專利名稱：使用氨氧化細(xì)菌的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一個(gè)含有當(dāng)用于患者表面時(shí)可以增加一氧化氮及其前體產(chǎn)生的氨氧化細(xì)菌的組合物，和對(duì)患者使用氨氧化細(xì)菌特別是一氧化氮以延緩衰老，治療與防止高血壓，肥大性器官變性(hypertrophic organ degneneration)，雷諾現(xiàn)象，纖維性器官變性(fibrotic organ degneneration)，變態(tài)反應(yīng)，自身免疫性過(guò)敏，腎終末期疾病，肥胖癥，I型糖尿病，陽(yáng)萎，骨質(zhì)疏松[癥]，衰老，自閉癥，孤獨(dú)性障礙，脫發(fā)，腫瘤的方法。
背景技術(shù)：
居住在工業(yè)化國(guó)家對(duì)人們的健康有許多好處。發(fā)達(dá)國(guó)家死因趨向?yàn)槁缘耐诵行约膊?，如衰老、心臟病、腎衰、阿爾茲海默病、肝損傷和腫瘤，而不發(fā)達(dá)國(guó)家的主要死因趨向?yàn)榧毙缘娜绺腥尽囸I和戰(zhàn)爭(zhēng)。然而生活在不發(fā)達(dá)國(guó)家的人們似乎比發(fā)達(dá)國(guó)家同齡的人們有著更好的健康狀況。他們有較低的身體肥大指數(shù)，較低的血壓，較低的I型糖尿病發(fā)病率，較少的腎衰、臟病、態(tài)反應(yīng)、身免疫性疾病和阿爾茲海默病。這種差別甚至在同一個(gè)國(guó)家的城市和農(nóng)村居民之間，富人和窮人之間是同樣明顯的。在黑皮膚人種之間，大多數(shù)的這種差別尤為明顯。出生和成長(zhǎng)在不發(fā)達(dá)國(guó)家，移民到發(fā)達(dá)國(guó)家的成人移民比他們的出生并成長(zhǎng)在發(fā)達(dá)國(guó)家孩子有更好的健康狀況。
發(fā)達(dá)國(guó)家的許多慢性疾病都和過(guò)度肥胖有明顯關(guān)系。肥胖事實(shí)上使每種慢性疾病加重，當(dāng)然并非每個(gè)胖人都會(huì)得這些疾病，也不是每個(gè)得了這些病的人都是胖人。一些疾病例如癌癥，似乎沒(méi)有一個(gè)“顯著”的病因，它們似乎大多是隨機(jī)的。在早期的時(shí)候人們將這種疾病歸因于“邪惡的靈魂”或“激怒了上帝”?，F(xiàn)在“傳統(tǒng)智慧”認(rèn)為所有這些退行性疾病的原因是人們運(yùn)動(dòng)的不夠，看了太多電視，吃了太多含過(guò)量脂肪、糖份、鹽份的精制食物，接觸過(guò)多的化學(xué)物質(zhì)。盡管現(xiàn)代人偏重瘦，以上這些事情還是被認(rèn)為會(huì)發(fā)生的。改變一個(gè)人的飲食，一天僅僅100卡路里就將使一個(gè)人一年增加(或丟掉)大約10磅。在不發(fā)達(dá)國(guó)家的農(nóng)村，這似乎是不可能的因?yàn)槭聦?shí)上沒(méi)有人一天吃掉超出100卡路里的食物。如果有的話，肥胖在不發(fā)達(dá)國(guó)家也會(huì)更普遍，因?yàn)槌吮?，?chǔ)存剩余食物的最好方法就是吃掉，以脂肪的形式儲(chǔ)存。同樣的，每個(gè)想減肥的人由于意志太薄弱以至于他們不能夠?qū)嬍硿p少100卡路里每天。
工業(yè)化國(guó)家的退行性疾病因?yàn)榉逝侄鼮榧又?，成為死亡的原因。許多類似疾病以纖維化器官肥大為特征，包括心肌炎擴(kuò)張、充血性心衰、腎終末期疾病、系統(tǒng)性硬化病、肝硬化。為了預(yù)防了治療這些看起來(lái)似乎迥異的疾病已經(jīng)花費(fèi)了大量的資金，然而，那些被肥胖損害了健康的胖人們?cè)絹?lái)越多。預(yù)防退行性疾病的方法有著巨大的健康意義。
糖尿病有兩種，都表現(xiàn)為顯著升高的血糖濃度。I型糖尿病患者分泌胰島素的胰島被破壞，機(jī)體失去了分泌胰島素的功能。除非給予胰島素，否則，血糖將會(huì)升高到病態(tài)水平。II型糖尿病機(jī)體“胰島素抗拒”，即血糖升高，胰島加大分泌胰島素，但是不能調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用。一般來(lái)說(shuō)II型糖尿病導(dǎo)致I型糖尿病，但兩者也會(huì)同時(shí)發(fā)生。盡管死亡率很高，且死亡率和兩種類型的糖尿病都有關(guān)系，但人們對(duì)此病因并沒(méi)有清楚的認(rèn)識(shí)。
