專利名稱：新穎的營養(yǎng)藥物性組合物和藥物組合物，及其用于治療、輔助治療或預(yù)防炎性病癥的用途的制作方法
專利說明新穎的營養(yǎng)藥物性組合物和藥物組合物，及其用于治療、輔助治療或預(yù)防炎性病癥的用途 本發(fā)明涉及包含酚類化合物的新穎組合物，以及這些組合物作為藥物的用途，尤其是作為治療、輔助治療或預(yù)防炎性病癥的藥物的用途。
炎性病癥(Inflammatory disorder)是世界上最重要的健康問題之一。炎癥一般是身體組織對外界材料或傷害性刺激的宿主侵入的一種局部的保護(hù)性應(yīng)答。炎癥的起因可以是傳染劑如細(xì)菌、病毒和寄生蟲；或物理因素如燒灼或輻射；或化學(xué)品如毒素、藥物或工業(yè)試劑；或免疫反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)和自身免疫應(yīng)答或與氧化應(yīng)激相關(guān)的病癥。
炎癥的特征在于被感染區(qū)域的疼痛、發(fā)紅、腫脹、發(fā)熱和最終喪失功能。這些癥狀是在細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間發(fā)生的一組復(fù)雜的相互作用的結(jié)果。細(xì)胞的應(yīng)答導(dǎo)致若干組炎癥介質(zhì)的相互作用網(wǎng)絡(luò)，所述炎癥介質(zhì)為蛋白質(zhì)(例如細(xì)胞因子、酶(例如蛋白酶、過氧化物酶)、主要堿性蛋白、黏附分子(ICAM，VCAM))，脂質(zhì)介質(zhì)(例如類花生酸、前列腺素、白細(xì)胞三烯、血小板活化因子(PAF))，活性氧物質(zhì)(例如過氧化氫、超氧化物陰離子O2-、一氧化氮(NO)等)。然而，許多這類炎癥介質(zhì)也是正常細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)子。因此，炎癥反應(yīng)的不足導(dǎo)致缺乏抵抗力的宿主(即感染)，而不受控制的并且因此是慢性的炎癥導(dǎo)致炎性疾病，所述炎性疾病部分地由若干種上述介質(zhì)的過量生產(chǎn)介導(dǎo)。
炎性介質(zhì)過量生物合成導(dǎo)致的急性和慢性炎癥涉及大量炎性病癥，如關(guān)節(jié)炎(例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、哮喘、炎性腸疾病、炎性皮膚疾病(例如銀屑病、濕疹、特應(yīng)性皮炎、曬傷)和慢性炎性病癥，例如動脈粥樣硬化、心臟病、代謝綜合征X、癌癥、Alzheimer’s病及其前期階段(如輕度認(rèn)知缺損)。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)的慢性炎性疾病。例如，關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎。哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特征在于細(xì)胞因子、趨化因子、激肽及其受體、黏附分子和炎性酶長期失衡表達(dá)導(dǎo)致的分子水平。
銀屑病是最常見的問題之一，影響1-3％的人群。炎性腸病是用于描述胃腸道疾病如潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn’s疾病的一個通用術(shù)語。
除了血管內(nèi)脂質(zhì)沉積的過程之外，內(nèi)皮(即血管壁)的炎性反應(yīng)被認(rèn)為關(guān)鍵性地引起動脈粥樣硬化，即粥樣斑形成。引發(fā)炎癥的血管損傷導(dǎo)致動脈粥樣硬化?；罨木奘杉?xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞存在于動脈粥樣硬化斑塊中。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞活化導(dǎo)致類花生酸和細(xì)胞因子的釋放，所述類花生酸和細(xì)胞因子涉及內(nèi)皮損傷以及動脈粥樣硬化斑塊的形成和最后破裂。最后，在高冠狀動脈疾病(CAD)風(fēng)險的組中，循環(huán)炎性標(biāo)記物(circulating inflammatory markers)如C-反應(yīng)性蛋白(CRP)、血纖蛋白原(fibrinogen)和白細(xì)胞介素提高。若干臨床試驗指出提高的CRP濃度與提高的冠狀和血管事件風(fēng)險相關(guān)。因此，看起來炎癥在粥樣斑形成的開始和發(fā)展中起重要作用。
炎性病癥還與Alzheimer’s疾病的病理生理學(xué)相關(guān)。在患有Alzheimer’s疾病的患者大腦中存在炎癥的跡象，因為其特征是提高的細(xì)胞因子和活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水平。因此，炎癥不僅涉及經(jīng)典的炎性病癥(例如關(guān)節(jié)炎、哮喘、腸病)，而且與許多慢性炎性病癥相關(guān)(例如動脈粥樣硬化、心臟病、代謝綜合征X、癌癥、Alzheimer’s疾病)。
炎性事件還與不同類型癌癥(例如胃和腸癌、黑色素瘤)的病例生理學(xué)相關(guān)。在人的乳腺、結(jié)腸、肺和胰腺癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)提高的前列腺素水平。
兩種主要的藥物種類，皮質(zhì)類固醇和非類固醇消炎藥(NSAID)被用于治療炎性病癥。NSAID和皮質(zhì)類固醇事實上提供了癥狀緩解。出于對長期使用的嚴(yán)重副作用的越來越多的考慮，皮質(zhì)類固醇的使用已減少。
