在腎損傷的受試者中用泊馬度胺治療癌癥的制作方法
【專利說明】
[0001] 1.相關(guān)申請的引用
[0002] 本申請要求2012年11月5日提交的美國臨時申請序列號61/722, 722和2013年 2月13日提交的美國臨時申請序列號61/764, 466的優(yōu)先權(quán)；通過引用每一篇公開的內(nèi)容 全文并入本文。 2.
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本文提供了在腎損傷受試者中治療、預(yù)防、或控制疾病（例如癌癥）的一種或多種 癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺。本文還提供了在腎損傷受試者中治療、預(yù)防、或 控制疾?。ɡ绨┌Y）的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度 胺和地塞米松。 3.
【背景技術(shù)】
[0004] 3. 1癌癥病理學
[0005] 癌癥的主要特征在于來自于給定正常組織中的異常細胞數(shù)量的增加，這些異常細 胞對鄰近組織的侵襲，或惡性細胞向局部淋巴結(jié)或遠端部位的淋巴或血源傳播（轉(zhuǎn)移）。 臨床資料和分子生物學研宄表明，癌癥是一個多步驟過程，它起始于微小的癌前變化，并 且會在特定條件下發(fā)展為瘤形成。腫瘤性病變可無性系地發(fā)展并具有增加的侵襲性、生 長、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性的能力，特別是在腫瘤性細胞脫離了宿主免疫監(jiān)視的情況下。Roitt等 人，Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St. Louis, Mo.，1993) 〇
[0006] 存在多種不同的癌癥，其在醫(yī)學文獻中有詳細的描述。實例包括肺癌、結(jié)腸癌、直 腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。隨著整體人群老齡化，新型癌癥產(chǎn)生，以及易感人群 (例如感染AIDS或過度暴露于陽光的人）增加，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。因此，非常需要可 以用于治療癌癥患者的新方法和組合物。
[0007] 許多類型的癌癥與新血管的形成（一種被稱為血管生成的過程）有關(guān)。已闡明 了腫瘤誘導血管生成中所涉及的幾種機制。這些機制中最直接的是由腫瘤細胞分泌具有 血管生成性質(zhì)的細胞因子。這些細胞因子的實例包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子 ( &，1346?)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子（￥￡6?)、和1即-€[?；蛘撸[瘤細胞可以通過 產(chǎn)生蛋白酶并隨后分解用于儲存某些細胞因子（例如，b-FGF)的胞外基質(zhì)來釋放血管生成 肽。還可通過炎性細胞（尤其是巨噬細胞）的募集及其隨后釋放血管生成細胞因子（例如， TNF-a、b-FGF)間接誘導血管生成。
[0008] 淋巴瘤是指起源于淋巴系統(tǒng)的癌癥。淋巴瘤的特征在于，淋巴細胞-B淋巴細胞和 T淋巴細胞（即B細胞和T細胞）的惡性贅生物。淋巴瘤通常開始于淋巴結(jié)或器官中淋巴 組織集中的地方，包括但不限于胃或腸。在一些情況下，淋巴瘤可以涉及骨髓和血液。淋巴 瘤可以從一個部位擴展到身體的其他部分。
[0009] 例如，在美國專利第7, 468, 363號中描述了多種形式的淋巴瘤的治療，通過引用 將其全文公開的內(nèi)容合并入本文。這些淋巴瘤包括，但不限于，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金 淋巴瘤、皮膚B-細胞淋巴瘤、激活的B-細胞淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤（DLBCL)、 套細胞淋巴瘤（MCL)、濾泡中心型淋巴瘤、轉(zhuǎn)化型淋巴瘤、中度分化的淋巴細胞性淋巴瘤 (lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation)、中度分化淋巴細胞性淋巴 瘤（intermediate lymphocytic lymphoma) (ILL)、彌漫性低分化淋巴細胞性淋巴瘤（PDL)、 中心細胞性淋巴瘤、彌漫性小裂細胞淋巴瘤（DSCCL)、外周T細胞淋巴瘤（PTCL)、皮膚T-細 胞淋巴瘤和套區(qū)淋巴瘤和低級別濾泡性淋巴瘤。
