯酮轉(zhuǎn)化成(17α)-3-甲氧基-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-1，3，5(10)，20-四烯(ⅱ)將5克上述四烯溶于350毫升四氫呋喃中，并往該溶液加入由4.3克鋰溶于430毫升氨而得并保持-33℃的溶液中。在該溫度下保持4小時(shí)后，將50毫升乙醇慢慢加入，并使氨蒸發(fā)。將殘余物分配在水和二氯甲烷中，用水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。用乙醇使其再結(jié)晶后得到2.12克(17α)-3-甲氧基-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-2，5(10)，20-三烯。
(ⅲ)使2.12克上述三烯懸浮在155毫升甲醇中，往此懸浮液中加入由2.33克草酸和30毫升水組成的溶液。使該混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入乙醚。分離出醚層，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌三次，用水洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。用色譜法處理殘余物，得到0.7克所需的三烯酮，它是一種無定形固體。[α]20D＝+84°(C＝0.935，氯仿)。
實(shí)施例7由(17α)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮制得(17α)-17，23-環(huán)氧-19-24-二降膽-4，20-二烯-3-酮肟，其方法如下將一種0.7克鹽酸胲、0.56克氫氧化鉀和0.44克原料酮于50毫升乙醇中而得的混合物回流過夜。接著，減壓除去溶劑，并將殘余物分配在水和二氯甲烷之中。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并在減壓下濃縮，用二異丙醚進(jìn)行再結(jié)晶后生成0.23克由E肟和Z肟按3∶1比例組成的混合物。M.P.269.5℃，[α]20D＝+43.6°(C＝0.975，氯仿)。
實(shí)施例8由(17α)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮制備(3β，17α)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-醇。其方法如下在氮?dú)夥障聦?.65克上述酮溶于10毫升甲醇中。加80毫克硼氫化鈉，將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后使該反應(yīng)混合物分配在水和二氯甲烷之中。用0.1N鹽酸和鹽水洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，生成0.62克粗產(chǎn)物，然后再用醋酸乙酯使其再結(jié)晶便可獲得上述醇。M.P.132.3℃，[α]20D＝-58.9°(C＝1.36，氯仿)。用柱色譜法可從上述反應(yīng)的母液中獲得(3α，17α)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-醇無定形固體。[α]20D＝+11.0°(C＝1.14，氯仿)。
實(shí)施例9由上述(3β，17α)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-醇制備(3β，17α)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-醇醋酸酯，其方法如下將0.81克上述醇溶于4毫升吡啶中，并添加1毫升醋酸酐。在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔飻嚢柽^夜，然后與甲苯共蒸發(fā)三次。使殘余物分配在水和二氯甲烷中，用硫酸鈉干燥分配在二氯甲烷中的那部分，并在減壓下濃縮。用醋酸乙酯使殘余物再結(jié)晶，生成0.55克上述酯。M.P.177.7℃，[α]20D＝-96.6°(C＝1.02，氯仿)。
實(shí)施例10實(shí)施例1～9所述的化合物還可以用另外的方法制備例如可以用三甲基硅甲基鎂氯化物處理(17β)-3-乙氧基-4′，5′-二氫螺〔雄(甾)-3，5-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮，接著進(jìn)行酸處理，從而使其轉(zhuǎn)化成(17α)-17，23-環(huán)氧-24-降膽-4，20-二烯-3-酮。該方法不僅產(chǎn)生所需的烯烴，而且可使易于酸化的保護(hù)基水解。為了使3′-羰基能進(jìn)行選擇性的轉(zhuǎn)變，如果甾族化合物環(huán)的C-3處有酮，也可以用技術(shù)上已知的其他保護(hù)基(例如乙縮醛或酮縮硫醇)對(duì)其進(jìn)行保護(hù)。此外，(17α)-17，23-環(huán)氧-3-乙氧基-24-降膽-3，5，20-三烯可以通過用4-氯-2-鋰-1-丁烯處理3-乙氧基雄(甾)-3，5-二烯-17酮而直接制得(例如見E.Piers和V.Karunaratne，Tehahedron 45，1089-1104(1989))。最后，通過使一種在其20一位或21一位處含有一合適的離去基團(tuán)的(17α，20ξ)-17，23-環(huán)氧-24-降膽烷前體進(jìn)行消去反應(yīng)，也能將20-21雙鍵引入膽(甾)烷體系中。
實(shí)施例11a.在一由25.6克(17β)-4′，5′-二氫-3-甲氧基螺〔雌(甾)-1，3，5(10)-三烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮(見D.Gange和Ph.Magnus，J.Am.Chem.Soc.，100(1978)，7746-7747)溶于200毫升乙醇和200毫升甲苯而得的溶液中加入2.85克硼氫化鈉，并將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加醋酸使pH達(dá)到7，接著加水，并用甲苯萃取混合物。在減壓下除去溶劑，生成粗醇，用甲醇使其結(jié)晶，獲得24克(17β，3′S)-4′，5′-二氫-3-甲氧基-螺〔雌(甾)-1，3，5(10)-三烯-17，2′，(3′H)-呋喃〕-3′-醇。M.P.130℃。
b.(ⅰ)將一種由9克(17β，3′S)-4′，5′-二氫-3-甲氧基螺〔雌(甾)-1，3，5(10)-三烯-17，2′，(3′H)-呋喃〕-3′-醇溶于150毫升四氫呋喃而得的溶液加到一種溫度為-33℃的、由4克鋰溶于450毫升液氨而得的溶液中。在該溫度下攪拌3小時(shí)后，加60毫升乙醇，并讓氨蒸發(fā)。將殘余物分配在水和醋酸乙酯之中。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，用二異丙醚研制后生成8.9克(17β，3′S)-4′，5′-二氫-3-甲氧基螺〔雌(甾)-2，5(10)-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-醇。
(ⅱ)將8.9克上述二烯醇溶于65毫升甲醇和65毫升四氫呋喃中。在5℃下，將一種由4.6克草酸溶于45毫升水和22毫升甲醇而得的溶液加入。在室溫下攪拌6小時(shí)后，將該混合物倒入冰冷的1%碳酸氫鈉溶液中并用醋酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到8.5克(17β3′S)-4′，5′-二氫-3′-羥基螺〔雌(甾)-5(10)-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮粗產(chǎn)物。
(ⅲ)將8.5克上述酮溶于90毫升吡啶中。在0℃下在15分鐘內(nèi)將10克三溴化苯基三甲銨分批添加到該溶液中。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將該混合物倒入800毫升冰水中，并用醋酸乙酯萃取產(chǎn)物。用2M鹽酸和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥。溶劑蒸發(fā)后用色譜法處理殘余物，生成4.7克(17β，3′S)-4′，5′-二氫-3′-羥基螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮。M.P.180℃。