NSAID是最廣泛使用的藥物之一，主要用于治療疼痛和炎性病癥，尤其是用于治療關(guān)節(jié)炎。
流行病學(xué)研究已提出攝取NSAID的患者具有比不攝取NSAID的患者更低的發(fā)生Alzheimer’s疾病的風(fēng)險。NSAID的保護(hù)性作用提示環(huán)氧合酶可能涉及神經(jīng)變性過程。
流行病學(xué)研究顯示與不攝取NSAID的人群相比，在攝取非類固醇消炎藥(NSAID)的人群中結(jié)腸直腸癌、胃癌、食管癌和乳腺癌的風(fēng)險顯著降低。在動物模型中，NSAID顯著降低腫瘤發(fā)生。
然而，治療慢性疾病如關(guān)節(jié)炎時，NSAID的慢性使用受到嚴(yán)重的副作用的限制，如嚴(yán)重的胃腸并發(fā)癥、腎毒性或哮喘反應(yīng)。
因此，需要具有弱副作用或無副作用的新的消炎劑?；加醒仔约膊〉幕颊邔Ρ徽J(rèn)為是“天然的”療法具有特殊的興趣，所述療法具有溫和的消炎作用并且不具有大的副作用，所述療法可以被用于疾病預(yù)防和作為輔佐療法。
致力于這類需要是本發(fā)明的一個目的。
本發(fā)明通過包含式(1)
的酚類化合物的組合物達(dá)成了該目的，其中R1表示H、OH或甲氧基，其中R2表示H或COOH，其中R3表示飽和的、單不飽和或多不飽和的C14、C15、C16或C17烷基鏈。如果烷基鏈?zhǔn)菃尾伙柡偷?，則雙鍵可以是(E)或(Z)構(gòu)型。如果烷基鏈?zhǔn)嵌嗖伙柡偷?，則各雙鍵可各自獨立地是(E)或(Z)構(gòu)型之一。優(yōu)選地，在本發(fā)明的所有實施方案中，R3代表飽和的、單不飽和或多不飽和的烷基鏈，其為結(jié)構(gòu)(a)-(k)之任一

在本發(fā)明的范圍內(nèi)，用＊表示R3基團(tuán)與式(1)的結(jié)合點。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)式(1)的酚類化合物是一種消炎劑。因此，本發(fā)明的組合物可特別適用于治療、輔助治療和預(yù)防炎性病癥，如心臟病、多發(fā)性硬化、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明的組合物特別適用于治療、輔助治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎，尤其是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。因此，本發(fā)明的組合物可具有一個或多個以下特性其降低關(guān)節(jié)炎癥、其維持和/或促進(jìn)關(guān)節(jié)健康、其預(yù)防關(guān)節(jié)僵直、其促進(jìn)靈活性(mobility)、其提供柔軟的和/或柔韌的關(guān)節(jié)、其潤滑關(guān)節(jié)、其緩解關(guān)節(jié)炎疼痛、其緩解與關(guān)節(jié)炎癥相關(guān)的疼痛、其減輕關(guān)節(jié)腫脹、其減少關(guān)節(jié)問題、其提供關(guān)節(jié)護(hù)理。
更優(yōu)選的，式(1)的酚類化合物選自銀杏酸(I)、槚如三烯(Cardoltriene)(II)、槚如二烯(Cardoldiene)(III)、(15:3)-漆樹酸(Anacardic acid)(IV)和(15:2)-漆樹酸(V)?；衔?I)、(II)、(III)、(IV)、(V)可見

圖1。
進(jìn)一步更優(yōu)選的，式(1)的酚類化合物選自槚如三烯(II)和槚如二烯(III)。更優(yōu)選的，酚類化合物為槚如二烯(III)。
式(1)的酚類化合物優(yōu)選地以下述濃度使用，所述濃度使得成人(體重約70kg)的每日消耗在從1mg/天到2000mg/天、優(yōu)選地從5mg/天到500mg/天的范圍內(nèi)。食物或飲料優(yōu)選地每份含有0.2mg和1000mg之間的式(1)的酚類化合物。如果營養(yǎng)藥物性組合物是藥物配制劑，則該配制劑可優(yōu)選地以每劑量單位(例如每粒膠囊或片劑)0.5mg和2000mg之間的量含有式(1)的酚類化合物，或是介于1mg每日劑量和3000mg每日劑量之間的液體配制劑。
因此，本發(fā)明還涉及下述組合物，所述組合物包含0.5mg和3000mg之間、優(yōu)選1和2000mg之間、更優(yōu)選1和500mg之間的式(1)的酚類化合物。
本發(fā)明的組合物清楚地還包括包含式(1)的酚類化合物的萃取物，例如槚如樹(cashew)植物或槚如樹植物的部分(例如槚如樹果)的萃取物，優(yōu)選有機相萃取物或超臨界流體萃取物。另外，本發(fā)明還包括下述組合物，所述組合物包含具有上文給定的定義和優(yōu)選級的本發(fā)明式(1)的酚類化合物，所述組合物以萃取物的形式，尤其是可得自植物材料(槚如樹植物或槚如樹植物的部分，例如槚如樹果)的萃取物例如有機相萃取物的形式。
式(1)的酚類化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法被合成或萃取和/或純化。
式(1)的酚類化合物優(yōu)選地得自槚如樹植物，所述槚如樹植物可以從常規(guī)和商業(yè)可獲得的來源(例如栽培者)獲得。
大量式(1)的酚類化合物在Anacardium occidentale中、槚如樹堅果、槚如樹堅果殼、槚如樹果和多種Toxicodendron物種如T.radicans、T.diversilobum中被發(fā)現(xiàn)。例外，一些式(1)的酚類化合物可在Rhusverniciflua、Melanorrhoea usitata、Amorpha fruticosa或Cajanus cajan中被發(fā)現(xiàn)，并可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法被分離。銀杏酸(I)也可例如得自Ginkgo bilbo(如葉和果實)。