免疫系統(tǒng)致敏伴隨許多同樣的疾病，包括原發(fā)性膽汁性肝硬變、I型糖尿病、系統(tǒng)性硬化病。哮喘和變態(tài)反應(yīng)在發(fā)達(dá)國(guó)家佷普遍在不發(fā)達(dá)國(guó)家卻佷稀少。“衛(wèi)生學(xué)假說(shuō)”表明人當(dāng)在孩童早期暴露于“污穢”、細(xì)菌或其它抗原之中，以后就能抵抗免疫系統(tǒng)疾病。然而，雖然致力于調(diào)查，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種例子自閉癥有時(shí)是勞累過(guò)度導(dǎo)致的疾病，原因仍然不明但是自閉癥通常在生命的前幾年表現(xiàn)的很明顯，在這段時(shí)期，大腦快速生長(zhǎng)并形成和再形成了許多連接，一些說(shuō)法認(rèn)為是自閉癥發(fā)生于當(dāng)連接不能合適的形成。B.F.Sparks等人表明，3-4歲的自閉兒童的腦容量比普通兒童和發(fā)育遲緩的非自閉兒童的腦容量達(dá)10-13％.(Sparks et al.自閉兒童的腦結(jié)構(gòu)異常，神經(jīng)學(xué)20027.23；59(2)184-92.)。Dr.E.H.Aylward等人曾經(jīng)描述了不正常的大腦發(fā)育，特別是腦容量的過(guò)度發(fā)育，與自閉癥相關(guān)(Aylwardet al.年齡對(duì)自閉癥者的腦容和腦循環(huán)的影響神經(jīng)學(xué)2002；59175-183 Effect of age on brain volume and head circumference inautism.Neurlogy 2002；59175-183)。
一氧化氮(NO)與許多病理過(guò)程相關(guān)，由于一氧化氮的作用是非線性的，而且伴隨許多其它病理過(guò)程，測(cè)試一氧化氮影響的試驗(yàn)比較復(fù)雜，尤其是當(dāng)改變一氧化氮水平的基礎(chǔ)水平不容易時(shí)。Ragnar Henningsson等人表明用L-NAME抑制NOS可以增加特定位點(diǎn)的一氧化氮水平(Henningsson et al.chronic blockade ofNosynthase paradoxically increases islet NOproduction andmodulates islate hormone release，Am J Physiol EndocrinolMetab279E95-E107，2000)。
Thayne L. Sweeten等人報(bào)道到自閉癥患者的一氧化氮生產(chǎn)的水平增加(Sweeten et al.，High nitric oxide production in autisticdisordera possible role for interferon-γ，Biological PsychiatryVolume 55，Issue 4，february 2004，pages434-437)。Sadik Sogut等人也報(bào)道到自閉癥患者中一氧化氮的水平較高(Sogut et al.，Changes in nitric oxide levels and antioxidant enzyme activities mayhave a role in the pathophysiological mechanisms involoved inautism，Clinica Chimica Acta 331(2003)111-117)。升高的血漿亞硝酸鹽和硝酸鹽水平也被G.Giovannonia等人在多種硬化癥病人中觀察到(Giovannoni.et.al Raised serum nitrate and nitrite levels inpatients with mutiple sclerosis，Journal of the Neurological Science142(1997)77-81)。
一位研究者Lennart Gustafsson提示自閉癥可能是由于氮氧化物合成水平不足而導(dǎo)致的低NO引起的。神經(jīng)網(wǎng)理論和最近的神經(jīng)解剖學(xué)發(fā)現(xiàn)氮氧化物合成水平不足將會(huì)引起自閉癥(In palladeV，Howlett RJ，Jain L，editors，Lecture notes in artificial intelligence，Volume 2774，partII.New YorkSpringer-Verlag，P1109-14.)。Gustafsson提示氮氧化物合成水平不足產(chǎn)生發(fā)展期間微管結(jié)構(gòu)異常，這也可以被低的5-羥色胺水平產(chǎn)生。