放標(biāo)記研宄。
[0111] 招募
[0112] 在第1階段中，招募患者，并基于主治醫(yī)師的AHF臨床診斷以雙盲方式以1:1的比 率隨機(jī)分配接受氯維地平或匹配的靜脈內(nèi)安慰劑。所有患者會(huì)在進(jìn)入急診科3小時(shí)內(nèi)被 隨機(jī)分配并進(jìn)行治療。允許患者按照治療醫(yī)師的指導(dǎo)接受所有支持療法，包含硝酸鹽的靜 脈內(nèi)抗高血壓藥物除外。在100名患者被證實(shí)患有AHF(事后進(jìn)行并且定義為BNPMOOpg/ ml，或者NTpr〇BNP>900pg/ml，或者根據(jù)胸部X射線存在充血）后，對(duì)于第1階段的隨機(jī)分 配停止。根據(jù)患者的基線SBP為120mmHg至小于140mmHg(120-〈140mmHg)或140mmHg至 160mmHg(彡140-160mmHg)來(lái)限定血壓治療目標(biāo)。在較高的SBP層中，血壓目標(biāo)會(huì)由記錄目 標(biāo)血壓范圍的治療醫(yī)師確定，以達(dá)到血壓從基線降低最少15%。在出現(xiàn)在較低的SBP層的 患者中，目標(biāo)血壓范圍應(yīng)不低于llOmmHg。
[0113] 第2階段與第1階段相同，但會(huì)招募300名患者，并以開放標(biāo)記方式以1:1的比率 隨機(jī)分配接受氯維地平或S0C治療。在300名患者被證實(shí)患有AHF后，隨機(jī)分配停止。值 得注意的是，如果基線SBP為120mmHg至<140mmHg的患者在入院時(shí)較不呼吸短促并從而表 現(xiàn)出較小的效果大小，貝1」在第2階段中可不招募基線SBP為120mmHg至<140mmHg的患者。 否則，第2階段會(huì)招募基線SBP彡120mmHg的患者。
[0114] 對(duì)于兩個(gè)研宄的總體入選和排除標(biāo)準(zhǔn)示于表2中：
[0115] 表2?入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。
[0116]
[0117] 用于給藥所研宄藥物的第1階段方案
[0118] 在第1階段中，在隨機(jī)分配之前，必須預(yù)先確定對(duì)于期望的血壓降低的患者特 異性SBP目標(biāo)范圍。目標(biāo)血壓范圍的上限與下限之間的差應(yīng)不小于20mmHg并且不大于 40mmHg，并且在任何情況下，目標(biāo)SBP范圍的下限不應(yīng)小于llOmmHg。SBP低于90mmHg會(huì)被 視為低血壓。對(duì)于隨機(jī)接受氯維地平或安慰劑的患者，給藥會(huì)按照批準(zhǔn)的標(biāo)記進(jìn)行，并且輸 注必須以2mg/h的初始速率靜脈內(nèi)給藥；該速率會(huì)在前1. 5分鐘（90秒）保持。如果使用 2mg/h的劑量在1. 5分鐘內(nèi)未實(shí)現(xiàn)SBP的目標(biāo)降低，則可如患者所耐受的，以每1. 5分鐘加 倍增量來(lái)滴定氯維地平輸注，以達(dá)到在預(yù)先指定的目標(biāo)范圍內(nèi)的SBP。也可降低氯維地平的 輸注速率，以達(dá)到在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)的SBP。最小輸注速率是lmg/h，并且最大輸注速率不 超過(guò)32mg/h。如果在任何滴定劑量下達(dá)到目標(biāo)血壓范圍，則只要有必要即可保持該速率，以 使目標(biāo)血壓范圍保持長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。如果用所研宄藥物在30分鐘內(nèi)未實(shí)現(xiàn)期望的血壓降低 效果或者此后未保持期望的血壓降低效果，則可在停止或不停止所研宄藥物輸注下使用任 何其它供選擇的抗高血壓藥。
[0119] 所述其它供選擇的藥劑應(yīng)按照機(jī)構(gòu)治療實(shí)踐使用。然而，在治療時(shí)期的最初30分 鐘期間，所研宄藥物應(yīng)作為除利尿藥和嗎啡以外的單一療法給藥。所研宄藥物的輸注可出 于安全性原因在任意時(shí)間終止。
[0120] 氯維地平會(huì)以Cleviprexl<:的形式給藥，其為用于靜脈內(nèi)給藥的即用型無(wú)菌的白色 不透明的水包油乳劑。它會(huì)在50ml I型透明玻璃小瓶中提供，所述小瓶配有灰色橡膠塞并 用鋁頂封密封。
[0121] 安慰劑會(huì)在與氯維地平小瓶相同的50ml I型透明玻璃小瓶中提供，并且填充相同 的用于靜脈內(nèi)給藥的即用型無(wú)菌的白色不透明的20%水包油乳劑（丨mralipidK)。