本文使用的酚類化合物可以通過本領(lǐng)域已知的大量方法制備?？梢酝ㄟ^任何合適的手段加工上述植物以獲得所述的組合物。例如，可以萃取槚如樹果以獲得混合物。酚類化合物可以從該混合物中直接獲得，或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的大量方法將該混合物分級和/或純化。分級方法的實例包括用有機溶劑、色譜法例如高壓液相色譜(HPLC)或使用超臨界流體來分離。
圖1中提到的所有化合物可例如如下獲得用甲醇:MTB(9:1)萃取Anacardium occidentale的干燥植物材料，并在緩沖的溶劑體系中通過制備HPLC隨后分級由此得到的粗萃取物。
本發(fā)明在一個不同的方面還涉及用作藥物的式(1)的酚類化合物和/或本發(fā)明的組合物。本發(fā)明更尤其涉及該化合物和/或組合物用于制造營養(yǎng)藥物性組合物(nutraceutical composition)或藥物組合物的用途，所述營養(yǎng)藥物性組合物或藥物組合物用于治療、輔助治療或預(yù)防炎性病癥，更優(yōu)選關(guān)節(jié)炎，最優(yōu)選類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明還涉及用于在動物(包括人)中治療、輔助治療和預(yù)防炎性病癥(優(yōu)選關(guān)節(jié)炎，最優(yōu)選骨關(guān)節(jié)炎)的方法，所述方法包括對有需要的動物(包括人)施用有效量的式(1)的酚類化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的組合物的步驟。
在本發(fā)明的范圍中，動物表示所有的動物，包括哺乳動物，其例子包括人。除人以外優(yōu)選的哺乳動物的例子包括犬、單峰駱駝(dromedary)、駱駝、大象和馬。
本發(fā)明另一方面涉及式(1)的酚類化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的組合物用于制造營養(yǎng)藥物性組合物或藥物組合物的用途。
本發(fā)明還在另一方面涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物，其中該組合物為食物或飲料或用于食物或飲料的補劑組合物。
本發(fā)明另一方面涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物，其中該組合物是還包含可藥用載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物和藥物組合物可以是適用于施用給動物體(包括人體)的任何蓋倫形式(galenic form)，更尤其是口施用中常規(guī)的任何形式，例如固體形式，例如作為食物或飼料(用的添加劑/補充劑)、食物或飼料預(yù)混物、強化的食物或飼料、片劑、丸劑、顆粒劑、錠劑、膠囊和泡騰配制劑(如粉末和片劑)，或液體形式，例如溶液、乳劑或懸浮液的形式，例如作為飲料、糊劑和油懸浮液。糊劑可以被填充進(jìn)硬或軟殼膠囊中。其它應(yīng)用形式的例子是用于經(jīng)皮、腸胃外、局部或可注射施用的形式。營養(yǎng)藥物性組合物和藥物組合物可以是受控(延遲)釋放的配制劑的形式。藥物組合物的例子也包括適用于局部應(yīng)用和酚類化合物經(jīng)皮吸收的組合物，如霜劑、凝膠、噴霧、干燥膠棒、粉末等。
另外，可以向本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中添加多種維生素和礦物補劑，以獲得一些膳食中缺乏的足夠量的必需養(yǎng)分。多種維生素和礦物補劑也可以適用于疾病預(yù)防和防止生活方式引起的營養(yǎng)喪失和缺乏。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道何種載體可以被用作可藥用載體。這類可藥用載體的例子為適用于口/腸胃外/可注射施用的無機和有機載體材料，并且包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油等等。
除了式(1)的酚類化合物和可藥用的載體外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可還含有常規(guī)的藥物添加劑和佐劑、賦形劑或稀釋劑，包括但不限于水、任何來源的明膠、植物膠、木質(zhì)素磺酸鹽、滑石、糖、淀粉、阿拉伯膠、植物油、聚乙二醇、聚亞烷基二醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖液、潤滑劑、著色劑、濕潤劑、填充劑等等。
強化食物的例子是谷物棒、口香糖和烘焙物體，如蛋糕和曲奇。
飲料包括無酒精飲品和酒精飲品，以及要被添加進(jìn)飲用水和液體食物中的液體制劑。無酒精飲品為例如軟飲、運動飲品、果汁如橙汁、蘋果汁和葡萄汁；檸檬水、茶、接近水的飲品(near-water drink)和基于乳的飲品，如酸乳飲品。液體食物的例子包括糖和乳制品，例如酸乳。