(Comment on“disruption in the inhibitory architecture of the cell minicolumns”Implications for autism，Neuroscientist 10(3)189-191，January 8，2004)，他提示到自閉癥可以通過(guò)增加腦中氮氧化物的合成活性來(lái)治療，但是沒(méi)有提供如何去做。他注意到了氮氧化物解釋可以對(duì)在自閉癥疾病包括癲癇、運(yùn)動(dòng)損傷、睡眠問(wèn)題、攻擊、防傷害減少疾病中觀察到的看起來(lái)不同的癥狀給予合理的解釋。
骨質(zhì)疏松是使老年人骨折加重的因素。低創(chuàng)傷骨折的發(fā)生數(shù)在老年人群中增加，對(duì)此沒(méi)有解釋(P.Kannus et.al.PerspectiveWhy is the age-standardize incidence of low-trauma fractures risingin many elderly populations？Journal of bond and mineral researchvol.17，No.8，2002)。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療患有高血壓、肥大性器官變性、雷諾現(xiàn)象、纖維性器官變性、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫系統(tǒng)致敏化、腎終末期疾病、肥胖、I型糖尿病、陽(yáng)痿、腫瘤、骨質(zhì)疏松、衰老、自閉、自閉類癥狀(an autism spectrum symptom)、脫發(fā)，中至少一種疾病或具有患病危險(xiǎn)色患者的方法。方法包括確定一個(gè)患者，在患者皮膚表面使用氨氧化細(xì)菌。氨氧化細(xì)菌可以是選自亞硝酸單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝酸螺菌屬、nitrosocystis、nitrosolobus、亞硝酸弧菌屬中的一種或其組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種從動(dòng)物表面去除自養(yǎng)氨氧化細(xì)菌從而增加動(dòng)物生長(zhǎng)的方法。
另外一個(gè)實(shí)施方案，氨氧化細(xì)菌用于制備向患者提供一氧化氮的藥物，這里所說(shuō)的藥物適用于所述的患者體表，實(shí)質(zhì)上如說(shuō)明書中所描述的，所說(shuō)的患者是患有高血壓、肥大器官增生、雷諾現(xiàn)象、纖維組織生成、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫系統(tǒng)致敏化、腎終末期疾病、肥胖、I型糖尿病、骨質(zhì)疏松、陽(yáng)痿、脫發(fā)、腫瘤、衰老、自閉、自閉類癥狀、 因衰老引起的疾病中至少一種疾病或具有患病危險(xiǎn)的人。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示了個(gè)人頭皮和全身使用氨氧化細(xì)菌前后肝酶和丙氨酸轉(zhuǎn)化酶水平的變化曲線。
圖2顯示了在一些城市中阿爾茲海默病與最熱月份中平均最低氣溫的相關(guān)性。
圖3顯示了美國(guó)每年與洗發(fā)水直接相關(guān)的專利的數(shù)量和每年被診斷為患了I型糖尿病的患者的數(shù)量。
圖4顯示了NO流量隨吹掃氣中NO ppb的變化圖5顯示了吹掃氣中NO隨時(shí)間的變化。
圖6顯示了NO流量隨吹掃氣中NO ppb的變化和圖7顯示了頭皮NO，體積掃描器溫度和體積隨時(shí)間的變化。
圖8顯示了頭皮NO，體積掃描器溫度和體積隨時(shí)間的變化。
發(fā)明詳述本發(fā)明不局限應(yīng)用于說(shuō)明書所描述的細(xì)節(jié)和下文所詳述的或附圖所表示的內(nèi)容的組合，本發(fā)明還有其它的實(shí)施方案，可以許多種不同的方式運(yùn)用和實(shí)施。而且，為了方便描述，所示用的術(shù)語(yǔ)和專業(yè)詞匯不應(yīng)該被視為是對(duì)本發(fā)明的限制，“包含”、“包括”、“有”、“含有”、“關(guān)于”、及類似的這些詞匯，意思是包含了隨后所列出的項(xiàng)目及與之同意義的和附加的項(xiàng)目。
