專利名稱：新穎的營養(yǎng)藥物性組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的營養(yǎng)藥物性組合物，其包含作為活性成份的白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、多不飽和脂肪酸、gamma-亞麻酸和維生素K的額外成分。
本文中使用的術語“營養(yǎng)藥物性(nutraceutical)”表示了同時在營養(yǎng)領域及醫(yī)藥領域應用中的有效性。因此，新穎的營養(yǎng)藥物性組合物可作為食物和飲料的添加劑，也可作為藥物制劑用于腸道或非腸道應用，所述藥物制劑可以是固體制劑，例如膠囊或藥片，或是液體制劑，例如溶液或懸浮液。從前文明顯可知，術語“營養(yǎng)藥物性組合物”也包括含有上面指明的活性成份的食物和飲料。
本文中使用的術語“白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物”包含如下結構通式所包括的化合物 其中，A表示碳-碳雙鍵，其可以是順式的或反式的，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自獨立地表示氫、羥基或經醚化或酯化的羥基。雖然符號A所指代的碳-碳雙鍵可以是順式的或反式的，但上述結構式I應被理解為還包括順式/反式混合物。然而，其中A是反式碳-碳雙鍵的結構式I所示的化合物是優(yōu)選的。
經醚化或酯化的羥基可以來自未被取代的或被取代的、直鏈或帶有支鏈的、具有1至26個碳原子的烷基，或來自未被取代的或被取代的、直鏈或帶有支鏈的、具有1至26個碳原子的脂肪族、芳烷族(araliphatic)或芳香族羧酸。經醚化的羥基進一步地可以是糖苷基團，經酯化的羥基進一步地可以是葡糖苷酸或硫酸酯基團。如結構式I所示的化合物的例子是白藜蘆醇(Resveratrol，R1、R3和R5＝氫，R2、R4和R6＝羥基)；四羥反式芪(Piceatannol)(R3和R5＝氫，R1、R2、R4和R6＝羥基)以及丹葉大黃素(Rhapontigenin)(R5＝氫，R1、R3、R4和R6＝羥基，R2＝甲氧基)。本發(fā)明最基本的興趣是針對(反式)白藜蘆醇的。
本文中使用的術語“EGCG”包括(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯((-)-Epigallocatechin gallate)和/或其一種或多種衍生物(經酯化的形式、糖苷、硫酸酯)。
本文中使用的術語“多不飽和脂肪酸”(本文中業(yè)稱為PUFA)指經酯化的(例如，作為甘油三酯或乙酯)或以游離形式存在的多不飽和脂肪酸，特別是，omega-3多不飽和脂肪酸，例如二十碳五烯酸(5，8，11，14，17-二十碳五烯酸，EPA)和二十二碳六烯酸(4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸，DHA)，或者omega-6-多不飽和脂肪酸，例如γ-亞麻酸(6，9，12-十八碳三烯酸，GLA)。
本文中使用的術語“維生素K”包含葉綠醌(維生素K1)，以及具有類似于維生素K1的生理活性的萘醌醇(naphthoquinol)或萘醌，特別是，維生素K2和K3。
本文中使用的術語“維生素E”是基于6-色原烷醇(6-chromal)的一組化合物，其包括外消旋維生素E(D，L-α-生育酚)或天然維生素E，以及具有維生素E生物活性的其衍生物，例如其它生育酚或生育三烯酚(tocotrienol)或羧酸酯，例如乙酸、丙酸、丁酸或琥珀酸維生素E酯。
本文中使用的術語“染料木黃酮”包括苷元(4’，5，7-三羥基異黃酮)及其衍生物，例如染料木黃酮糖苷、染料木黃酮硫酸酯、染料木黃酮葡糖苷酸。
本發(fā)明組合物的活性成份具有不同的作用機制，因而能在對上文指明的疾病的預防或治療中提供協(xié)同作用，尤其是炎癥性疾病。
炎癥性疾病是全世界最重要的健康問題之一。炎癥通常是體內組織對于外界物質或有害刺激入侵宿主時產生的局部保護應答。致炎癥的因素是感染源，例如細菌、病毒和寄生蟲；物理因素，例如灼傷或輻射；化學物質，例如毒素、藥物或工業(yè)試劑；以及免疫反應，例如過敏或自身免疫應答。