可以通過在施用式(1)的酚類化合物之前、同時或之后施用，而將式(1)的酚類化合物與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于治療或預(yù)防炎性病癥的其它營養(yǎng)藥物性組合物或治療劑組合施用。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(1)的酚類化合物可以被摻入化妝品或皮膚病學(xué)組合物(后一組合物為藥物組合物的特定類型)中，如用于治療、輔助治療或預(yù)防皮膚炎癥(尤其是UV-輻射引起的曬傷)的皮膚護(hù)理制劑，或例如用于治療、輔助治療或預(yù)防不純皮膚的皮膚護(hù)理制劑。不純皮膚的例子包括膿皰、座瘡和具有炎性方面的其它皮膚不純。
因此，本發(fā)明還涉及化妝品組合物用于美容治療、輔助治療或預(yù)防皮膚炎癥的用途，尤其是用于美容治療、輔助治療或預(yù)防曬傷的用途。本發(fā)明還涉及式(1)的酚類化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的組合物用于制造皮膚病學(xué)組合物的用途，所述皮膚病學(xué)組合物用于治療、輔助治療或預(yù)防皮膚炎癥，尤其是曬傷或不純的皮膚。本發(fā)明還涉及用于治療、輔助治療或預(yù)防皮膚炎癥(尤其是人曬傷或不純皮膚，如座瘡)的方法，所述方法包括對有需要的人施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的皮膚病學(xué)組合物的步驟。本發(fā)明還涉及通過根據(jù)本發(fā)明的化妝品組合物用于美容治療、輔助治療或預(yù)防皮膚炎癥(尤其是曬傷或不純皮膚)的方法。曬傷預(yù)防優(yōu)選地通過局部應(yīng)用式(1)的多酚化合物或根據(jù)本發(fā)明的組合物達(dá)成，所述化合物或組合物優(yōu)選地與合適的遮光劑組合。
根據(jù)本發(fā)明的化妝品或皮膚病學(xué)組合物可以是溶劑或脂肪物質(zhì)中懸浮液或分散液的形式，或者是乳劑或微乳劑(尤其是O/W或W/O型，O/W/O或W/O/W-型，其中O表示有機相，W表示水相)的形式，如霜劑、糊劑、乳液、增稠的乳液或乳、軟膏劑形式的小泡分散液、凝膠、固體管膠棒或氣溶膠摩絲，并可以以摩絲、泡沫或噴霧泡沫、噴霧、管棒或氣溶膠或擦拭物(wipe)的形式被提供?；瘖y品或皮膚病學(xué)組合物的例子是皮膚護(hù)理制劑，尤其是身體油、身體乳液、身體凝膠、治療霜劑、皮膚保護(hù)軟膏、保濕凝膠、保濕噴霧、醒膚身體噴霧和曬后制劑或防曬配制物。
用于治療、輔助治療或預(yù)防皮膚炎癥(例如曬傷或不純皮膚)的化妝品或皮膚病學(xué)組合物可以是用于口施用的常規(guī)方式，其例子在上文中描述，并還包括美容食物和補劑。
本發(fā)明的化妝品或皮膚病學(xué)組合物(例如防曬配制物或曬后制劑)可進(jìn)一步分別包含常用的化妝品或皮膚病學(xué)佐劑和/或添加劑，例如防腐劑/抗氧化劑，脂肪物質(zhì)/油，水，有機溶劑，硅酮，增稠劑，軟化劑，乳化劑，其它遮光劑，抗泡劑，濕潤劑，香料，表面活性劑，填充劑，掩蔽劑，陰離子、陽離子、非離子或兩性多聚物，或其混合物，推進(jìn)劑，酸化或堿化劑，染料，著色劑，色素或納米色素，光穩(wěn)定劑，抗蟲劑，皮膚美黑劑，皮膚增白劑，抗菌劑，防腐劑或通常被配制進(jìn)化妝品中的任何其它成分。
可被摻入本發(fā)明的化妝品或皮膚病學(xué)組合物(例如防曬配制劑)中的遮光劑有利地選自UV-A、UV-B、UV-C和/或光譜遮光劑。UV-B或廣譜遮光劑(即具有約290和340nm之間吸收最大值的物質(zhì))的例子可以是有機或無機化合物。有機UV-B或光譜遮光劑為例如丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(奧克立林(octocrylene)，

340)，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等等；樟腦衍生物，例如4-甲基亞芐基樟腦(

5000)、3-亞芐基樟腦、甲基硫酸樟腦苯甲烷銨(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亞芐基樟腦、磺基亞芐基樟腦、磺基甲基亞芐基樟腦、對苯二亞甲基二樟腦酰胺磺酸等等；肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸乙基己基酯(

MCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙基酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(

Hydro)、甲氧基肉桂酸異戊酯等等，以及鍵合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；對氨基苯甲酸衍生物，例如對氨基苯甲酸、對二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、N-氧丙烯化的對氨基苯甲酸乙酯、對氨基苯甲酸甘油酯；二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2′，4，4′-四羥基-二苯甲酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮等等；亞芐基丙二酸酯，例如4-甲氧基亞芐基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；2-(4-乙氧基-苯胺亞甲基)丙二酸酯，例如歐洲專利公開EP 0895 776中所述的2-(4-乙氧基-苯胺亞甲基)丙二酸二乙酯；如歐洲專利公開EP 0358584 B1、EP 0538431 B1和EP0709080A1中所述的含有苯丙二酸基的有機硅氧烷化合物如聚硅氧烷-15(