[0010] 非霍奇金淋巴瘤（NHL)是美國男性和女性中第五常見的癌癥，在2007年估計新發(fā) 病 63190 例，死亡 18660 例。Jemal 等人，CA Cancer J. Clin. 2007 ;57(1):43-66。發(fā)生 NHL 的可能性隨年齡增加，并且在過去十年中，NHL在老年人中的發(fā)病率穩(wěn)步上升，從而導致對 美國人口老齡化趨勢的擔憂。同上，Clarke等，Cancer 2002 ;94(7):2015-2023〇
[0011] 彌漫性大B-細胞淋巴瘤（DLBCL)約占非霍奇金淋巴瘤的三分之一。盡管使用常規(guī) 化療治愈了一些DLBCL患者，但其余患者均死于該疾病?？拱┧帉е铝馨图毎焖俨⑶页?續(xù)減少，這可能是通過在成熟T和B細胞中直接誘導凋亡所造成的。Stahnke等人，Blood 2001;98:3066-3073。絕對淋巴細胞計數(shù)（ALC)已表明是濾泡性非霍奇金淋巴瘤中的預(yù)后 因素，并且近期的結(jié)果表明在診斷時ALC是彌漫性大B-細胞淋巴瘤的重要預(yù)后因素。Kim 等人，Journal of Clinical Oncology, 2007 ;25:18S〇
[0012] 白血病是指血液形成組織的惡性贅生物。例如，在美國專利第7, 393, 862號中描 述了多種形式的白血病，通過引用將其全文公開的內(nèi)容合并入本文。盡管據(jù)報道病毒在動 物中造成了幾種形式的白血病，但是人中白血病的原因很大程度上仍是未知的。The Merck Manual, 944-952(第17版，1999)。通常在單個細胞中通過兩步或更多步以及隨后的增殖和 克隆擴增發(fā)生了向惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化。在一些白血病中，已鑒別特定染色體易位具有穩(wěn)定的 白血病細胞形態(tài)和特定的臨床特征（例如，慢性粒細胞性白血病中9和22的易位，以及急 性早幼粒細胞白血病中15和17的易位）。急性白血病主要是未分化細胞群體，而慢性白血 病是更成熟的細胞形式。
[0013] 急性白血病分為成淋巴母細胞型（ALL)和非淋巴母細胞型（ANLL)。The Merck Manual，946-949(第17版，1999)。還可以根據(jù)法國-美國-英國（FAB)分類通過它們的 形態(tài)學或細胞化學形態(tài)或根據(jù)它們的類型和分化程度將它們再分類。特異性B細胞和T細 胞以及骨髓-抗原單克隆抗體的使用對于分類來說是最有用的。ALL主要是兒童疾病，其 通過實驗室檢查和骨髓檢查確診。ANLL (也稱為急性髓細胞白血病或急性成髓細胞白血病 (AML))在所有年齡發(fā)生并且是成年人中最常見的急性白血??；它是通常與輻射作為致病 因素有關(guān)的形式。
[0014] 慢性白血病被描述為是淋巴細胞的（CLL)或髓細胞的（CML)。The Merck Manual, 949-952(第17版，1999)。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴器官中出現(xiàn)成熟淋巴 細胞。CLL的標志是持續(xù)性的，絕對數(shù)量的淋巴細胞（>5000/ y L)以及骨髓中淋巴細胞的增 加。大部分CLL患者還具有B細胞特性的淋巴細胞的無性擴增。CLL是中年或老年疾病。 在CML中，特征在于血液、骨髓、肝、脾及其他器官中所有分化階段的粒細胞占優(yōu)勢。在診斷 的具有癥狀的患者中，白細胞（WBC)總計數(shù)通常為約200, 000/ y L，但可以達到1，000, 000/ UL。由于費城染色體的存在，CML是相對容易診斷的。