兩類主要的藥物，皮質類固醇(cortiocosteroid)和非固醇類抗炎藥(NSAID)被用于治療炎癥性疾病。NSAID和皮質類固醇主要提供對癥狀的緩解。對皮質類固醇的使用已減少，因為人們對其長時期使用的副作用的擔憂加劇。NSAID屬于最廣泛使用的藥物，主要用于治療疼痛和炎癥，尤其是關節(jié)炎。但是，對上述藥物的長期使用都受其嚴重的副作用所限，例如嚴重的胃腸道并發(fā)癥、腎臟毒性或哮喘反應。因此，人們需要一種新型的、具有較弱副作用或沒有副作用的抗炎試劑?？紤]到炎癥性疾病，特別是風濕性紊亂的重要性，人們需要適合用于治療非急性風濕癥的抗炎植物化學制劑。患有炎癥性疾病的病人對于具有溫和抗炎作用而沒有較大副作用的被認為是“天然的”治療有著特別的興趣，這種治療可用作疾病預防或輔助治療。
炎癥的特征在于疼痛、紅腫、發(fā)熱以及受影響區(qū)域最終的功能喪失。上述癥狀是免疫系統(tǒng)細胞間發(fā)生的一系列復雜相互作用的結果。細胞的反應使得三族主要的炎癥介質間產生相互作用的網絡蛋白質(例如細胞因子、酶(例如蛋白酶、過氧化物酶)、主要的基礎蛋白質(MPC)、粘附分子(ICAM、VCAM)，脂類介質(例如，類二十烷、前列腺素、白細胞三烯、血小板激活因子(PAF))，活性氧類(例如，過氧化氫、超氧化物陰離子O2-、一氧化氮(NO))。但是，上述炎癥介質中的很多也是正常細胞活性的調節(jié)者。因此，炎癥反應的缺乏將導致宿主受到威脅(即感染)，而過度的發(fā)炎又會導致若干種由上述介質過量產生所部分介導的炎癥性疾病。對其治療需要維持過量和不足的炎癥反應之間的平衡。具有輕微抗炎活性而作用機制又有所不同的天然產物例如白藜蘆醇與EGCG、染料木黃酮、維生素E、omega-3 PUFA(例如，二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)、琉璃苣油(gamma-麻酸)、維生素K之間的組合，非常有利于保持這樣的平衡。
由于炎癥介質生物合成過度造成的急性及慢性炎癥與數(shù)種疾病相關，例如關節(jié)炎(例如骨關節(jié)炎、風濕關節(jié)炎)、哮喘、炎癥性腸道疾病、炎癥性皮膚病(例如，牛皮癬、過敏性皮炎)和其它具有炎癥性質的慢性疾病，例如動脈硬化、心臟病、糖尿病、代謝綜合征X、癌癥、Alzheimer’s病及其早期癥狀，例如輕微的認知受損。
風濕關節(jié)炎是慢性的關節(jié)炎癥性疾病。其特征在于滑膜發(fā)炎以及嗜中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞滲入關節(jié)。隨著病程發(fā)展，炎癥導致滑膜增生，對關節(jié)軟骨及軟骨下面的骨頭產生損害，以及隨后導致關節(jié)變形和功能喪失。哮喘和風濕關節(jié)炎分子水平上的特征在于細胞因子(cytokines)、趨化因子(chemokines)、激肽及其受體、粘附分子以及炎癥性酶(例如誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)和誘導型環(huán)氧化酶(COX-2))的長期不平衡表達。前炎癥細胞因子在骨關節(jié)炎的發(fā)展中還扮演著重要的角色。牛皮癬是最常見的皮膚問題之一，其影響1-3％的人口。炎癥性腸道疾病是用于描述潰瘍性結腸炎或Crohn’s病的通用術語。
動脈硬化目前被認為是血管壁的炎癥性疾病，而非簡單的血管內脂類堆積的過程。動脈硬化由血管受損后的炎癥所導致。動脈硬化斑塊中存在有被激活的巨噬細胞、T-淋巴細胞和肥大細胞。單核細胞和淋巴細胞的激活導致類二十烷和細胞因子的釋放，其與內皮細胞受損，以及動脈硬化斑塊的形成和最終破裂相關。最后，循環(huán)炎癥標志，例如C反應蛋白(CRP)、纖維蛋白原以及白細胞介素成批增長，冠心病風險變高。若干項臨床試驗表明，CRP濃度增高與冠心病和血管問題風險增加相關。因此炎癥看起來在動脈粥樣化形成的起始和發(fā)展過程中都扮演了重要的角色。此外，2型糖尿病和肥胖是冠心病和動脈硬化發(fā)展的風險因子。上述情況與胰島素抵抗、氧化脅迫和炎癥相關。對動物模型和人進行的大量研究表明，炎癥、對胰島素不敏感性以及脂類代謝紊亂是有聯(lián)系的。炎癥介質，例如血漿白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子alpha(TNF-α)和CRP在2型糖尿病和肥胖中都有增加。脂肪組織可以合成細胞因子，例如TNF-α和IL-6，它們能導致肥胖患者的炎癥。因此，抗炎試劑可以在對動脈硬化、糖尿病和肥胖的預防和治療中發(fā)揮作用。