SLX)；甲酚曲唑三硅氧烷(Drometrizole trisiloxane(MexorylXL))；咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其鹽(

HS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的鹽為例如堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、銨鹽，嗎啉鹽，伯、仲和叔胺鹽(例如單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽)等等；水楊酸酯衍生物，例如水楊酸異丙基芐酯、水楊酸芐酯、水楊酸丁酯、水楊酸乙基己基酯(

EHS，NEO Heliopan OS)、水楊酸異辛酯或水楊酸高薄荷酯(homosalate，

HMS，Heliopan OS)等等；三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)。如例如EP1471995中所述的被封裝的UV-遮光劑如被封裝的甲氧基肉桂酸乙基己基酯(Eusolex UV-pearls)或裝有UV-遮光劑的微膠囊等等。無機化合物為色素，如微?；腪nO、TiO2等等。術(shù)語“微粒化的”是指從約5nm到約200nm，尤其是從約15nm到約100nm的顆粒尺寸。TiO2顆粒也可用金屬氧化物(例如氧化鋁或氧化鋯)或有機涂層(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸鋁、烷基甲硅烷)包覆。這類涂層為本領(lǐng)域熟知。
廣譜的或UV A遮光劑(即在約320nm到400nm之間有最大吸收的物質(zhì))可以是有機或無機化合物，例如二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷(

1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、異丙基二苯甲酰甲烷等等；苯并三唑衍生物，例如2，2′-亞甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚)(TINOSORB M)等等；二-乙基己基氧代苯酚甲氧基苯基三嗪(Tinosorb S)等等；亞苯基-1，4-二-苯并咪唑磺酸或鹽，例如2，2-(1，4-亞苯基)二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)；經(jīng)氨基取代的羥基二苯甲酮，例如如歐洲專利公開EP1046391中所述的2-(4-二乙氨基-2-羥基-苯甲?；?-苯甲酸己酯(UvinulA plus)；如國際專利公開WO2005080341A1中所述的離子UV-A遮光劑。色素，例如微?；腪nO或TiO2等等。術(shù)語“微?；摹笔侵笍募s5nm到約200nm，尤其是從約15nm到約100nm的顆粒尺寸。顆粒也可用金屬氧化物(例如氧化鋁或氧化鋯)或有機涂層(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸鋁、烷基甲硅烷)包覆。這類涂層為本領(lǐng)域熟知。
因為二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光穩(wěn)定性，所以其可以適當(dāng)?shù)毓夥€(wěn)定這些UV-A遮光劑。因此，術(shù)語“常規(guī)的UV-A遮光劑”也指被以下物質(zhì)穩(wěn)定的二苯甲酰甲烷衍生物(例如

1789)如歐洲專利公開EP 0 514 491 B1和EP 0 780 119 A1中描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；如US專利No.5,605,680中描述的亞芐基樟腦；如歐洲專利公開EP0358584B1、EP 0538431 B1和EP 0709080 A1中描述的含苯丙二酸酯基的有機硅氧烷。
可以包含在本發(fā)明的化妝品或皮膚病學(xué)組合物中的活性成分為例如維生素及其衍生物，例如生育酚，醋酸生育酚，抗壞血酸，抗壞血酸磷酸鹽，維生素Q、D和K，視黃醇，視黃醛，視黃酸，視黃醇醋酸酯，視黃醇棕櫚酸酯，生物素，類胡蘿卜素衍生物如β-胡蘿卜素、番茄紅素、蝦青素，植物提取物，抗菌成分，包含二肽、寡肽和多肽的不穩(wěn)定的氨基酸如甲硫氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸，酚類、多酚或類黃酮，沒藥醇，尿囊素，植烷三醇，泛醇，AHA酸，泛醌如輔酶Q10，神經(jīng)酰胺酶，假神經(jīng)酰胺，精油，植物提取物過氧核糖核酸。
化妝品和皮膚病學(xué)佐劑、添加劑和/或其它活性成分的必需量可以以期望的產(chǎn)物為基礎(chǔ)，由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇，并將在實施例中闡述，但不僅限于此。
在另一方面，本發(fā)明也涉及本發(fā)明的組合物，其中所述組合物為分別包含化妝品或皮膚病學(xué)佐劑和/或化妝品或皮膚病學(xué)添加劑和/或化妝品或皮膚病學(xué)的其它活性成分的化妝品或皮膚病學(xué)組合物。
化妝品或皮膚病學(xué)組合物以有效量包含式(1)的酚類化合物。術(shù)語“有效量”優(yōu)選按重量計占組合物的至少0.01％。優(yōu)選地，組合物以0.01重量％和20重量％之間、更優(yōu)選0.05和10重量％之間、還更優(yōu)選0.1和5重量％之間的量包含式(1)的酚類化合物。
本發(fā)明將借助于以下的實施例來闡述，然而不僅限于此。
實施例1 軟明膠膠囊 通過常規(guī)工序來制備軟明膠膠囊，所述軟明膠膠囊提供50mg式(1)的酚類化合物劑量。合適的每日劑量為1到5粒膠囊。
