治療、診斷和/或監(jiān)測氧相關(guān)疾病進(jìn)展的方法
【專利說明】治療、診斷和/或監(jiān)測氧相關(guān)疾病進(jìn)展的方法
[000。 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年7月3日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/667, 719號(hào)，2012年8月 21日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/691，787號(hào)，和2013年1月3日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第 61/748, 698號(hào)的優(yōu)先權(quán)。所述申請(qǐng)的全文W引用的方式并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 氧相關(guān)疾病的特征是在患病個(gè)體的體內(nèi)的活潑中間體，例如過氧化氨化2〇2)水平 增加，和/或谷脫甘膚水平降低。氧相關(guān)疾病可能包括高代謝相關(guān)疾病，或由免疫系統(tǒng)的過 度活化引起發(fā)生的狀況，例如，在細(xì)菌或病毒感染之后。
[0004] 感染性休克是重癥監(jiān)護(hù)病房中最常見死亡原因的高代謝相關(guān)疾病的一個(gè)例子，其 中對(duì)于患有多器官功能衰竭的患者死亡率可W高達(dá)80%。總體而言，盡管接受了抗生素和 維持療法，所有患感染性休克的患者中的=分之一死亡。即使在敗血癥相關(guān)狀況下存活了 第一個(gè)月的患者，其第一年死亡率比相似年齡、性別和共同的發(fā)病率的人高2. 7倍，其隨后 S年的死亡率高 2. 3 倍（Storgaard 等（2012)Scand. J. of Trauma, Resusc. and 血ergency Med. 20(Suppl 2):P28)〇
[0005] 氧化劑水平增加和/或谷脫甘膚水平降低被認(rèn)為有助于氧相關(guān)疾病的發(fā)病。就 感染性休克來說，該被認(rèn)為是由于超常的全身性高代謝反應(yīng)的發(fā)展而引起的。多種旨在 治療氧相關(guān)疾病，例如感染性休克的努力均沒有成功（Goldengerg等（2011)Sci. Transl. Med.，3巧8) :88ps25)。因此，需要治療氧相關(guān)疾病的新方法。
[OOOd 發(fā)巧概巧
[0007] 最近一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，某些病理狀況與患病個(gè)體的體內(nèi)氧化劑，例如過氧 化氨化2〇2)水平增加，和/或谷脫甘膚水平降低有關(guān)。其中某些病理狀況包含W免疫系統(tǒng) 的過度活化為特征的高代謝相關(guān)疾病。
[000引因此，本發(fā)明提供診斷、治療或監(jiān)測受試者的氧相關(guān)疾病的臨床進(jìn)展的方法。在一 個(gè)實(shí)施方案中，治療受試者的氧相關(guān)疾病的方法包含給藥于所述受試者有效量的氧保護(hù)劑 W治療所述受試者的所述氧相關(guān)疾病。在某些實(shí)施方案中，所述氧相關(guān)疾病也是高代謝相 關(guān)疾病。在某些實(shí)施方案中，所述氧保護(hù)劑是活潑中間體清除劑或谷脫甘膚水平恢復(fù)劑。
[0009] 在一些實(shí)施方案中，所述氧保護(hù)劑是活性硫化合物。在某些實(shí)施方案中，所述活性 硫化合物不是2-琉基己締橫酸鋼或2, 2'-二硫雙己燒橫酸鋼。在一些實(shí)施方案中，所述活 性硫化合物選自硫化物化合物、亞硫酸鹽化合物、硫代硫酸鹽化合物、連亞硫酸鹽化合物、 連硫酸鹽化合物、有機(jī)硫化合物、或它們的前體、水合物和混合物。在一些實(shí)施方案中，所述 活性硫化合物是硫代硫酸鹽化合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述硫代硫酸鹽化合物是硫 代硫酸鋼、硫代硫酸錠、硫代硫酸巧、硫代硫酸鐘、硫代硫酸銀、硫代硫酸膽堿、硫代硫酸金 鋼、六水合硫代硫酸儀、和硫代硫酸次硫酸鹽。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述活性硫化合 物是硫代硫酸鋼。在一些實(shí)施方案中，所述氧保護(hù)劑與a-硫辛酸聯(lián)合給藥。在一個(gè)具體 的實(shí)施方案中，所述a -硫辛酸是R-二氨硫辛酸。
[0010] 在一些實(shí)施方案中，所述氧保護(hù)劑通過腸胃外給藥。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述 氧保護(hù)劑，例如硫代硫酸鋼，通過靜脈注射給藥。在一些實(shí)施方案中，R-二氨硫辛酸通過口 服給藥。在另外的實(shí)施方案中，所述氧保護(hù)劑，例如硫代硫酸鋼和R-二氨硫辛酸作為同一 個(gè)藥物組合物的成分通過腸胃外（例如靜脈注射）給藥。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，提供診斷、治療和/或監(jiān)測受試者的氧相關(guān)疾病的臨床進(jìn)展 的方法。在一些實(shí)施方案中，所述氧相關(guān)疾病是高代謝相關(guān)疾病，例如脈毒癥相關(guān)疾病。在 一些實(shí)施方案中，治療受試者的敗血癥相關(guān)疾病的方法包含將有效量的第一氧保護(hù)劑給藥 于所述受試者W治療所述脈毒癥相關(guān)疾病。在一些實(shí)施方案中，所述第一氧保護(hù)劑也與第 二氧保護(hù)劑聯(lián)合給藥。在某些實(shí)施方案中，所述第一氧保護(hù)劑和/或所述第二氧保護(hù)劑 分別是活性硫化合物。在一些實(shí)施方案中，所述活性硫化合物不是2-琉基己締橫酸鋼或 2, 2' -二硫雙己燒橫酸鋼。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，所述第一氧保護(hù)劑和所述第二氧保護(hù)劑分別是獨(dú)立選自硫化 物化合物、亞硫酸鹽化合物、硫代硫酸鹽化合物、連亞硫酸鹽（thionite)化合物、連硫酸鹽 (thionate)化合物、有機(jī)硫化合物、或它們的前體、水合物和混合物的活性硫化合物。在進(jìn) 一步的實(shí)施方案中，所述第一氧保護(hù)劑是硫代硫酸鹽化合物，且所述第二氧保護(hù)劑是有機(jī) 硫化合物。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述第一氧保護(hù)劑是硫代硫酸鋼，且所述第二氧保護(hù) 劑是N-己酷半脫氨酸。