流行病學研究表明，服用非固醇類抗炎藥(NSAID)的人群，較之不服用NSAID的人群，結腸、直腸、胃、食道和乳腺癌的風險顯著降低。在動物模型中，NSAID顯著地減少了腫瘤的發(fā)展。在人類的乳腺、結腸、肺和胰腺癌中都已發(fā)現(xiàn)前列腺素的水平增加。此外，COX-2，也在一系列腫瘤中過量表達。因此，COX抑制劑可能可以用于癌癥預防和治療。
炎癥情況還可能與Alzheimer’s病的病理相關。在Alzheimer’s病患者的腦部發(fā)現(xiàn)了炎癥的證據。其特征在于細胞因子水平增高以及膠質因子被激活。流行病學研究已經表明，較之未服用NSAID的病人，服用NSAID的病人Alzheimer’s病的發(fā)展風險較低。NSAID的保護性作用暗示，環(huán)氧化酶可能與神經退行性疾病相關。因此，炎癥介質的過量產生受到抑制，可以預防和/或減緩Alzheimer’s病的病程。
因此，炎癥不僅僅與經典的炎癥性疾病(例如，關節(jié)炎、哮喘、腸道疾病)相關，其還與很多慢性病(例如，動脈硬化、心臟病、糖尿病、代謝綜合征X、癌癥、Alzheimer病)相關。
包含活性成份，即白藜蘆醇或衍生物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、omega-3 PUFA(二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)、琉璃苣油(gamma-亞麻酸)和維生素K的額外成分的組合物，對治療或預防具有炎癥情況的疾病是特別有用的。此外，復合維生素和礦物質添加劑可以加入到本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中，以獲得足夠量的必要營養(yǎng)成分，其是某些膳食中所缺乏的。復合維生素和礦物質添加劑還可以用于預防或治療由生活方式導致的營養(yǎng)缺乏及缺陷等疾病。
本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物含有的白藜蘆醇的量足以以約0.5mg/天至約2000mg/天的劑量施予成年人類(體重約70kg)，優(yōu)選為約5mg/天至約500mg/天。因此，在所述營養(yǎng)藥物性組合物是食物或飲料的情況下，其中含有的白藜蘆醇的量適合在每份(serving)約0.2mg至每份約500mg的范圍內。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約0.5mg至約500mg，或者在液體制劑中含有約0.5mg的每日劑量至約2000mg的每日劑量。
優(yōu)選地，EGCG的使用濃度使得成年人類(體重約70kg)的每日消耗在10mg/天至2000mg/天之間。每份食物或飲料適合含有大約2mg至大約500mg的EGCG。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約5mg至約500mg的EGCG，或者在液體制劑中含有約10mg的每日劑量至約2000mg的每日劑量。
優(yōu)選地，PUFA的使用濃度使得成年人類(體重約70kg)的每日消耗在10mg/天至4000mg/天之間。每份食物或飲料適合含有大約5mg至大約1000mg的PUFA。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約10mg至約1000mg的PUFA，或者在液體制劑中含有約10mg的每日劑量至約4000mg的每日劑量。