其它成分甘油。水、明膠、植物油 實施例2 硬明膠膠囊 通過常規(guī)工序來制備硬明膠膠囊，所述硬明膠膠囊提供20mg式(1)的酚類化合物劑量。合適的每日劑量為1到5粒膠囊。
其它組分 填料適量的乳糖或纖維素或纖維素衍生物 潤滑劑如果需要的話，硬脂酸鎂(0.5％) 實施例3 藥片 通過常規(guī)工序來制備藥片，每片提供20mg式(1)的酚類化合物作為活性成分，和微晶纖維素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸鎂、交聚維酮NF(一種崩解劑)總計500mg作為賦形劑。
實施例4 軟飲 可以如下制備含COMPOUND的軟飲 從以下的成分制備軟飲

混合果汁濃縮物和水溶性香料而不摻入空氣。將色素溶于去離子水中。將抗壞血酸和檸檬水溶于水中。將苯甲酸鈉溶于水中。果膠在攪拌下被添加并在煮沸時溶解。冷卻溶液。預(yù)混合橙油和油溶性香料。將F下提到的活性成分?jǐn)嚢柽M(jìn)A的果汁濃縮物混合物中。
為了制備軟飲，將所有的組分A-F混合在一起后使用Turrax和隨后使用高壓勻化器(p1＝200bar，p2＝50bar)勻化。
實施例5 制備包含式(1)的酚類化合物的皮膚病學(xué)組合物(治療霜劑)，其可以被用于(美容)治療曬傷引起的皮膚炎癥 可以用以下量的以下成分制備治療霜劑 步驟 攪拌下將A)和B)部分加熱至85℃。均勻時在攪動下向A)中加入B)部分。攪拌下冷卻至約45℃。添加C)部分。在11000rpm勻化以得到小顆粒尺寸。攪拌下冷卻至室溫。然后添加D)部分。
實施例6 抑制炎性介質(zhì)的生產(chǎn) 在細(xì)胞學(xué)實驗中測定A.occidentale(槚如樹果)的結(jié)構(gòu)相關(guān)物質(zhì)如槚如二烯、槚如三烯、漆樹酸和銀杏酸的消炎作用。從Anacardiumoccidentale的萃取物中分離這些物質(zhì)。
如下獲得萃取物用甲醇:甲基叔丁基醚(MTB)(9:1)從Anacardiumoccidentale的干燥植物材料中萃取并隨后在緩沖的溶劑體系中通過制備HPLC分級由此獲得的萃取物。在細(xì)胞學(xué)炎性體系中測試這些萃取物，并測定物質(zhì)混合物的IC50(見下文)。
然后在細(xì)胞學(xué)細(xì)胞體系中進(jìn)一步體外測定純凈的物質(zhì)。測量化合物對一氧化氮和/或促炎癥反應(yīng)前列腺素(PG)合成的抑制。PGE2在炎癥過程中起關(guān)鍵作用，而一氧化氮(NO)是多種慢性炎性疾病(包括多種形式的關(guān)節(jié)炎、胃腸疾病和代謝綜合征X)中的標(biāo)志。
使用鼠巨噬細(xì)胞指示細(xì)胞系RAW267.4在細(xì)胞學(xué)實驗中測試化合物對炎性應(yīng)答的作用。該細(xì)胞購自ATCC(Manassas，VA，USA)并在含有鏈霉素/青霉素、非必需氨基酸和10％胎牛血清(FCS)的DMEM中培養(yǎng)。為了測試大范圍的化合物濃度，將細(xì)胞(～50’000/孔)接種進(jìn)平底的微孔滴定板中并培養(yǎng)一天。然后在含0.25％FCS(D-025)的完全培養(yǎng)基中使細(xì)胞饑餓。過夜培養(yǎng)后，去除培養(yǎng)基并用含有兩倍最終濃度測試化合物的100μL D-025代替。然后添加含有2μg/ml LPS的100μL D-025(即最終LPS濃度為1μg/ml)并將細(xì)胞培養(yǎng)24小時。
在兩倍稀釋步驟中在0.2到50μM的濃度范圍內(nèi)測試物質(zhì)。測試從0.2到50mg/L的萃取物。所有的處理一式兩份完成，并對每個處理進(jìn)行若干個實驗系列。通過Griess反應(yīng)，使用亞硝酸鈉作為標(biāo)準(zhǔn)物，測定由細(xì)胞釋放的一氧化氮快速形成的亞硝酸鹽濃度。簡言之，將50μL的上清液與Griess試劑1(25μL)和Griess試劑2(25μL)混合、離心，并測定540nm處的光密度。通過得自Cayman Chemicals(Ann Harbor，WI，USA)并根據(jù)制造商的說明書使用的EIA測定被分泌進(jìn)細(xì)胞培養(yǎng)基中的PGE2。所有的測定一式兩份并在培養(yǎng)物上清液的多種稀釋度下進(jìn)行。使用兩參數(shù)最小二乘法擬合等式[y＝A+((B-A)/(1+((C-x)＾D(zhuǎn)))]針對最佳擬合曲線(Excel擬合軟件程序)計算IC50值。
化合物對兩種炎性參數(shù)的抑制作用在下表中給出。A.occidentale的萃取物有效地抑制一氧化氮和PGE2生產(chǎn)；觀察到的IC50值反映了提高的生物活性化合物濃度。在A.occidentale萃取物中鑒定的五種物質(zhì)中的三種(即槚如二烯、槚如三烯、[15:3]漆樹酸)有效地以<～20μmol/L的IC50降低一氧化氮(NO)的生產(chǎn)。在槚如二烯和槚如三烯的情況下，對PGE2生產(chǎn)的影響甚至更加重要。被測試的物質(zhì)顯示比白藜蘆醇或EGCG更好或類似的生物活性，所述白藜蘆醇或EGCG具有被廣泛證明的消炎作用。