c.(ⅰ)將一種由4.1克(17β，3′S)-4′，5′-二氫-3′-羥基螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮、30毫升二氯甲烷、30毫升1，2-亞乙基二醇、10毫升原甲酸三乙酯和200毫克對(duì)甲苯磺酸組成的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。添加水和碳酸氫鈉，使反應(yīng)停止，然后分層并用水洗滌有機(jī)層。由硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮后，獲得5.1克(17β，3′S)-4′，5′-二氫-3′-羥基螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛(1，2-ethanediylacetal)粗產(chǎn)品，它未經(jīng)凈化便用于下步反應(yīng)。
(ⅱ)將5.1克上述化合物與200毫升甲苯、36毫升環(huán)己酮和3.6克異丙醇鋁的混合物回流3小時(shí)。待其冷卻至室溫后，將醋酸乙酯加入，并反復(fù)用75%W/V酒石酸鉀鈉((Seignette salt)溶液洗滌混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，接著用色譜法處理，獲得4克(17β)-4′，5′-二氫-螺〔雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)，M.P.146℃。
d.在由3.09克溴化甲基三苯鏻和25毫升甲苯組成的懸浮液中加入0.83克叔丁醇鉀。將該混合物回流45分鐘，冷卻后將由1.10克c(ⅱ)的縮醛溶于2毫升甲苯而得的溶液加入，并將混合物回流1小時(shí)。接著將懸浮液倒入冰水中，分離出甲苯層，用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。用色譜法處理殘余物，獲得0.95克(17α)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛。M.P.132℃。
e.(ⅰ)在由3.7克d的縮醛溶于25毫升二氯甲烷而得的溶液中加入5克碳酸氫鈉。在-40℃下將一種由2.5克間一氯過苯甲酸溶于15毫升二氯甲烷而得的溶液加入該混合物中。在0℃下攪拌30分鐘后，將該混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。用碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機(jī)層。然后用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。用色譜法處理殘余物，得到1.8克5α，10α-環(huán)氧化物中間體。也可以用德國專利DE3722486中所述的30% H2O2/Pbc(O)CF3來制備5α，10α-環(huán)氧化物中間體。
(ⅱ)在室溫下往由〔4-(N，N-二甲基氨基)苯基〕-鎂溴化物(由4.4克4-溴-N，N-二甲基苯胺和0.6克鎂制得)溶于40毫升四氫呋喃而得的溶液中加入0.5克氯化亞銅(I價(jià))。接著，將1.8克e(ⅰ)的5α，10α-環(huán)氧化物溶于10毫升四氫呋喃的溶液加入，并繼續(xù)攪拌30分鐘。將該混合物倒入氯化銨溶液中，并用醋酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌后再用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物用色譜法處理，獲得1.4克(5α，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-5-羥基-19，24-二降膽-9，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛中間體。
(ⅲ)將1.4克e(ⅱ)的縮醛溶于15毫升70%醋酸中，并在50℃下加熱2小時(shí)。待混合物冷卻至室溫后，用碳酸氫鈉使其中和，并用醋酸乙酯萃取。然后用硫酸鎂干燥，并使溶劑蒸發(fā)。殘余物用色譜法處理，得0.9克(11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3酮。M.P.168℃，[α]20D＝+125°(C＝1.135，二噁烷)。
實(shí)施例12用與實(shí)施例11所述類似的方法制備(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-乙烯基苯基)-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.191℃，[α]20D＝+128°(C＝0.94，二噁烷)。
(11β，17α)-11-(4-乙酰基苯基)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.126℃，[α]20D＝+82°(C＝0.955二噁烷)。
(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.185℃。
(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-甲硫基苯基)-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.186℃，[α]20D＝+121°(C＝1.155，二噁烷)。
(7β，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-7-甲基-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.100℃;[α]20D＝+368°(C＝1.02，二噁烷)。
(6β，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-6-甲基-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.89℃;[α]20D＝+128°(C＝1.03，二噁烷)。
4-〔(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-3-氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-11-基〕苯甲醛。M.P.187℃。
(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-〔4-(4，5-二氫-4，4-二甲基-2-噁唑基)苯基〕-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.240℃。
4-〔(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-3-氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-11-基〕-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺，M.P.170℃。該化合物是在50℃下用70%醋酸連續(xù)處理上述2-噁唑基苯基化合物而獲得的。
E-和Z-亞乙基衍生物的制備方法與(11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮的相似，即用溴化乙基三苯鏻制備。用色譜法進(jìn)行分離，獲得(3′E，11β，17β)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-3′-亞乙基-4′5′-二氫螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮，M.P.175℃;[α]20D＝+128°(C＝0.885，二噁烷)，以及(3′z，11β，17β)-11-〔(4-二甲基氨基)-苯基〕-3′-亞乙基-4′，5′-二氫螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮，M.P.172℃。