[0122] 由研宄者決定，會(huì)將氯維地平或安慰劑給藥最短30分鐘和最長(zhǎng)24小時(shí)的時(shí)間。在 所研宄藥物終止后3小時(shí)內(nèi)密切觀察患者。
[0123] 用于給藥所研宄藥物的第2階段方案
[0124] 在第2階段中，在隨機(jī)分配之前，必須預(yù)先確定對(duì)于期望的血壓降低的患者特 異性目標(biāo)血壓范圍。目標(biāo)血壓范圍的上限與下限之間的差應(yīng)不小于20mmHg并且不大于 40mmHg，并且在任何情況下，目標(biāo)血壓范圍的下限不應(yīng)小于llOmmHg。SBP低于90mmHg會(huì)被 視為低血壓。氯維地平的輸注必須以2mg/h的初始速率靜脈內(nèi)給藥；該速率會(huì)在前1. 5分 鐘（90秒）保持。如果使用2mg/h的劑量在1. 5分鐘內(nèi)未實(shí)現(xiàn)SBP的目標(biāo)降低，則可如患者 所耐受的，以每1. 5分鐘加倍增量來(lái)滴定氯維地平輸注，以達(dá)到在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)的SBP。 也可降低氯維地平的輸注速率，以達(dá)到在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)的SBP。最小輸注速率是lmg/h， 并且最大輸注速率不超過(guò)32mg/h。
[0125] 如果用所研宄藥物在30分鐘內(nèi)未實(shí)現(xiàn)期望的血壓降低效果或者此后未保持期望 的血壓降低效果，則可在停止或不停止所研宄藥物輸注下使用任何其它供選擇的抗高血壓 藥。所述其它供選擇的藥劑應(yīng)按照機(jī)構(gòu)治療實(shí)踐使用。然而，在治療時(shí)期的最初30分鐘期 間，所研宄藥物應(yīng)作為單一療法給藥。使用其它供選擇的抗高血壓藥（救援療法）或改變 目標(biāo)血壓范圍是不鼓勵(lì)的，并且限于保持患者安全性醫(yī)學(xué)上必需的情況。
[0126] 對(duì)于隨機(jī)接受SOC的患者，輸注必須是連續(xù)的并且按照機(jī)構(gòu)治療實(shí)踐給藥，并且 必須進(jìn)行劑量滴定，以達(dá)到對(duì)于實(shí)現(xiàn)目標(biāo)SBP最大允許或最大耐受的劑量。
[0127] 氯維地平會(huì)以Cleviprex%的形式給藥，其為用于靜脈內(nèi)給藥的即用型無(wú)菌的白色 不透明的水包油乳劑。它會(huì)在50ml I型透明玻璃小瓶中提供，所述小瓶配有灰色橡膠塞并 用鋁頂封密封。
[0128] 由研宄者決定，會(huì)將氯維地平給藥最短30分鐘和最長(zhǎng)24小時(shí)的時(shí)間。在研宄藥 物終止后3小時(shí)內(nèi)密切觀察患者。
[0129] 患者的評(píng)估
[0130] 兩個(gè)階段均評(píng)估在所研宄藥物開始后3小時(shí)時(shí)發(fā)生的患者的呼吸困難基線VAS評(píng) 分的百分比變化。另外，所述研宄會(huì)測(cè)定是否有患者的呼吸困難基線VAS評(píng)分隨時(shí)間的變 化，在前30分鐘內(nèi)達(dá)到目標(biāo)血壓范圍的中值時(shí)間，以及在開始所研宄藥物的30分鐘內(nèi)需要 救援療法（即接受任何其它供選擇的IV抗高血壓藥）的患者的百分比。如使用VAS測(cè)量 的，在開始所研宄藥物后〇、15min、30min、45min、lh、2h和3h，以及在開始所研宄藥物后12h 或在中斷所研宄藥物后lh，針對(duì)呼吸困難對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。另外，在基線、開始所研宄藥物 后3± lh以及24±6小時(shí)，針對(duì)肌鈣蛋白I、B型利鈉肽、半乳凝素-3和ST-2對(duì)患者的EDTA 血漿進(jìn)行評(píng)估。
[0131] 此外，所述研宄會(huì)探索與安慰劑或SOC相比，延長(zhǎng)的氯維地平輸注（長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)） 的安全性，并會(huì)監(jiān)測(cè)招募的患者隨機(jī)分配后直到7天期間或直到出院時(shí)（以首先發(fā)生的那 一個(gè)計(jì)）的不良事件以及30天期間的嚴(yán)重不良事件。所述研宄也會(huì)測(cè)定與使用氯維地平 有關(guān)的改善的健康經(jīng)濟(jì)參數(shù)的存在，包括治療和診斷程序、住院和ICU住院、住院和ICU住 院時(shí)間、ICU住院時(shí)間以及30天再訪頻率。另外，也對(duì)患者對(duì)于多種藥物療法的需求進(jìn)行 評(píng)估。
[0132] *****