[0015] 除了急性和慢性分類外，還根據(jù)導致這種病癥的細胞將贅生物分為前體或周圍贅 生物。參見，例如，美國專利申請公開號2008/0051379,通過引用將其全文公開的內(nèi)容合并 入本文。前體贅生物包括ALL和淋巴母細胞性淋巴瘤并且在它們分化為T細胞或B細胞前 在淋巴細胞中發(fā)生。周圍贅生物是在已分化為T細胞或B細胞的淋巴細胞中發(fā)生的那些。 這些周圍贅生物包括，但不限于B細胞CLL、B細胞幼淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、 套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、膜相關(guān)淋巴組織的結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū) 淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤和伯基特淋巴 瘤。在95%以上的CLL病例中，無性擴增屬于B細胞系。參見Cancer:Principles&Practice of Oncology (第3版）（1989)(第1843-1847頁）。在不到5 %的CLL病例中，腫瘤細胞具 有T細胞表型。盡管有這些分類，然而，正常造血作用的病理損傷是所有白血病的標志。 [0016] 多發(fā)性骨髓瘤（MM)是骨髓中的漿細胞的癌癥。通常，漿細胞產(chǎn)生抗體并在免疫 功能中起關(guān)鍵作用。然而，這些細胞不受控制的生長導致骨痛和骨折，貧血，感染及其他并 發(fā)癥。多發(fā)性骨髓瘤是第二常見的血液惡性腫瘤，盡管造成多發(fā)性骨髓瘤的準確原因仍是 未知的。多發(fā)性骨髓瘤導致血液，尿液和器官中的高蛋白水平，包括，但不限于單克隆蛋白 (M-蛋白）和其他免疫球蛋白（抗體），白蛋白和0-2-微球蛋白。M-蛋白也被稱為副蛋 白，它是骨髓瘤漿細胞所產(chǎn)生的特別異常的蛋白并且可以在幾乎所有多發(fā)性骨髓瘤患者的 血液和尿液中找到。
[0017] 包括骨痛在內(nèi)的骨骼癥狀是臨床上最顯著的多發(fā)性骨髓瘤癥狀。惡性漿細胞釋 放破骨細胞刺激因子（包括IL-1、IL-6和TNF)，其導致鈣從骨中析出，從而導致溶骨病 變；高鈣血癥是另一種癥狀。破骨細胞刺激因子也稱為細胞因子，它可以防止細胞凋亡或 骨髓瘤細胞死亡。在診斷時，50 %的患者具有放射可檢測的骨髓瘤相關(guān)骨骼病變。多發(fā)性 骨髓瘤的其他常見臨床癥狀包括多神經(jīng)病，貧血，高粘血癥，感染和腎功能不全。對于多 發(fā)性骨髓瘤患者來說，腎損傷是常見的合并癥，發(fā)生在超過40%的多發(fā)性骨髓瘤患者中。 Eleftherakis-Papapiakovou 等人，Leuk Lymphoma 2011,52:2299-2303。
[0018] 實體瘤是異常組織塊，它可以含有但通常不含囊腫或液體區(qū)域。實體瘤可以是良 性的（非癌癥）或惡性的（癌癥）。不同類型的實體瘤根據(jù)形成它們的細胞類型來命名。 實體瘤類型的實例包括，但不限于惡性黑色素瘤、腎上腺癌、乳腺癌、腎細胞癌、胰腺癌、非 小細胞肺癌（NSCLC)和未知的原發(fā)性癌。
[0019] 已經(jīng)明確確定了癌癥和改變的細胞代謝之間的聯(lián)系。Cairns等人，Nature Rev. 2011 ;11:85-95。了解腫瘤細胞代謝及其相關(guān)遺傳變化可以導致鑒別改進的癌癥治療 方法。同上。例如，已經(jīng)通過提高的葡萄糖代謝將腫瘤細胞存活和增殖與PIK3途徑相關(guān)聯(lián)， 藉此腫瘤抑制基因如PTEN中的突變激活腫瘤細胞代謝。同上。AKT1(也稱為PKB)通過與 PFKFB3、ENTTO5、mTOR和TSC2(也稱為馬鈴薯球蛋白）之間的多種相互作用來刺激與腫瘤 細胞生長有關(guān)的葡萄糖代謝。同上。
[0020] 轉(zhuǎn)錄因子HIFl和HIF2主要負責細胞對于通常與腫瘤有關(guān)的低氧條件的反應(yīng)。同 上。一旦激活，HIFl促進腫瘤細胞進行糖酵解的能力。同上。因此，HIFl的抑制可以減緩 或逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞代謝。HIFl的激活已與PI3K、腫瘤抑制蛋白質(zhì)如VHL、琥珀酸脫氫酶（SDH) 和延胡索酸水化酶相關(guān)聯(lián)。同上。致癌轉(zhuǎn)錄因子MYC也已與腫瘤細胞代謝，特別是糖酵解 相關(guān)聯(lián)。同上。MYC還通過谷氨酰胺代謝途徑促進細胞增殖。同上。