優(yōu)選地，染料木黃酮的使用濃度使得成年人類(體重約70kg)的每日消耗在0.5mg/天至2000mg/天之間。每份食物或飲料適合含有大約0.5mg至大約500mg的染料木黃酮。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約0.5mg至約500mg的染料木黃酮，或者在液體制劑中含有約0.5mg的每日劑量至約2000mg的每日劑量。
優(yōu)選地，維生素E或其衍生物的使用濃度使得成年人類(體重約70kg)的每日消耗在5mg/天至2000mg/天之間。每份食物或飲料適合含有大約2mg至大約500mg的維生素E。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約5mg至約1000mg的維生素E，或者在液體制劑中含有約5mg的每日劑量至約2000mg的每日劑量。
優(yōu)選地，維生素K的使用濃度使得成年人類(體重約70kg)的每日消耗在10μg/天至50mg/天之間。每份食物或飲料適合含有大約2μg至大約20mg的維生素K。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約10μg至約25mg的維生素K，或者在液體制劑中含有約10μg的每日劑量至約50mg的每日劑量。
本文中使用的術語“份(serving)”表示一定量的食物或飲料，其通常作為一餐被成年人一次性正常消化，其范圍例如可以是大約100g至大約500g。
在本發(fā)明的一個方面，組合物可用作為營養(yǎng)添加劑，例如，作為復合維生素制劑的添加劑，所述制劑包含維持正常代謝功能所必需的、卻無法在體內合成的維生素和礦物質，特別是用于治療或預防炎癥性疾病的。
根據本發(fā)明的另一方面，組合物可以是藥物組合物，優(yōu)選是腸道應用的，其可以是固體或液體的蓋侖(galenical)制劑。固體蓋侖制劑的例子是藥片、膠囊(例如硬或軟殼的明膠膠囊)、藥丸、藥袋(sachet)、粉末、顆粒等，其中含有活性成份以及傳統(tǒng)的蓋侖載體。任何傳統(tǒng)的載體材料都可使用。載體材料可以是適于口服的有機或無機惰性載體材料。合適的載體包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油等。此外，添加劑，例如香味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖劑等，可以按照可被接受的藥物組合形式來加入。當個別活性成份適于以單一組合物的形式服用的時候，它們還可以以單獨的劑量形式被服用。
本發(fā)明的組合物中，活性成份的特定組合包括白藜蘆醇和EGCG；白藜蘆醇和維生素E；白藜蘆醇和PUFA(EPA；DHA；GLA)；白藜蘆醇、維生素E、EGCG；白藜蘆醇、維生素K、EGCG；白藜蘆醇、維生素E、PUFA(EPA；DHA；GLA)；白藜蘆醇、EGCG、維生素E和PUFA(EPA；DHA；GLA)；白藜蘆醇、維生素E、PUFA(EPA；DHA；GLA)、染料木黃酮；白藜蘆醇、EGCG、維生素E、染料木黃酮、PUFA(EPA；DHA；GLA)；最優(yōu)選的是有或沒有維生素E的白藜蘆醇、EGCG、PUFA(EPA；DHA；GLA)的組合；以及白藜蘆醇、EGCG、維生素E、染料木黃酮、PUFA(EPA；DHA；GLA)的組合。
為確定化合物或其組合的抗炎癥性質，在所述化合物存在的情況下，體外用炎癥激發(fā)物對合適的細胞或細胞系(例如，全血、巨噬細胞、白細胞)進行激活。這會導致前列腺素(即，環(huán)氧化酶-2的產物)和一氧化氮(由誘導型一氧化氮合成酶合成)的分泌。由于化合物的抗炎癥效果，它們將會降低這兩種代謝產物的水平。類似地，用定量PCR或微芯片分析(micro-array analysis)技術對炎癥途徑的基因表達進行監(jiān)測?？寡装Y化合物能降低它們的表達水平?；衔锏募雍虾?或協(xié)同效應將在特定的炎癥參數(shù)的水平上，以及更為普遍的與細胞炎癥應答相關的基因表達的水平上被鑒定出來。
通過測定對一氧化氮和/或PGE2合成的抑制，在被激活的巨噬細胞中可以顯示出白藜蘆醇和EGCG或EPA的組合療法的抗炎癥效果。