由(17α)-17，23-環(huán)氧-19，24〕二降膽-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛制得(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-乙烯基-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。該化合物為一種膠狀物。
(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-〔4-(1-羥乙基)苯基〕-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。該產(chǎn)物為不可分離的1∶1差向(立體)異構(gòu)體混合物。M.P.200℃。
(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-羥基苯基)-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。[α]20D＝+58°(C＝0.5，二氯甲烷)。
實(shí)施例13將870毫克4-〔(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-3-氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-11-基〕苯甲醛(實(shí)施例12)和142毫克鹽酸胲溶于20毫升吡啶中的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，用色譜法處理殘余物，得750毫克4-〔(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-3-氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-11-基〕苯甲醛肟的E/Z異構(gòu)體混合物。M.P.250℃。
實(shí)施例14將300毫克實(shí)施例13的肟的E/Z-異構(gòu)體混合物置于6毫升醋酸酐中加熱2小時(shí)。在減壓下除去溶劑后，用色譜法處理殘余物，得230毫克4-〔(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-3-氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-11-基〕芐腈。M.P.218℃。
實(shí)施例15將350毫克(11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)-苯基〕-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮(實(shí)施例11)與57毫克溶于6毫升吡啶的鹽酸胲的混合物在90℃下加熱30分鐘。待混合物冷卻至室溫后，將其倒入水中，然后過濾并干燥，得300毫克(3E/Z，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮肟的2/1混合物。M.P.148℃;[α]20D＝+145°(C＝1.22，二噁烷〕。
實(shí)施例16a.將520毫克(5α，11β，17α)-17，23-環(huán)氧-5-羥基-11-〔(4-甲硫基)苯基〕-19，24-二降膽-9，20-二烯-3-酮環(huán)-1，2-乙二醇縮醛〔用類似于實(shí)施例11e(ⅱ)的方法制備〕、5毫升丙酮和0.1毫升30%過氧化氫的混合物回流2小時(shí)。待混合物冷卻至室溫后，加水并用醋酸乙酯萃取該混合物。用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。
b.將以上獲得的殘余物(515毫克)溶于5毫升70%醋酸中，并在50℃下加熱3小時(shí)。待混合物冷卻至室溫后，用碳酸氫鈉中和并用醋酸乙酯萃取。在用硫酸鎂干燥之后用硅膠過濾，得250毫克(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-〔4-(甲基亞磺?；?苯基〕-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮的非對(duì)映亞砜的混合物。雖然將其分離是可能的，但不能用色譜法將非對(duì)映體分離。M.P.115℃。
實(shí)施例17將670毫克(11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮(實(shí)施例11)在氮?dú)夥障氯苡?5毫升乙醇中。加210毫克硼氫化鈉并將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后加水和醋酸直至其pH達(dá)7為止，并用醋酸乙酯萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并在減壓下濃縮。用色譜法處理殘余物，得到(3β，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-醇，M.P.95℃;[α]20D＝+102°(C＝0.525，二噁烷)和(3α，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-醇，M.P.110℃;[α]20D＝+16°(C＝0.5，二噁烷)。
實(shí)施例18a.在5℃下，將由615毫克過硫酸氫鉀制劑溶于6毫升水而得的溶液加入由520毫克(5α，11β，17α)-17，23-環(huán)氧-5-羥基-11-〔4-(甲亞磺?；?苯基〕-19，24-二降膽-9，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛的非對(duì)映混合物(實(shí)施例16a)溶于5毫升甲醇而得的溶液中。在該溫度下攪拌3小時(shí)后，用二氯甲烷萃取該混合物。用水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。
b.將上面所得到的殘余物(520毫克)溶于5毫升70%醋酸中并在50℃下加熱3小時(shí)。待混合物冷卻至室溫后，用碳酸氫鈉使其中和并用醋酸乙酯萃取。然后用硫酸鎂干燥，除去溶劑，并用色譜法處理殘余物，得510毫克(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-〔4-(甲磺酰基)苯基〕-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.142℃。
實(shí)施例19將138毫克3β-醇(實(shí)施例17)溶于0.5毫升吡啶中并加0.25毫升醋酸酐。在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔飻嚢柽^夜，然后倒入水中并用醋酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮，并用色譜法處理，獲得100毫克(3β，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-醇醋酸酯。M.P.148℃。
實(shí)施例20a.將由5克實(shí)施例11e的環(huán)氧化物溶于15毫升四氫呋喃而得的溶液在0℃下加到由(2-溴-5-甲氧基芐基)鎂氯化物(由1.15克鎂和12.4克2-溴-5-甲氧基芐基氯制得)與42毫升乙醚組成的懸浮液中。在室溫下將該混合物攪拌過夜。然后按實(shí)施例11e所述完成。用色譜法處理后獲得4.3克(17α)-19-〔1-(2-溴-5-甲氧基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-5-羥基-24-降膽-9(11)-烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛。