[0021] AMP-激活的蛋白激酶（AMPK)起代謝檢查點的作用，為了增殖腫瘤細胞必須克服 該代謝檢查點，同上。已鑒別了抑制腫瘤細胞中AMPK信號傳導的幾種突變。Shackelford 等人，Nature Rev. Cancer 2009;9:563-575。已將STKll鑒別為與AMPK作用有關(guān)的腫瘤 抑制基因。
[0022] 轉(zhuǎn)錄因子p53是一種腫瘤抑制劑，其在細胞代謝調(diào)控中也具有重要作用。同上。月中 瘤細胞中P53的喪失可以是腫瘤細胞代謝中向糖酵解途徑改變的重要原因。同上。OCTl轉(zhuǎn) 錄因子，化療的另一個可能目標，可以在調(diào)節(jié)腫瘤細胞代謝中與P53配合。同上。
[0023] 丙酮酸激酶M2 (PKM2)促進細胞代謝改變，這通過支持細胞增殖給癌細胞賦予了 代謝優(yōu)勢。同上。例如，已發(fā)現(xiàn)表達PKM2超過PKMl的肺癌細胞具有這種優(yōu)勢。同上。在 臨床上，已在多種癌癥類型中將PKM2鑒別為過表達。同上。因此，PKM2可以是腫瘤早期檢 測的有用的生物標志物。
[0024] 已將異檸檬酸脫氫酶IDHl和IDH2中的突變與腫瘤發(fā)生相關(guān)聯(lián)，特別是在惡性膠 質(zhì)瘤和急性髓細胞白血病中。Mardis 等人，N. Engl. J. Med. 2009 ;361:1058-1066 ;Parsons 等人，Science 2008;321:1807-1812。
[0025] 3. 2治療癌癥的方法
[0026]目前的癌癥治療可包括外科手術(shù)、化學療法、激素療法和/或放射治療，以根除 患者體內(nèi)的腫瘤性細胞。Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein 和 Federman，編 著，Chapter 12, Section IV。近來，癌癥治療還可以包括生物療法或免疫療法。所有這些 療法都可能對患者有顯著的缺陷。例如，可能由于患者的健康狀況或患者無法接受而無法 進行外科手術(shù)。此外，手術(shù)可能無法完全去除腫瘤性組織。放射療法僅在腫瘤性組織比正 常組織對放射具有更高的敏感度時才有效。放射療法還常常會引發(fā)嚴重的副作用。激素療 法極少作為單獨的試劑使用。盡管激素療法可能有效，它通常在其他療法已除去大部分癌 癥細胞后用于預(yù)防或延遲癌癥的復發(fā)。某些生物療法及其他療法數(shù)量有限且可能產(chǎn)生如皮 瘆或腫脹、流感樣癥狀、包括發(fā)燒、寒戰(zhàn)和疲勞、消化道問題或過敏反應(yīng)等副作用。
[0027] 關(guān)于化學療法，有多種化學治療劑可用于治療癌癥。許多癌癥化療劑通過直接或 間接抑制脫氧核苷酸三磷酸前體的生物合成抑制DNA合成，以防止DNA復制和伴隨的細胞 分裂而產(chǎn)生作用° Gilman 等人，Goodman and Gilman' s:The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)。
[0028] 盡管存在多種化學治療劑，化學療法具有許多缺陷。Stockdale，Medicine，第3 卷，Rubenstein和Federman, eds.，ch. 12, sect. 10, 1998。幾乎所有的化學治療劑都有毒 性，且化學療法會引起明顯的，通常是危險的副作用，包括重度惡心，骨髓抑制以及免疫抑 制。此外，即使施用化學治療劑的組合，許多腫瘤細胞對化學治療劑具有耐藥性或產(chǎn)生耐藥 性。事實上，對治療方案中所用的特定化學治療劑具有耐藥性的細胞通常被證明對其他藥 物也有耐藥性，即使這些治療劑與在特定治療中使用的藥物以不同的機制產(chǎn)生作用。這種 現(xiàn)象被稱為多藥耐藥性。由于耐藥性，許多癌癥證明對于標準的化療治療方案具有難治性。
[0029] 對于許多抗腫瘤藥物和它們的代謝物來說，腎是主要的排泄器官。參 見，例如，de Jonger 等人，Semin.Oncol. 2006,33,68-73 ;Stevens 等人，N. Engl. J. Med. 2006, 354, 2473-2483。因此，腎功能受損降低藥物消除的速度，可能無意中延長了暴 露于抗腫瘤藥物的持續(xù)時間，并可能隨后增加這些抗腫瘤藥物的毒性。同上。有幾個因素 可能加強腎功能不全，并促進抗腫瘤藥物的腎毒性，包括年齡超過60歲、高血壓、糖尿病、 心血管疾病、和腎病家族史。同上。多發(fā)性骨髓瘤患者還具有來自于高黏血癥的腎前尿毒 癥的風險。同上。