為誘導體外“炎癥應答”，將鼠科動物巨噬細胞RAW264.7接種入微滴定板或12孔板中，用脂多糖(LPS)對其進行激活，其中測試物質可以存在或不存在梯度數(shù)量。媒介(vehicle)濃度(即DMSO)保持恒定。合適的時間段(4至24小時)后，收集培養(yǎng)物上清液。通過ELISA和Griess反應，對分泌到培養(yǎng)基中的前列腺素E2(PGE2)和一氧化氮(NO)生成的亞硝酸鹽分別進行定量。對給定濃度的測試物質而言，計算對PGE2或NO生產的抑制百分比(較之LPS激活的細胞的最大產量)。
結果被展示于下表1和2中表1LPS激活的巨噬細胞中，白藜蘆醇和EGCG對NO和PGE2生產的作用
表2LPS激活的巨噬細胞中，白藜蘆醇和EPA對NO生產的作用
用白藜蘆醇和EGCG的組合治療對巨噬細胞中NO和PGE2的生產施加了協(xié)同作用(表1)。白藜蘆醇和二十碳五烯酸(EPA)對被激活的巨噬細胞中NO的生產也有協(xié)同作用(表2)。因此，表1和表2的數(shù)據顯示，白藜蘆醇和EGCG以及白藜蘆醇和EPA的組合對炎癥應答的減輕有協(xié)同作用。
下述實施例將更進一步地闡述本發(fā)明。
A.可以用下列組分按照傳統(tǒng)配制工序來制備藥物組合物實施例1 軟明膠膠囊使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來制備軟明膠膠囊活性成份白藜蘆醇10mg、EPA 200mg、維生素E 50mg其它組分甘油、水、明膠、植物油實施例2 硬明膠膠囊使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來制備硬明膠膠囊活性成份白藜蘆醇10mg、EGCG 100mg、染料木黃酮5mg、維生素E 50mg、維生素K 1mg其它組分填料數(shù)量足夠的乳糖或纖維素或纖維素衍生物潤滑劑如果需要的話，硬脂酸鎂(0.5％)
實施例3 藥片使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來制備藥片活性成份白藜蘆醇5mg、EGCG 50mg、維生素E 20mg其它組分微晶纖維素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸鎂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
B.可以使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來制備食物產品實施例4 含30％果汁的軟飲活性成份該食物產品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-200mgEGCG每份2mg-200mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-500mg染料木黃酮每份0.2mg-50mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量240mlI.用下述組分制備軟飲復合物果汁濃縮物和水溶性香料[g]橙汁濃縮物60.3°白利糖度(Brix)，5.15％酸度 657.99檸檬濃縮物43.5°白利糖度，32.7％酸度 95.96水溶性橙味香料 13.43
水溶性杏味香料6.71水26.461.2顏料[g]β-胡蘿卜素10％CWS0.89水67.651.3酸和抗氧化劑抗壞血酸 4.11無水檸檬酸0.69水43.181.4穩(wěn)定劑果膠 0.20苯甲酸鈉 2.74水65.601.5油溶性香料油溶性橙味香料0.34蒸餾得到的甜橙油 0.341.6活性成份以上文提到的濃度存在的活性成份(這指上文提到的活性成份白藜蘆醇以及以下物質中的一種或多種EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K)。