b.將1克該縮醛與0.74毫升三叔丁基氫化錫和83毫克2，2′-偶氮二(2-甲基-丙腈)在83毫升甲苯中的溶液的混合物回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，加25毫升氟化鉀飽和溶液并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。分層，用醋酸乙酯萃取水層，用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層。用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)后，用色譜法處理殘余物，得0.71克(5α，11α，17α)-17，23-環(huán)氧-9，11-二氫-羥基-6′-甲氧基-4′H-萘并〔3′，2′，1′∶10，9，11〕-19，24-二降膽-9(11)20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛(中間體)，M.P.226℃。
c.將0.7克上述縮醛溶于50毫升丙酮和2.5毫升4M鹽酸中并在40℃下攪拌45分鐘。冷卻至室溫后，加碳酸氫鈉，并用醋酸乙酯萃取該混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，并在減壓下除去溶劑，然后用色譜法處理殘余物，得0.4克(11α，17α-17，23-環(huán)氧-9，10-二氫-6′-甲氧基-4′H-萘并〔3′，2′，1′∶10，9，11〕-19，24-二降膽-4，9(11)，20-三烯-3-酮。M.P.206℃。
實(shí)施例21實(shí)施例11d的中間體也可以這樣制得，即用氯化三甲硅甲基鎂處理(17β)-4′，5′-二氫螺〔雌(甾)-5(10)9(11)-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)，接著再用酸處理。
實(shí)施例22a.用與實(shí)施例20a所述相似的方法制得1.1克(17α)-17，23-環(huán)氧-5-羥基-19-(3-甲氧基苯基)-24-降膽-9(11)，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛，M.P.164℃。
b.將1.1克上述縮醛溶于含有2.5毫升4M鹽酸的50毫升丙酮中，并在40℃下攪拌2小時(shí)。接著按實(shí)施例20c所述完成。用色譜法處理后，得0.7克(17α)-17，23-環(huán)氧-19-(3-甲氧基苯基)-24-降膽-4，9(11)，20-三烯-3-酮。M.P.169℃。
實(shí)施例23實(shí)施例11c(ⅱ)的中間體也可以這樣制備，即將已知的雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)(A.Belanger，D.Phili-bert和G.Teutsch，Steroids 37(1981)，361-383)按照D.Gange和Ph.Magnus，J.Am.Chem.Soc.100(1978)，7747-7748所述的方法轉(zhuǎn)化(ⅰ)在-78℃下將9.3毫升1-甲氧基-1，2-丙二烯加入65毫升正丁基鋰(1.6M己烷溶液)和48毫升四氫呋喃的溶液中。在該溫度下攪拌45分鐘后，加10.6克雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)。接著，在-40℃下將該混合物攪拌30分鐘，然后將其倒入冰冷卻的氯化銨溶液中，加醋酸乙酯并將各層分離出來。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。
(ⅱ)將粗1，2-丙二烯與230毫升叔丁醇、3.75克叔丁醇鉀和0.3克二環(huán)己烷-18-冠(醚)-6混合。回流8小時(shí)后，將該混合物倒入水中并用醋酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后使其蒸發(fā)，并用色譜法處理殘余物，得9.1克(17β)-3′-甲氧基-螺〔雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-17，2′(5′H)-呋喃〕-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛。
(ⅲ)將該烯醇醚溶于70毫升丙酮中，并添加1M鹽酸溶液，直至pH達(dá)到2為止。將該混合物攪拌3小時(shí)，接著將其倒入碳酸氫鈉溶液中，并用醋酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥并除去溶劑后，用色譜法處理殘余物，得6.4克(17β)-4′，5′-二氫-螺〔雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)。
實(shí)施例24a.往由1.2克(17α)-19-〔1-(2-溴-5-甲氧基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-5-羥基-24-降膽-9(11)，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛(實(shí)施例20a)溶于17毫升二氯甲烷而得的溶液中加入由123毫克碳酸氫鈉溶于4.6毫升水而得的溶液和400毫克間一氯過苯甲酸。將混合物攪拌1.5小時(shí)后，按照實(shí)施例11e(ⅰ)所述完成以后的操作。用色譜法處理后獲得880毫克9α，11α-環(huán)氧化物中間體。
b.將880毫克該環(huán)氧化物、碘化甲基鎂(由220毫克鎂和0.9毫升甲基碘溶于9毫升二乙醚的溶液制備)和17.5毫升正丁基鋰組成的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。按照實(shí)施例11e(ⅱ)所述完成操作，得到9-羥基3-縮醛衍生物粗產(chǎn)品。然后將其溶于含有2.5毫升4M鹽酸的50毫升丙酮中。在40℃下將混合物攪拌45分鐘后，按照實(shí)施例20c所述完成以后的操作，用色譜法提純后獲得50毫克(9α，11α，17α)-17，23-環(huán)氧-9，11-二氫-9-羥基-6′-甲氧基-4′H-萘并〔3′，2′，1′∶10，9，11〕-19，24-二降膽-4，9(11)，20-三烯-3-酮。[α]20D＝-6°(C＝1.0，二噁烷)。
實(shí)施例25實(shí)施例11d的中間體也可以通過雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)與4-氯-2-鋰-1-丁烯進(jìn)行反應(yīng)而一步制得。
實(shí)施例26a.在-78℃下將10.2毫升正丁基鋰(溶于己烷的1.6M溶液)加入由1.5毫升1-甲氧基-1，2-丙二烯溶于21毫升四氫呋喃而得的溶液中。攪拌45分鐘后，加2.2克(11β)-11-(4-甲氧基苯基)-雌(甾)-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)(在德國專利申請(qǐng)DE4018167中有介紹)，并在-78℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)和在-30℃下攪拌45分鐘。將該混合物倒入水中，加醋酸乙酯并將各層分離出來。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑。
b.將1，2-丙二烯粗產(chǎn)品與75毫升叔丁醇、0.65克叔丁醇鉀和0.3克二環(huán)己烷-18-冠(醚)-6混合?；亓?6小時(shí)后，將該混合物倒入水中，并用醋酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后使其蒸發(fā)，并用色譜法處理殘余物，得2.5克(11β，17β)-3′-甲氧基-11-(4-甲氧基苯基)螺-〔雌(甾)〔5〕烯-17，2′(5′H)-呋喃〕-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛。