[0030] 腎損傷對于藥物的藥代動力學和藥效動力學的效果是復雜的。腎衰竭不僅僅 改變藥物的腎臟消除，還改變通常由肝臟代謝的藥物的非腎沉積。參見，例如，Sun等 人，Pharmacol. Ther. 2006, 109, 1-11。腎衰竭還會損傷肝臟對藥物的攝取。同上。
[0031] 因此，對于用于治療和控制癌癥，特別是對于標準治療，例如外科手術(shù)，放射療法， 化學療法和激素療法具有難治性的癌癥，同時減少或避免傳統(tǒng)療法伴隨的毒性和/或副作 用的安全有效的方法存在需求。 4.
【發(fā)明內(nèi)容】

[0032] 本文提供了在腎損傷受試者中治療、預(yù)防、或控制疾病的一種或多種癥狀的方法， 包括向受試者施用泊馬度胺。
[0033] 在一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制癌癥 的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺。
[0034] 在另一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制血 液癌癥的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺。
[0035] 在另一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺。
[0036] 在另一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制復 發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺。
[0037] 在另一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺；其中所述受試者已用 盡（exhausted)來那度胺和硼替佐米治療。
[0038] 在另一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制復 發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺；其中 所述受試者已用盡來那度胺和硼替佐米（bortezomib)治療。
[0039] 在另一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺；其中所述受試者之前 接受國至少兩次用于進行骨髓瘤治療的治療（例如，來那度胺和硼替佐米）。
[0040] 在另一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺；其中所述患者之前接 受過至少兩次用于進行骨髓瘤治療的治療（例如，來那度胺和硼替佐米）。
[0041] 本文還提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制疾病的一種或多種癥 狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度胺和地塞米松。
[0042] 在一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制癌癥 的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度胺和地塞米松。
[0043] 在另一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制血 液癌癥的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度胺和地塞米松。[0044] 在另一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度胺和地塞米 松。
[0045] 在另一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制復 發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊 馬度胺和地塞米松。
[0046] 在另一種實施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度胺和地塞米 松；其中所述患者已用盡來那度胺和硼替佐米治療。
[0047] 在另一種實施方式中，本文提供了在