果汁濃縮物和水溶性香料在沒有空氣摻入的條件下混合起來。顏料被溶于去離子水中?？箟难岷蜋幟仕崛苡谒?。苯甲酸鈉溶于水中。攪拌下加入果膠，煮沸令其溶解。冷卻所述溶液。油溶性香料和甜橙油預先混合起來。1.6中提到的活性成份被干燥地混合起來，然后優(yōu)選攪拌添加到果汁濃縮物混合物(1.1)中。
為制備所述的軟飲復合物，3.1.1至3.1.6的所有部分都被混合到一起，然后用Turrax再用高壓均質機(p1＝200bar，p2＝50bar)對其進行均質。
II.用下述組分來制備瓶裝糖漿[g]軟飲復合物 74.50水 50.00糖漿，60°白利糖度 150.00所述瓶裝糖漿的組分被混合到一起。用水將所述瓶裝糖漿稀釋到1L，成為現(xiàn)成可用的飲料。
變化可以對所述飲料進行巴氏消毒來代替使用苯甲酸鈉。所述飲料還可經過碳酸化。
實施例5 五谷面包活性成份該食物產品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量50g[％]五谷粉(5cereal flour)56.8
水39.8酵母 2.3鹽1.1所述酵母被溶于一部分水中。將所有組分混合到一起制成面團。在揉捏過程結束時加鹽。發(fā)酵之后，對面團進行再次處理，并將其分開，然后制成塊狀。烘焙之前，用水沖刷所述的塊表面，并撒上面粉。
工藝參數(shù)揉捏螺旋揉捏系統(tǒng) 第一檔4分鐘，第二檔5分鐘面團發(fā)酵 60分鐘面團溫度 22℃-24℃發(fā)酵時間 30分鐘烘焙烤箱 荷蘭式烤箱烘焙溫度 250℃/220℃烘焙時間 50-60分鐘實施例6 Milano類型的曲奇餅活性成份該食物產品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg
典型份量30g[g]小麥面粉，550型 41.0糖20.5脂肪/黃油 20.5全蛋(液) 18.0檸檬香料 足量烘焙劑足量在攪拌條件下將所有組分緩慢加入，制成甜酥點心團(sweet shortpastry)。
之后，將所述點心團冷藏(4℃)至少2小時，之后將其抹平成厚度為大約5mm。烘焙前切成小塊，在表面刷上蛋黃。
烘焙烤箱鼓風式烤箱(fan oven)烘焙溫度180℃烘焙時間15分鐘實施例7 吐司面包活性成份該食物產品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量100g[％]
小麥面粉，550型 55.4水33.2酵母 2.8鹽1.1脂肪/黃油 5.5麥芽 0.6乳化烘焙劑1.4所述酵母被溶于一部分水中。所有組分被混合到一起，形成面團。在揉捏過程結束時加入鹽。之后，對所述面團進行再次處理，將其分開，放置于烘焙用烤模上以發(fā)酵。烘焙之后，所述的塊直接從模子里取出。
工藝參數(shù)揉捏螺旋揉捏系統(tǒng) 第一檔5-6分鐘，第二檔3-4分鐘面團發(fā)酵 無面團溫度 22℃-24℃發(fā)酵時間 40分鐘烘焙烤箱 荷蘭式烤箱烘焙溫度 220℃烘焙時間 35-40分鐘實施例8 酸奶-凝固型(Yoghurt set type)，3.5％的脂肪活性成份該食物產品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg
染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量225g[％]全脂奶(3.8％的脂肪) 90.5脫脂奶粉2.0糖 5.0培養(yǎng)物 2.5所述的奶被加熱至35℃，然后加入奶粉、穩(wěn)定劑、糖和活性成份。該混合物被加熱至65℃以溶解所有組分。然后在高壓均質機中(p1＝150bar，p2＝50bar)于65℃下對所述混合物進行均質。再在80℃下對該乳狀物進行20分鐘的巴氏消毒。冷卻到45℃后，加入天然酸奶/培養(yǎng)物，混勻。再將該混合物裝入若干杯子，在45℃下發(fā)酵3-4小時，直到pH達到4.3，然后將其貯藏在4℃下。
實施例9 酸奶-攪拌型，3.5％的脂肪活性成份該食物產品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量225g[％]全脂奶(3.8％的脂肪)90.2