c.將2.5克上述甲基烯醇醚加入已經(jīng)過攪拌的、由7.5克硅膠、0.75毫升草酸飽和水溶液和15毫升二氯甲烷組成的懸浮液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該混合物過濾，并用含有5%的甲醇的二氯甲烷洗滌硅膠。用碳酸氫鈉溶液和水洗滌濾液，然后用硫酸鎂干燥。用色譜法處理后獲得2.1克(11β，17β)-4′，5′-二氫-11-(4-甲氧基苯基)螺〔雌(甾)〔5〕烯-17，2′-(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)。M.P.175℃。
d.將0.43克叔丁醇鉀加入由1.6克溴化甲基三苯鏻和15毫升甲苯組成的懸浮液中。將該混合物回流45分鐘后，使其冷卻至室溫，然后將由1.4克上述縮醛(實(shí)施例26c)溶于10毫升甲苯的溶液加入，并將混合物回流45分鐘。將該懸浮液倒入冰水中，分離出甲苯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。用色譜法處理殘余物，得1克(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降膽-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛，M.P.179℃。
e.將1克上述縮醛與50毫升丙酮和2.5毫升4M鹽酸的混合物在40℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，用碳酸氫鈉使該混合物中和，并用醋酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥和進(jìn)行濃縮后，用色譜法處理，獲得0.8克(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.185.5℃。
實(shí)施例27用與實(shí)施例26所述相似的方法由(11β)-11-〔4-(二甲基氨基)苯基〕-雌(甾)-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)制得(11β，17α)-11-〔4-(二甲基氨基)苯基〕-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮。[α]20D＝+25°(C＝1.025，二噁烷)。由(11β)-11-(4-甲氧基苯基)-雌(甾)-5，15-二烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛(DE 4042004)制得(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降膽-4，15，20-三烯-3-酮。M.P.166℃。
用碘化乙基三苯鏻處理(11β，17β)-4′，5′-二氫-11-(4-甲氧基苯基)螺〔雌(甾)-5-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)(實(shí)施例26c)，接著用色譜法分離而獲得(11β，17β，3′E)-3′-亞乙基-4′，5′-二氫-11-(4-甲氧基苯基)螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮(M.P.184℃)和(11β，17β3′Z)-3′-亞乙基-4′，5′-二氫-11-(4-甲氧基苯基)螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮(M.P.174℃)。
實(shí)施例28a.將1.4克實(shí)施例26d的縮醛與0.84克硫代甲醇鈉和10毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物回流3小時(shí)。接著按照實(shí)施例11e所述完成以后的操作。用色譜法處理后獲得1克(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-羥苯基)-19，24-二降膽-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛。M.P.222℃。
b.將由1克該縮醛溶于50毫升丙酮和2.5毫升4M鹽酸而得的溶液在40℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后加碳酸氫鈉，并用醋酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后使之濃縮，殘余物用色譜法處理，獲得0.75克(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-羥苯基)-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.149℃。
實(shí)施例29a.在0℃下往由5.46克實(shí)施例28a的縮醛、2.1毫升三乙胺與120毫升二氯甲烷組成的溶液中添加2.3毫升三氟甲磺酸酐。在該溫度下攪拌30分鐘后，將混合物倒入碳酸氫鈉溶液中，然后將各層分離，并用水和鹽水洗滌有機(jī)層。在用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)掉溶劑之后用色譜法處理，生成6.8克4-〔(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-3，3-〔1，2-亞乙基(1，2-ethanediyl)雙(氧)〕-19，24-二降膽-5，20-二烯-11-基〕酚三氟甲磺酸酯。M.P.198℃。
b.將2.2克上面獲得的triflate、0.3克氯化鋰和28毫升N，N-二甲基甲酰胺組成的懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。接著添加0.22克四-(三苯膦)鈀(O)和1.3毫升(1-乙氧乙烯基)三丁基錫，并使混合物回流3小時(shí)。冷卻后，用醋酸乙酯稀釋懸浮液，用硅藻土過濾，并用醋酸乙酯充分洗滌硅藻土。用鹽水處理濾液，并用硫酸鎂干燥。除去溶劑后得到粗縮醛，可未經(jīng)進(jìn)一步提純便用于下一步反應(yīng)。
c.將1.4克上述縮醛與70毫升丙酮和3.5毫升4M鹽酸的混合物在40℃下攪拌2小時(shí)。接著按照實(shí)施例11e所述完成以后的操作。用色譜法處理后獲得1克(11β，17α)-11-(4-乙?；交?-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.223℃。
實(shí)施例30a.在室溫下將2.2克實(shí)施例29a的triflate和0.48克氯化鋰與75毫升二噁烷組成的懸浮液攪拌15分鐘。接著加0.22克四(三苯膦)鈀(O)和5.6毫升雙(三丁基)錫，并將混合物回流2小時(shí)。冷卻后，加6.75克4-溴芐腈，并繼續(xù)回流24小時(shí)。將混合物倒入鹽水中，并加醋酸乙酯。然后分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并使其蒸發(fā)。殘余物用色譜法提純，獲得1.3克4′-〔(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-3，3-〔1，2-亞乙基雙(氧)〕-19，24-二降膽-5，20-二烯-11-基〕-1，1′-聯(lián)苯-4-腈。
b.將1.3克上述腈與65毫升丙酮和3.25毫升4M鹽酸組成的混合物在40℃下攪拌2小時(shí)。接著按照實(shí)施例11e所述完成以后的操作。用色譜法處理后獲得0.7克4′-〔(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-3-氧-19，24-二降膽-4，20-二烯-11-基〕-1，1′-聯(lián)苯-4-腈。M.P.177℃。
實(shí)施例31a.將2.2克實(shí)施例29a的trflate、32毫升甲苯、15毫升乙醇、0.59克二乙基(3-吡啶基)硼酸酯、0.4克氯化鋰、0.27克四(三苯膦)鈀(O)和6毫升2M碳酸鈉水溶液的混合物回流2.5小時(shí)。冷卻后添加醋酸乙酯和鹽水并將各層分離。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，接著在減壓下除去溶劑。用色譜法處理殘余物，獲得2克(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-〔4-(3-吡啶基)苯基〕-19，24-二降膽-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛。