[0133] 已經(jīng)在本發(fā)明的詳細(xì)實(shí)施方案中如此描述，但是應(yīng)當(dāng)理解的是，由上述段落定義 的本發(fā)明不應(yīng)限于上文描述中所述的具體細(xì)節(jié)，因?yàn)槠湓S多明顯的變化在不背離本發(fā)明的 精神或范圍下是可能的。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 減輕有需要的患者的呼吸困難的方法，所述患者患有急性心力衰竭并且其基線收縮 壓為約120mmHg至小于160mmHg，所述方法包括向所述患者給藥包含氯維地平的藥物組合 物。2. 權(quán)利要求1的方法，其中使用IOOmm直觀類比標(biāo)度，所述患者的基線呼吸困難評(píng)分為 至少約50mm。3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述呼吸困難的減輕通過(guò)使用直觀類比標(biāo)度的呼吸困難評(píng) 分的降低來(lái)測(cè)定。4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物組合物以靜脈輸注劑的形式給藥。5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述靜脈輸注劑以約lmg/h至約32mg/h氯維地平的速率給 藥。6. 權(quán)利要求4的方法，其中所述靜脈輸注劑持續(xù)給藥約30分鐘至約72小時(shí)的時(shí)間。7. 權(quán)利要求4的方法，其中所述靜脈輸注劑以約2mg/h氯維地平的初始速率給藥。8. 權(quán)利要求7的方法，其中以約2mg/h的所述初始速率給藥的所述靜脈輸注劑在所述 初始速率下保持至少約90秒。9. 權(quán)利要求8的方法，其還包括將所述靜脈輸注劑滴定到使所述患者的收縮壓保持不 低于約IlOmmHg的速率。10. 權(quán)利要求1的方法，其中所述方法還控制、保持或降低所述患者的收縮壓。11. 減輕有需要的患者的呼吸困難的方法，其中所述患者患有急性心力衰竭并且如通 過(guò)所述患者的基線收縮壓所測(cè)定為正常血壓，所述方法包括向所述患者給藥包含氯維地平 的藥物組合物。12. 權(quán)利要求11的方法，其中使用IOOmm直觀類比標(biāo)度，所述患者的基線呼吸困難評(píng)分 為至少約50mm。13. 權(quán)利要求11的方法，其中所述呼吸困難的減輕通過(guò)使用直觀類比標(biāo)度的呼吸困難 評(píng)分的降低來(lái)測(cè)定。14. 權(quán)利要求11的方法，其中所述患者的基線收縮壓為約120mmHg至約140mmHg。15. 權(quán)利要求11的方法，其中所述藥物組合物以靜脈輸注劑的形式給藥。16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述靜脈輸注劑以約lmg/h至約32mg/h氯維地平的速率 給藥。17. 權(quán)利要求15的方法，其中所述靜脈輸注劑持續(xù)給藥約30分鐘至約72小時(shí)的時(shí)間。18. 權(quán)利要求15的方法，其中所述靜脈輸注劑以約2mg/h氯維地平的初始速率給藥。19. 權(quán)利要求18的方法，其中以約2mg/h的所述初始速率給藥的所述靜脈輸注劑在所 述初始速率下保持至少約90秒。20. 權(quán)利要求19的方法，其還包括將所述靜脈輸注劑滴定到使所述患者的收縮壓保持 不低于約IlOmmHg的速率。21. 權(quán)利要求11的方法，其中所述方法還控制、保持或降低所述患者的收縮壓。
【專利摘要】本發(fā)明涉及在患有或易患急性心力衰竭的患者中控制、保持或降低血壓和/或治療、預(yù)防或減輕例如呼吸困難的癥狀的方法。所述方法涉及給藥有效量的包含例如氯維地平的短效二氫吡啶化合物的藥物組合物。所述藥物組合物可以初始劑量給藥，并且如果血壓未被控制或保持在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)或者降低到目標(biāo)血壓范圍內(nèi)，則可滴定所述初始劑量以達(dá)到在所述目標(biāo)血壓范圍內(nèi)的血壓。所述患者的收縮壓可為約120mmHg或更高。
【IPC分類】A01N37/30
【公開號(hào)】CN104968199
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380068074
【發(fā)明人】E·C·小施平德勒, L·M·伊特里, G·C·威廉斯, M-Y·胡
【申請(qǐng)人】醫(yī)藥公司
【公開日】2015年10月7日
【申請(qǐng)日】2013年10月26日
【公告號(hào)】CA2889584A1, EP2925128A1, US20140121247, WO2014066870A1