脫脂奶粉 2.0穩(wěn)定劑 0.3糖 5.0培養(yǎng)物 2.5所述的奶被加熱至35℃，然后加入奶粉、穩(wěn)定劑、糖和活性成份。該混合物被加熱至65℃以溶解所有組分，然后在高壓均質機中(p1＝150bar，p2＝50bar)于65℃下對所述混合物進行均質。再在80℃下對該乳狀物進行20分鐘的巴氏消毒。冷卻到45℃后，加入天然酸奶/培養(yǎng)物，混勻，接著在45℃下發(fā)酵3-4小時，直到pH達到4.3。經過冷卻及有力的攪拌之后，所述酸奶被裝進若干杯子，在4℃貯藏。
實施例10 冰淇淋，8％的脂肪活性成份該食物產品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量85g[g]全脂奶(3.7％的脂肪) 600.00鮮奶油(35％的脂肪) 166.00脫脂奶粉49.10糖 109.0080％的葡萄糖漿 70.00冰淇淋穩(wěn)定劑5.00
香料足量顏料足量將糖、脫脂奶粉和穩(wěn)定劑加入到奶和鮮奶油中，混勻，加熱45℃。然后將活性成份以及葡萄糖漿和貯存液形式的顏料加進去。該混合物被加熱進行巴氏消毒(80℃，20分鐘)。然后進行均質步驟。之后，該混合物在持續(xù)攪拌下被冷卻，在5℃下加入香料。將該混合物在5℃下成熟至少4小時，再通過冰淇淋機(膨脹率約為100％)。所述冰淇淋被裝入若干杯子，貯藏于-20℃至-30℃。
實施例11 酒膠糖(wine gum)活性成份該食物產品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-50mgEGCG每份2mg-50mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-100mg染料木黃酮每份0.2mg-10mg維生素E每份5mg-10mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量30g[g]明膠，200Bloom 80.0水I 125.0冰糖 290.0水II 120.0葡萄糖漿DE 38390.0檸檬酸 10.0香料 2.0顏料 足量產量(yield ca.) 1000.0將明膠分散于水I中，攪拌，通過蒸氣浴加熱或使用微波爐令其溶解。將糖和水II混合，煮沸直到獲得澄清溶液。從熱源上移開。趁著溶解有糖的溶液還是熱的，將其與糖漿混合。緩慢加入明膠溶液。保持靜置，直至表面泡沫能被除去，并達到60℃-65℃。在攪拌下加入香料、檸檬酸和顏料溶液以及活性成份。將其倒入淀粉盤(starch tray)上印制的模子中，在室溫放置至少48小時。移走淀粉粉末，用油或蠟拋光。在室溫干燥并裝入密封小袋中。
權利要求
1.組合物，其中包含作為活性成份的白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、多不飽和脂肪酸、gamma-亞麻酸和維生素K的額外成分。
2.如權利要求1所述的組合物，其中存在白藜蘆醇、EGCG和多不飽和脂肪酸。
3.如權利要求2所述的組合物，其中存在維生素E。
4.如權利要求2或3所述的組合物，其中存在染料木黃酮。
5.如權利要求1-4中任意一項所述的組合物，其中含有的白藜蘆醇的量足以給予成年人約0.5mg至約2000mg的每日劑量。
6.如權利要求1-5中任意一項所述的組合物，其中含有的EGCG的量足以給予成年人約10mg至約2000mg的每日劑量。
7.如權利要求1-4中任意一項所述的組合物，其中含有的多不飽和脂肪酸的量足以給予成年人約10mg至約4000mg的每日劑量。
8.如權利要求1-4中任意一項所述的組合物，其中含有的染料木黃酮的量足以給予成年人約0.5mg至約2000mg的每日劑量。
9.如權利要求1-4中任意一項所述的組合物，其中含有的維生素K的量足以給予成年人約0.01mg至約50mg的每日劑量。
10.如權利要求1-9中任意一項所述的組合物，其為劑量單位形式。
11.如權利要求10所述的組合物，其中，所述劑量單位形式是固體劑量單位形式。
12.如權利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約0.5mg至約500mg的白藜蘆醇。