b.將2克上述縮醛與100毫升丙酮和5毫升4M鹽酸的混合物在40℃下攪拌2小時(shí)，按照實(shí)施例11e所述完成以后的操作后獲得1克(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-〔4-(3-吡啶基)-苯基〕-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.255℃。
實(shí)施例32a.在0℃下將0.6毫升醚合三氟化硼加入由1.2克(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮(實(shí)施例26e)、30毫升四氫呋喃、0.4毫升原甲酸三甲酯和3.3毫升甲醇組成的混合物中。在該溫度下攪拌6小時(shí)后，添加吡啶，并將混合物在減壓下蒸發(fā)。用色譜法處理殘余物，獲得1克甲基二烯醇醚。
b.往由1克該甲基二烯醇醚溶于10毫升乙腈而得的溶液中加入800毫克醋酸鈀(Ⅱ價(jià))。在室溫下將該混合物攪拌16小時(shí)，接著用硅藻土過濾。用醋酸乙酯洗滌硅藻土后，將濾液在減壓下濃縮。用色譜法提純殘余物，獲得350毫克(11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降膽-4，6，20-三烯-3-酮。M.P.225℃。
實(shí)施例33a.在0℃下往由1克實(shí)施例26d的縮醛溶于含0.1毫升吡啶的10毫升二氯甲烷而得的溶液中添加0.1毫升六氯丙酮，接著再添加1毫升30%過氧化氫。在室溫下將該混合物攪拌7小時(shí)。此后添加水和二氯甲烷，分離各層，并用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌有機(jī)層。用硫酸鎂干燥溶液，蒸發(fā)掉溶劑并用色譜法處理殘余物，獲得0.53克5α，6α-環(huán)氧化物中間體。M.P.223℃。
b.在-20℃下將4.7毫升氯化甲基鎂溶液溶于四氫呋喃的3M溶液)加入由0.53克上述環(huán)氧化物溶于3毫升四氫呋喃而得的溶液中。在室溫下將該混合物攪拌16小時(shí)，然后慢慢地倒入冰冷卻的氯化銨溶液中，并用醋酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。所得的(5α，6β，11β，17α)-17，23-環(huán)氧-5′-羥基-11-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-19，24-二降膽-20-烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛(0.55克)粗產(chǎn)品未經(jīng)進(jìn)一步提純便用于下步反應(yīng)。
c.在40℃下將0.2克上述縮醛與0.5毫升4M鹽酸和10毫升丙酮組成的混合物攪拌2小時(shí)。接著按照實(shí)施例26e所述完成以后的操作。用色譜法處理后獲得0.12克(6α，11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.209℃。
d.將0.3克b中的縮醛與15毫升4M鹽酸組成的混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。接著按照實(shí)施例26e所述完成以后的操作。用色譜法處理后獲得0.25克(5α，6β，11β，17α)-17，23-環(huán)氧-5-羥基-11-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-19，24-二降膽-20-烯-3-酮。
e.將0.15克d中的5-羥基衍生物與6毫升乙醇和0.3毫升0.1M氫氧化鈉組成的混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)。接著將該溶液倒入氯化銨飽和溶液中，并用醋酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。用色譜法處理后獲得0.08克(6β，11β，17α)-17，23-環(huán)氧-11-(甲氧基苯基)-6-甲基-19，24-二降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.201℃。
實(shí)施例34由3-乙氧基-13-乙基甾-3，5-二烯-17-酮制備(17α)-17，24-環(huán)氧-13-乙基-18，19-二降膽-4，20-二烯-3-酮，其方法如下a.將由20.2克2-溴-5-三甲硅氧-1-戊烯溶于340毫升無水乙醚而得的溶液冷卻至-78℃，然后滴加100毫升叔丁基鋰溶液(溶于戊烷的1.7M溶液)。15分鐘后，添加21.35克上述甾族化合物;然后在2小時(shí)內(nèi)使上述混合物的溫度回升至0℃。接著將反應(yīng)混合物倒入氯化銨飽和水溶液中，并用醋酸乙酯萃取三次。用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的萃取液，然后用硫酸鈉干燥，并在減壓下將其濃縮。這樣獲得28.9克(88%)所需的(17α)-3-乙氧基-13-乙基-24-三甲硅氧-18，19-二降膽-3，5，20-三烯-17-醇，它未經(jīng)進(jìn)一步提純便用于下步反應(yīng)。
b.將28.9克上述醇溶于由1100毫升丙酮、11毫升水和11毫升濃鹽酸組成的混合物中，并在室溫下將該溶液攪拌2小時(shí)。然后添加碳酸氫鈉溶液，并在減壓下除去丙酮，用醚萃取殘余物三次，萃取液合并后再用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。殘余物用色譜法處理，獲得7.86克(33%)(17α)-13-乙基-17，24-二羥基-18，19-二降膽-4，20-二烯-3-酮。
c.往由3.27克上步獲得的二醇與5.8毫升S-可力丁和18毫升無水二氯甲烷組成的溶液中滴加1.05毫升甲磺酰氯。然后將該混合物在室溫下攪拌45分鐘，此后將該反應(yīng)混合物倒入水中，用醋酸乙酯萃取三次，用水洗滌合并的萃取液四次，再用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，并將殘余物溶于5.8毫升S-可力丁和40毫升無水甲苯的混合物中。將該溶液回流1小時(shí)，然后將其倒入水中，接著用醋酸乙酯萃取，用鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)掉溶劑，用色譜法將殘余物提純后獲得2.1克(67%)(17α)-17，24-環(huán)氧-13-乙基-18，19-二降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.167.1℃。[α]20D＝-34.8°(C＝1.0氯仿)。
實(shí)施例35用與實(shí)施例34所述相似的方法制得以下化合物由3-乙氧基雌(甾)-3，5-二烯-17-酮制得(17α)-17，24-環(huán)氧-19-降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.170.5℃。[α]20D＝-31°(C＝1.0，氯仿)。
由11-亞甲基雌(甾)-4-烯-3，17-二酮3-環(huán)1，2-乙二醇縮醛制得(17α)-17，24-環(huán)氧-11-亞甲基-19-降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.177℃，[α]20D＝+86°(C＝1.0，氯仿)。
由11-亞甲基雌(甾)-4，15-二烯-3，17-二酮3-環(huán)1，2-乙二醇縮醛制得(17α)-17，24-環(huán)氧-11-亞甲基-19-降膽-4，15，20-三烯-3-酮。M.P.194.5℃，[α]20D＝+2.8°(C＝1.0，氯仿)。
由(11β)-11-甲基雌(甾)-4-烯-3，17-二酮3-環(huán)1，2-乙二醇縮醛制得(11β，17α)-17，24-環(huán)氧-11-甲基-19-降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.200℃，[α]20D＝+4.4°(C＝1.0，氯仿)。