表:A.occidentale萃取物的IC50值 表:單一物質(zhì)的IC50值 實施例7 炎性基因表達(dá)水平的調(diào)控 已經(jīng)評價了這些化合物對涉及炎性應(yīng)答的基因的表達(dá)水平的作用。這些包括例如以下的基因TNF-α、IL-6、MIP1β和NF-κB1和NF-κBp49，其中后兩個是涉及炎性基因表達(dá)調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子。在存在不同濃度物質(zhì)(圖中示出)時刺激RAW264.7細(xì)胞。4小時后，提取RNA并如(Richard，N.，Porath，D.，Radspieler，A.and Schwager，J.Effects of resveratrol，piceatannol，tri-acetoxystilbene，and genistein on the inflammatory response of humanperipheral blood leukocytes.Mol Nutr Food Res 2005.49:431-442)所述通過定量RT-PCR測定基因的表達(dá)。作為例子，顯示針對(15:3)漆樹酸的數(shù)據(jù)，其顯著降低TNF-α和MIP-1β?？偠灾?，結(jié)果顯示了這些化合物對炎性介質(zhì)和對涉及炎性應(yīng)答的不同基因的作用。
表(15:3)漆樹酸對炎性基因(TNF-α、IL-6、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1[MIP-1]、涉及炎性基因表達(dá)調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子[NF-κB1、NF-κBp49])表達(dá)的影響。給定基因的mRNA水平以相對于在僅用LPS刺激的細(xì)胞中觀察到的水平來表述。低于100％的值表示物質(zhì)對相關(guān)基因的表達(dá)具有抑制作用。

實施例8 槚如二烯對大鼠中角叉菜膠誘導(dǎo)的爪水腫(paw edema)的作用 在角叉菜膠誘導(dǎo)的足水腫模型中體內(nèi)評價槚如二烯的消炎活性。該模型已經(jīng)長期被用于評價抑制前列腺素的試劑的消炎特性，所述試劑如非類固醇消炎藥(NSAID)。該模型在向大鼠爪的下跖面(subplantar surface)中施用角叉菜膠之后引起時間依賴性的水腫。
將重量在120到150g的二十只雄性Wistar(Han)大鼠隨機分為兩組。使他們居住在控制為(21±3℃)溫度和(30-80％)相對濕度、具有12-h光/暗周期的房間中。在整個研究中它們可以隨意取用經(jīng)過濾的自來水和標(biāo)準(zhǔn)的成粒的實驗室食物(standard pelleted laboratory chow)，以每籠4到5只居住，并在任何測試之前觀察至少5天的習(xí)服周期。
在禁食過夜后，以編碼和隨機順序通過口途徑施用溶解在玉米油(以5mL/kg的體積)中的槚如二烯(200mg/kg)或單獨的載劑。三十分鐘后，通過下跖注射0.05ml的1.5％角叉菜膠懸浮液進(jìn)入右后爪來誘導(dǎo)炎癥。用0.05ml生理鹽水注射左后爪。在兩個時間點(一次在注射角叉菜膠后1.5h，一次在3.5h)以mL為單位測量每只大鼠的爪體積。通過右后爪體積(發(fā)炎的爪)和左(未發(fā)炎的)后爪體積之間的差異測定右爪水腫體積。處理組中對水腫體積的消炎作用被表示為抑制百分比(％)[(載劑處理組爪水腫體積的均值—處理組爪水腫體積的均值)/(載劑處理組爪水腫體積的均值)x100]。結(jié)果見下表。
表口服槚如二烯對大鼠中角叉菜膠誘導(dǎo)的爪水腫的藥物學(xué)作用
爪水腫體積的所有數(shù)據(jù)作為每組中10只大鼠均值以mL為單位表示。
％抑制相對于載劑處理組來計算。
上表顯示與用載劑處理的對照組相比，槚如二烯(200mg/kg)抑制角叉菜膠注射后1.5h和3.5h的平均爪水腫體積。因此，槚如二烯在哺乳動物中具有消炎作用。
實施例9 O/W防曬乳 步驟 攪拌下將A)和B)部分加熱至85℃。均勻時在攪動下向A)中加入B)部分。攪拌下冷卻至環(huán)境溫度并加入C)部分。勻化以得到小顆粒尺寸。
實施例10 防水型防曬乳 步驟 攪拌下將A)和B)部分加熱至85℃。均勻時在攪動下向A)中加入B)部分。攪拌下冷卻至環(huán)境溫度并加入C)部分。勻化以得到小顆粒尺寸。
實施例11 嬰兒和兒童用防曬乳 步驟 攪拌下將A)和B)部分加熱至85℃。均勻時在攪動下向A)中加入B)部分。攪拌下冷卻至環(huán)境溫度并加入C)部分。勻化以得到小顆粒尺寸。
實施例12 高保護(hù)性防曬乳 步驟 攪拌下將A)和B)部分加熱至85℃。均勻時在攪動下向A)中加入B)部分。攪拌下冷卻至環(huán)境溫度并加入C)和D)部分。勻化以得到小顆粒尺寸。
實施例13 無水防曬凝膠 步驟 攪拌下將A)和B)部分混合。均勻時在攪動下加入C)和D)部分。
實施例14 防曬凝膠 步驟 攪拌下將A)和B)部分加熱至85℃。均勻時在攪動下向A)中加入B)部分。攪拌下冷卻至環(huán)境溫度，并加入C)和D)部分。勻化以得到小顆粒尺寸。
實施例15 高保護(hù)WO防曬乳 步驟 攪拌下將A)、B)和C)部分加熱至85℃。均勻時在攪動下向A)中加入B)和C)部分。攪拌下冷卻至環(huán)境溫度，并加入D)和E)部分。勻化以得到小顆粒尺寸。
實施例16 含顏料的W/O乳 步驟 攪拌下將A)、B)和C)部分加熱至85℃。均勻時在攪動下向A)中加入B)和C)部分。攪拌下冷卻至環(huán)境溫度，并加入D)和E)部分。勻化以得到小顆粒尺寸。
實施例17 帶有維生素C的保護(hù)性日霜
權(quán)利要求
1.包含式(1)
的酚類化合物的組合物，其中R1表示H、OH或甲氧基，其中R2表示H或COOH，其中R3表示飽和的、單不飽和或多不飽和的C14、C15、C16或C17烷基鏈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R3代表飽和的、單不飽和或多不飽和的烷基鏈，其為結(jié)構(gòu)(a)-(k)中任意一個