[0013] 在一些實(shí)施方案中，所述第一氧保護(hù)劑和所述第二氧保護(hù)劑均通過腸胃外給藥。 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述第一氧保護(hù)劑和所述第二氧保護(hù)劑均通過靜脈注射給藥。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，所述第一氧保護(hù)劑和所述第二氧保護(hù)劑作為不同藥物組合物 的組分給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一氧保護(hù)劑和所述第二氧保護(hù)劑作為同一藥物 組合物的組分給藥。在一些實(shí)施方案中，所述第一和所述第二氧保護(hù)劑與R-二氨硫辛酸聯(lián) 合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述a-硫辛酸是R-二氨硫辛酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述 a-硫辛酸通過口服給藥。
[0015] 在一些實(shí)施方案中，所述氧相關(guān)疾病是高代謝相關(guān)疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述 高代謝相關(guān)疾病是敗血癥相關(guān)疾病。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述敗血癥相關(guān)疾病是全身 炎性反應(yīng)綜合征（SIR巧、敗血癥、嚴(yán)重?cái)⊙Y和感染性休克。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，所述高代謝相關(guān)疾病與病毒感染有關(guān)。在一個(gè)具體的實(shí)施方 案中，所述病毒感染是登革熱、登革出血熱或登革休克綜合征。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，治療受試者的氧相關(guān)疾病的方法包含有效量的硫代硫酸鋼給 藥于所述受試者W治療所述受試者的所述氧相關(guān)疾病。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，硫代硫酸 鋼與R-二氨硫辛酸聯(lián)合給藥。
[0018] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療受試者的氧相關(guān)疾病的方法包含將有效量的硫代硫酸 鋼和N-己酷半脫氨酸W及R-二氨硫辛酸聯(lián)合給藥于所述受試者W治療所述受試者的所述 氧相關(guān)疾病。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明也提供診斷氧相關(guān)疾病的方法，該方法包括測量疑 似患有氧相關(guān)疾病的受試者的一種或多種體液中的谷脫甘膚水平和/或過氧化氨水平。在 一些實(shí)施方案中，測定的患有氧相關(guān)疾病的受試者的谷脫甘膚水平低于健康個(gè)體的谷脫甘 膚水平。在一些實(shí)施方案中，患有氧相關(guān)疾病的受試者體內(nèi)測定的過氧化氨水平高于健康 個(gè)體的過氧化氨水平。
[0019] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供監(jiān)測氧相關(guān)疾病治療的方法，該方法包括測量 正在治療氧相關(guān)疾病的受試者的谷脫甘膚水平和/或過氧化氨水平。在一些實(shí)施方案中， 在治療的給藥過程中重復(fù)測量谷脫甘膚水平和/或過氧化氨水平至少一次。
[0020] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供監(jiān)測受試者的氧相關(guān)疾病治療的方法，該方法 包括測量所述受試者血液中的一種或多種氧保護(hù)劑的水平。在一些實(shí)施方案中，所述氧保 護(hù)劑是硫代硫酸鋼、N-己酷半脫氨酸或R-二氨硫辛酸。
【附圖說明】
[0021] 圖1是一個(gè)示意圖，說明了所提出的由高代謝引起的氧相關(guān)疾病的病理機(jī)制。
[0022] 圖2是示出了診斷患有感染性休克的患者血清中通過PEROXsay?分析測定的過氧 化物量的表格。
[002引 發(fā)巧詳巧
[0024] 藥劑
[0025] 本發(fā)明提供診斷、治療和/或監(jiān)測受試者的氧相關(guān)疾病的臨床進(jìn)程的方法。在一 些實(shí)施方案中，治療受試者的氧相關(guān)疾病的方法包含將有效量的氧保護(hù)劑給藥于所述受試 者W治療所述受試者的所述氧相關(guān)疾病。在一些實(shí)施方案中，所述氧保護(hù)劑不是2-琉基己 締橫酸鋼（美司鋼）或2, 2' -二硫雙己燒橫酸鋼（地美司鋼）。在一些實(shí)施方案中，所述 氧相關(guān)疾病也是局代謝相關(guān)疾病。
[0026] 如在此所述，術(shù)語"氧保護(hù)劑"是指保護(hù)其他分子不被氧化的試劑。氧化設(shè)及從一 個(gè)分子轉(zhuǎn)移一個(gè)或多個(gè)電子或氨到氧化劑。在一些實(shí)施方案中，氧保護(hù)劑與一個(gè)或多個(gè)氧 化劑反應(yīng)，從而防止所述氧化劑與環(huán)境中的氧化分子反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，所述氧化劑 是活性