由(11β)-11-(4-甲氧基苯基)雌(甾)-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)制得(11β，17α)-17，24-環(huán)氧-11-(4-甲氧基苯基)-19-降膽-4，20-二烯-3-酮。M.P.169℃。
實(shí)施例36a.按照實(shí)施例34a所述的方法由44克雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)〔A.Belanger等人Steroids 37(1981)，361-383〕制得(17α)-17-羥基-24-三甲硅氧-19-降膽5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛。
b.將上述所得粗產(chǎn)物溶于500毫升四氫呋喃中并將其加入由22克氟化鉀和2.6克18-冠(醚)-6和250毫升四氫呋喃組成的懸浮液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加水和醋酸乙酯，然后將各層分離，并用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。進(jìn)行真空濃縮并用色譜法處理，獲得21克雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二醇縮醛)和25克(17α)-17，24-二羥基-19-降膽-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮3-環(huán)-1，2-乙二醇縮醛。
c.在0℃下將6.4毫升甲磺酰氯加入由25克(17α)-17，24-二羥基-19-降膽-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛溶于107毫升二氯甲烷和54毫升吡啶而得的溶液中，并在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將該反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉溶液中，然后加醋酸乙酯并將各層分離。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑，這樣獲得35克(17α)-17-羥基-24-甲磺酰氧-19-降膽-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛粗產(chǎn)物。
d.將35克上述甲磺?；锂a(chǎn)物溶于275毫升甲苯和40毫升可力丁中，并將該溶液回流2小時(shí)。接著，將該反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉溶液中，然后加醋酸乙酯并將各層分離。用鹽水洗滌有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥，進(jìn)行真空濃縮后，再用色譜法處理，獲得15克(17α)-17，24-環(huán)氧-19-降膽-5(10)9(11)，20-三烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛。
e.在室溫下將3.8克上述縮醛與0.3毫升吡啶、1毫升α，α，α-三氟乙酰苯、57毫升二氯甲烷和13.5毫升30%過氧化氫組成的混合物攪拌3天。接著添加二氯甲烷和水，將各層分離，并用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌有機(jī)層。用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)掉溶劑之后，用色譜法處理殘余物，獲得3克5α，10α-環(huán)氧化物中間體。
f.在室溫下將21毫克氯化亞銅(Ⅰ價(jià))加入由溴化〔(4-二甲基氨基)苯基〕鎂(由1.5克4-溴-N，N-二甲基苯胺和185毫克鎂制得)溶于6毫升四氫呋喃而得的溶液中。接著將623毫克實(shí)施例34e的5α，10α-環(huán)氧化物溶于5毫升四氫呋喃中的溶液加入，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將該混合物倒入氯化銨溶液中，并用醋酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌后再用硫酸鎂使其干燥，并在減壓下濃縮。用色譜法處理殘余物，獲得727毫克(5α，11β，17α)-11-〔4-(二甲基氨基)苯基〕-17，24-環(huán)氧-5-羥基-19-降膽-9，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二醇縮醛。M.P.179℃。
g.將562毫克34f的縮醛在5毫升70%醋酸中的溶液在50℃下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫后，用碳酸氫鈉溶液使該混合物中和，然后用醋酸乙酯萃取。在用硫酸鎂干燥之后，蒸發(fā)掉溶劑，并用色譜法處理殘余物，獲得447毫克(11β，17α)-11〔4-(二甲基氨基)苯基〕-17，24-環(huán)氧-19-降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.158℃。
實(shí)施例37用與實(shí)施例36所述相似的方法制得了以下化合物(11β，17α)-17，24-環(huán)氧-11-(4-甲氧基苯基)-19-降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.116℃。
(11β，17α)-11-(4-乙酰基苯基)-17，24-環(huán)氧-19-降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.154℃。
(11β，17α)-17，24-環(huán)氧-11-(4-甲基硫苯基)-19-降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.153℃。
(11β，17α)-17，24-環(huán)氧-11-〔4-(1-甲基乙基)苯基〕-19-降膽-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.130℃。
權(quán)利要求
1.一種甾族化合物衍生物，其甾族骨架在第17碳原子處與下式表示的螺亞甲基環(huán)相結(jié)合
式中Ra和Rb各選自氫、甲基和鹵原子；m為1或2；星號(hào)表示該螺亞甲基環(huán)的第2碳原子，也就是上述甾族化合物的第17碳原子，或高甾化合物的17α碳原子。
2.權(quán)利要求1所述的甾族化合物衍生物或其藥用鹽，其中甾族骨架可用下式表示
式中n為0或1;X為CHR1，或一鍵;R1為H、CH3、CN、OH、O?；、螺環(huán)丙基、或者連同R2或R10為CH2、CF2或OC(CH3)2O，或者連同R11，為CH2O;R2為H、烷基、CH2OH、CN、OH、O?；?、F、螺環(huán)丙基，或者連同R1或R3為R1和R3的定義中分別指出的基，或者連同R10為CH2，或者連同R2′為＝CH-R(其中R為H、OH、O烷基或O酰基);R2′為H、烷基或CN，或者連同R2為R2的定義中所指出的基;R3為H2、O、NOH、NO烷基、NO酰基、(H，OH)、(H，O?；?、(O，O烷基)、(H，O環(huán)烷基)或1-吡咯烷基，或者當(dāng)X為一鍵時(shí)為(O，炔基)，或者R2和R3連同甾族骨架的C2和C3一起形成噁唑