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中式(1)的所述酚類化合物選自銀杏酸(I)、槚如三烯(II)、槚如二烯(III)、(15:3)-漆樹酸(IV)和(15:2)-漆樹酸(V)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的組合物，其中式(1)的所述酚類化合物選自槚如三烯(II)和槚如二烯(III)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的組合物，其中式(1)的所述酚類化合物的劑量在0.2mg到3000mg之間。
6.作為藥物使用的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合物。
7.式(1)
的酚類化合物和/或根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合物用于制造營養(yǎng)藥物性組合物或藥物組合物的用途，所述式(1)中R1表示H、OH或甲氧基，其中R2表示H或COOH，其中R3表示飽和的、單不飽和或多不飽和的C14、C15、C16或C17烷基鏈，所述營養(yǎng)藥物性組合物或藥物組合物用于治療、輔助治療或預(yù)防炎性病癥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中R3代表飽和的、單不飽和或多不飽和的烷基鏈，其為結(jié)構(gòu)(a)-(k)中任意一個
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的用途，其中所述炎性病癥為關(guān)節(jié)炎。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合物用于制造營養(yǎng)藥物組合物或藥物組合物的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合物，其中所述組合物是食物或飲料或用于食物或飲料的補劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合物，其中所述組合物是還包含可藥用載體的藥物組合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合物，其中所述組合物是化妝品或皮膚病學(xué)組合物，其還分別包含化妝品或皮膚病學(xué)佐劑和/或分別包含化妝品或皮膚病學(xué)添加劑和/或分別包含化妝品或皮膚病學(xué)的其它活性成分。
14.權(quán)利要求13的化妝品組合物用于美容治療、輔助治療或預(yù)防皮膚炎癥的用途，尤其是用于美容治療、輔助治療或預(yù)防曬傷或不純皮膚的用途。
15.式(1)
的酚類化合物或根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合物用于制造皮膚病學(xué)組合物的用途，所述式(1)中R1表示H、OH或甲氧基，其中R2表示H或COOH，其中R3表示飽和的、單不飽和或多不飽和的C14、C15、C16或C17烷基鏈，所述皮膚病學(xué)組合物用于治療、輔助治療或預(yù)防皮膚炎癥的用途，尤其是用于治療、輔助治療或預(yù)防曬傷或不純皮膚。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中R3代表飽和的、單不飽和或多不飽和的烷基鏈，其為結(jié)構(gòu)(a)-(k)中任意一個
17.用于在動物中治療、輔助治療或預(yù)防炎性病癥的方法，所述方法包括對有需要的動物施用有效量的式(1)
的酚類化合物或根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合物，所述式(1)中R1表示H、OH或甲氧基，其中R2表示H或COOH，其中R3表示飽和的、單不飽和或多不飽和的C14、C15、C16或C17烷基鏈，所述動物包括人。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中R3代表飽和的、單不飽和或多不飽和的烷基鏈，其為結(jié)構(gòu)(a)-(k)中任意一個
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中所述炎性病癥為關(guān)節(jié)炎。
20.根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中所述炎性病癥為皮膚炎癥，尤其是曬傷或痤瘡。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含酚類化合物的新穎組合物以及這些組合物作為藥物的用途，尤其是用于制造營養(yǎng)藥物性組合物或藥物組合物的用途，所述營養(yǎng)藥物性組合物或藥物組合物用于治療、輔助治療或預(yù)防炎性病癥，例如關(guān)節(jié)炎、哮喘、炎性腸疾病、炎性皮膚疾病(例如銀屑病、濕疹、特應(yīng)性皮炎、曬傷)和慢性炎性病癥，例如動脈粥樣硬化、心臟病、代謝綜合征X、癌癥、Alzheimer’s病及其前期階段(如輕度認(rèn)知缺損)。本發(fā)明還涉及包含酚類化合物的組合物用于美容治療、輔助治療或預(yù)防皮膚炎癥的用途，尤其是用于美容治療、輔助治療或預(yù)防曬傷或不純皮膚的用途。
文檔編號A61K31/60GK101384265SQ200780005886
公開日2009年3月11日 申請日期2007年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日
發(fā)明者丹尼爾·雷德爾斯多夫, 約瑟夫·斯楚瓦格爾, 戈德·斯庫勒 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司