13.如權利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約5mg至約500mg的EGCG。
14.如權利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約5mg至約1000mg的維生素E。
15.如權利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約10mg至約1000mg的多不飽和脂肪酸。
16.如權利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約0.5mg至約500mg的染料木黃酮。
17.如權利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約0.01mg至約25mg的維生素K。
18.如權利要求1-9中任意一項所述的組合物，其為食物或飲料，或是用于食物或飲料的添加劑組合物。
19.如權利要求18所述的組合物，其中白藜蘆醇以每份約0.2mg至約500mg的量存在。
20.如權利要求18所述的組合物，其中EGCG以每份約2mg至約500mg的量存在。
21.如權利要求18所述的組合物，其中多不飽和脂肪酸以每份約5mg至約1000mg的量存在。
22.如權利要求18所述的組合物，其中染料木黃酮以每份約0.2mg至約500mg的量存在。
23.如權利要求18所述的組合物，其中維生素E以每份約2mg至約500mg的量存在。
24.如權利要求18所述的組合物，其中維生素K以每份約0.002mg至約20mg的量存在。
25.白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、多不飽和脂肪酸、gamma-亞麻酸和維生素K的額外成分的組合在制造營養(yǎng)藥物性組合物中的用途。
26.白藜蘆醇、EGCG和多不飽和脂肪酸的組合，或白藜蘆醇、EGCG、多不飽和脂肪酸和維生素E的組合，或白藜蘆醇、EGCG、多不飽和脂肪酸、維生素E和染料木黃酮的組合的如權利要求25所述的用途，其中，所述白藜蘆醇以足夠向服用者提供每kg體重0.3mg至每kg體重約30mg的每日劑量來使用，所述EGCG以足夠向服用者提供每kg體重0.3mg至每kg體重約30mg的每日劑量來使用，所述多不飽和脂肪酸以足夠向服用者提供每kg體重1.0mg至每kg體重約50mg的每日劑量來使用，所述染料木黃酮以足夠向服用者提供每kg體重1.0mg至每kg體重約100mg的每日劑量來使用，所述維生素K以足夠向服用者提供每kg體重0.15μg至每kg體重約7mg的每日劑量來使用，維生素E以足夠向服用者提供每kg體重1.0mg至每kg體重約100mg的每日劑量來使用。
27.如權利要求25所述的用途，其中所述的營養(yǎng)藥物性組合物是食物或飲料，或用于食物或飲料的添加劑組合物。
28.如權利要求25所述的用途，其中所述的營養(yǎng)藥物性組合物用于治療或預防炎癥性疾病。
29.如權利要求28所述的用途，其中所述的營養(yǎng)藥物性組合物是藥物組合物。
30.一種用于治療或預防炎癥性疾病的方法，所述方法包括將白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、多不飽和脂肪酸、gamma-亞麻酸和維生素K的額外成分的組合施予需要此類治療的個體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種組合物，其中包含作為活性成分的白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、多不飽和脂肪酸、gamma－亞麻酸和維生素K的額外成分。該組合物具有抗炎癥作用，其可以是食物或飲料或其添加劑；或者可以是藥物組合物。
文檔編號A23L2/52GK1794925SQ200480014636
公開日2006年6月28日 申請日期2004年5月18日 優(yōu)先權日2003年5月27日
發(fā)明者沃爾科·絲匹茲爾, 丹尼爾·雷德爾斯多夫, 彼得·韋伯, 約瑟夫·斯楚瓦格爾 申請人:帝斯曼知識產權資產管理有限公司