R4為氫、烷基、鹵原子、CN、N3、OH、苯基甲基、苯硫基甲基、甲硫基或烷基羰硫基;R5為H或OH;R6和R7之中，有一個(gè)為H、烷基、CF3、CH2F、OH、鹵原子、CN、O烷基、O酰基、S?；?、CH2OH、NO2、COO烷基、OSO2烷基或螺環(huán)丙基，而另一個(gè)則為H，或者R6連同R7為CH2、CF2、O、CHCl-CHCl，或者當(dāng)R7為H時(shí)R6連同R6′為CH2，或者當(dāng)R6為H時(shí)R7連同R7′為CH2或CF2;R6′為H，或者當(dāng)R6為烷基時(shí)為H或烷基，或者當(dāng)R6為鹵原子時(shí)為H或鹵原子，或者連同R6為R6的定義中所指出的基，或者當(dāng)R6連同R7為CF2時(shí)為H或F;R7′為H，或者當(dāng)R7為烷基時(shí)為H或烷基，或者當(dāng)R7為鹵原子時(shí)為H或鹵原子，或者連同R7為R7的定義中所指出的基;R8為H或CH3;R9為H、鹵原子、OH或甲基，或者連同R10為CH2或O;R10為H、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、鹵原子、OH、OOH、OO?；?、O烷基、O炔基、氨基、烷基取代的氨基、NH?；奔谆?、烷基取代的氨甲基、CHO、COOH、COO烷基、CH2OH、CH2O?；?、CH2CH2OH，或者連同R1、R9或R11為R1、R9和R11的定義中分別指出的基，或者連同甾族化合物骨架的C10、C9、C11和R11(當(dāng)R11為芳基或雜芳基時(shí))為一個(gè)六原子環(huán);R11為氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、苯基乙基、芳基乙炔基、雜芳基乙炔基、鹵代烷基、烷基取代的氨基烷基、鹵原子、CH2OCH3、OH、OOH、O烷基、O酰基、SH、S烷基、N3、Si(CH3)2、芳基或雜芳基，或者R11連同R11′為CH2、CF2或CHF、或者連同R10為OC＝O或OCHF、或者連同R1為OCH2，或者連同R13為OCH2或CH2CH2CH2;R11′為氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、苯基乙基、芳基乙炔基、雜芳基乙炔基、鹵代烷基、烷基取代的氨基烷基、鹵原子、CH2OCH3、OH、OOH、O烷基、O?；H、S烷基、N3、Si(CH3)2、芳基或雜芳基，或者R11′連同R11為R11定義中所指出的基，或者當(dāng)R11為H時(shí)連同R13為CH2CH2CH2;R13為氫、烷基、鏈烯基、炔基、氟代烷基、苯基或環(huán)烷基、或者R13連同R11、R11′或R16為CH2CH2CH2;R15和R16之中有一個(gè)為氫、OH、O烷基、O酰基、鹵原子、烷基或螺環(huán)丙基、而另一個(gè)則為氫，或者R15連同R16為CH2或CClF;R15′為氫，或者當(dāng)R16為H時(shí)連同R15為CH2或F2;R16′為氫，或者當(dāng)R15為氫時(shí)連同R16為CH2或F2;扭曲線代表-α鍵或β鍵;虛線代表不超過4個(gè)的可選擇的不相鄰鍵。
3.權(quán)利要求1或2所述的甾族化合物衍生物，其中n為O;X為CHR1;R1、R2、R2′、R4、R5、R6′、R7′、R8、R9、R15′和R16′為H;R3為H2、O、(H，OH)、NOH;R6和R7為H，或者R6和R7之中有一個(gè)為H，而另一個(gè)則為CH3，或者R6連同R7為CH2;R10為H或CH3，或者連同R1為CH2;R11為H;烷基;乙烯基;乙炔基;苯基乙炔基;苯環(huán)上的4-位含CN、?；?、烷硫基、烷氧基烷基、氨基或烷基取代的氨基、或該氨基或烷基取代的氨基的氮氧化物取代基的苯基;或者R11連同R11′為CH2、CF2或CHF;R11′為氫;烷基;乙烯基;乙炔基;苯基乙炔基;苯環(huán)上的4-位被CN、?；⑼檠趸榛?、氨基或烷基取代的氨基、或該氨基或烷基取代的氨基的氮氧化物取代的苯基;或者R11′連同R11為CH2、CF2或CHF;R13為烷基;R15和R16各為H或二者一起合為CH2;13鍵為β鍵，而14鍵則為α鍵;而且該甾族化合物骨架在下列位置上還可以再有一鍵即4-5位;4-5、8-9位;4-5、9-10位;4-5、15-16位;5-10位;3-4位;或4-5、6-7位。
4.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的甾族化合物衍生物，其中n為O;X為CHR1;R1、R2、R2′、R4、R5、R6′、R7′、R8、R9、R10、R13′、R15、R15、R16和R16′均為H;R3為H2、O、(H，OH)，或NOH;R6和R7均為H，或者R6和R7之中有一個(gè)為H，而另一個(gè)則為CH3、或者R6連同R7為CH2;R11為H、CH3、CH2＝CH;或苯環(huán)上的4-位被二甲基氨基、乙烯基、乙?；⒓籽趸?、甲硫基、噁唑、CN、CHO、CHNOH或CONR′R″(R′和R″各為H、烷基或羥基取代的烷基)取代的苯基;或者R11連同R11′為CH2、CHF或CF2;R11′為H′或者連同R11為CH2、CHF或CF;R13為CH3、C2H5或C3H7;13鍵為β鍵而14鍵則為α鍵;而且在甾族化合物骨架的下列位置還可以再有一鍵即4-5位;4-5、8-9位;4-5、9-10位;4-5、15-16位;3-4位;或4-5、6-7位。
5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的甾族化合物衍生物，其中n為O;X為CHR1;R1、R2、R2′R4、R5、R6、R6′、R7、R7′、R8、R9、R10、R11′、R13′、R15、R15′、R16和R16′均為H;R3為O;R11為含對(duì)-二甲基氨基、對(duì)-乙?；?、對(duì)-乙酰基或?qū)?甲硫基取代基的苯基;13鍵為β鍵，而14鍵則為α鍵;且甾族化合物骨架的4-5位或4-5、9-10位再含一鍵。
6.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的用于治療的甾族化合物衍生物。
7.一種制備權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的甾族化合物衍生物的方法，該方法包括用下列化合物處理任何一種17-酮甾族化合物(其活性取代基用通常保護(hù)活性基的方法保護(hù)起來)a.用烷基OCLi＝C＝CH2處理(式中烷基為低級(jí)烷基)，然后用在一適當(dāng)溶劑中的堿或用硝酸銀處理所得的17-丙二烯基衍生物，以獲得呋喃環(huán)的烷基烯醇醚，其第2碳原子為甾族化合物骨架的第17碳原子(或高甾化合物的17α碳原子)，用酸處理后生成呋喃-3-酮環(huán)，其第2碳原子為甾族化合物骨架的第17碳原子(或高甾化合物的17α碳原子)，必要時(shí)還可接著對(duì)分裂的基團(tuán)再進(jìn)行保護(hù)，然后與WCHRaRb〔式中Ra和Rb的含義如前所述W為適合于Wittig反應(yīng)(或類似Wittig反應(yīng))或Peterson反應(yīng)的基〕進(jìn)行Wittig、反應(yīng)Wittig-Horner反應(yīng)或類似的反應(yīng);或者b.用RaRbC＝CLi-CH2-CH2-CH2-OSi(烷基)3(式中Ra、Rb和烷基的含義如前所述)處理，接著進(jìn)行酸解以生成17，24-二羥基甾族化合物，此后將24-羥基轉(zhuǎn)化成一離去基團(tuán)，接著使其閉環(huán)而成為17-螺醚衍生物;此后如果還留有保護(hù)基則將其除去，并可根據(jù)需要將所得的化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
8.一種含有權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的甾族化合物衍生物和藥用助劑的藥物制劑。
9.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的甾族化合物衍生物在制造具有促孕或抗孕活性的藥物方面的用途。
10.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的甾族化合物衍生物在避孕方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種其甾族骨架在第17碳原子處與上式表示的螺亞甲基環(huán)結(jié)合的甾族化合物衍生物(式中R
文檔編號(hào)A01N43/80GK1084857SQ93108470
公開日1994年4月6日 申請(qǐng)日期1993年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月29日
發(fā)明者J·A·M·哈墨斯瑪, E·O·M·奧利曼斯, J·B·M·雷溫克爾 申請(qǐng)人:阿克佐公司