本發(fā)明涉及含有氨氧化細(xì)菌的組合物，以增加患者表面附近NO和NO前體的產(chǎn)生，以及通過(guò)給患者施用NO的方式，使用自養(yǎng)氨氧化細(xì)菌來(lái)減緩衰老，治療的預(yù)防高血壓、肥大性器官變性、雷諾現(xiàn)象、纖維性器官變性、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫系統(tǒng)過(guò)敏、腎終末期疾病、肥胖、I型糖尿病、骨質(zhì)疏松、陽(yáng)痿、脫發(fā)、腫瘤。這里所說(shuō)的“患者”實(shí)質(zhì)上是人或脊椎動(dòng)物，所說(shuō)的脊椎動(dòng)物包括但不局限于狗、貓、馬、牛、豬(pit)、羊、山羊、及、靈長(zhǎng)類如猴和鼠。這里所說(shuō)的“治療”是指預(yù)防或延緩疾病或病癥的開始及在疾病或病癥開始之后使其延緩或停止，或者減少疾病的癥狀，甚至盡管這些癥狀并沒(méi)有達(dá)到臨床疾病的閾值。
如在此所用的，名詞自閉類疾病(Autism Spectrum Disorders)就像被普遍認(rèn)知的那樣定義(DSM IV，Diagnostic and statisticalmannual of mental disorders，4thed.Washington，DCAmericanPsychiatric Association，1994.)名為自閉癥，或是特點(diǎn)為嚴(yán)重的社交障礙的廣泛發(fā)育障礙疾病(Pervasive Development Disorder，PDD)、口頭的或非口頭的，社會(huì)交往和游戲，興趣狹隘、阿斯佩各綜合征(神經(jīng)質(zhì)表現(xiàn))、社交活動(dòng)缺乏和興趣的范圍狹隘、分裂癥，兒童不正常的發(fā)展導(dǎo)致了嚴(yán)重的獲得性自閉癥。自閉類疾病的例子包括自閉癥、阿斯佩各綜合征和Heller綜合征。在傳統(tǒng)看來(lái)，自閉類疾病限于相當(dāng)嚴(yán)重的功能不全。
自閉癥是一種嚴(yán)重的疾病，其特點(diǎn)是社會(huì)交往嚴(yán)重障礙。一個(gè)人必須具備多條和嚴(yán)重的缺陷才被認(rèn)為是符合了自閉癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，許多在他人看來(lái)患有自閉癥的人其實(shí)程度較低，達(dá)不到臨床自閉癥或自閉類疾病閾值的程度。根據(jù)自閉現(xiàn)象的數(shù)量和/或程度可能達(dá)到或達(dá)不到診斷嚴(yán)重程度的自閉類疾病的癥狀特點(diǎn)在這里被稱作自閉癥狀。自閉癥狀的嚴(yán)重程度也可以通過(guò)本發(fā)明所述的方法減輕。本發(fā)明的主要應(yīng)用就是減輕那些有自閉現(xiàn)象的人，無(wú)論是患有自閉癥或自閉類疾病的患者還是和具有自閉癥和自閉類疾病患病危險(xiǎn)的人，以及具有一種或多種自閉類疾病現(xiàn)象的患病危險(xiǎn)的人，減輕他們自閉癥狀的嚴(yán)重程度。
按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，NO、NO前體和/或釋放NO的化合物被使用在患者皮膚表面以減緩衰老，治療的預(yù)防高血壓、肥大器官增生、雷諾現(xiàn)象、纖維化器官變性、過(guò)敏、自身免疫性過(guò)敏、腎終末期疾病、肥胖、I型糖尿病、骨質(zhì)疏松、陽(yáng)痿、脫發(fā)、腫瘤。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，我們相信發(fā)達(dá)國(guó)家的大多數(shù)慢性疾病以及肥胖，癌癥可能是由于現(xiàn)代沐浴行為，沐浴時(shí)洗掉了大量的以前所不知道的共生自養(yǎng)氨氧化細(xì)菌而引起的身體的自然生理反應(yīng)的自然結(jié)果，相應(yīng)的本發(fā)明的一個(gè)方面是向患者皮膚表面施用自養(yǎng)氨氧化細(xì)菌以治療和預(yù)防這些退行性疾病，自閉癥，自閉類疾病，I型糖尿病、骨質(zhì)疏松和肥胖。同樣的，本發(fā)明的另一個(gè)方面是通過(guò)不沐浴來(lái)治療和預(yù)防這些退行性疾病。
更特別的是，在一個(gè)實(shí)施方案中，在沐浴期間和沐浴后在皮膚上使用自養(yǎng)氨氧化細(xì)菌，它可以將汗液中的尿素和其它成分代謝成亞硝酸鹽，并最終代謝成NO，成為NO的自然來(lái)源。本發(fā)明的一個(gè)方面是使NO在皮膚或皮膚表面的局部釋放，然后擴(kuò)散進(jìn)入皮膚并對(duì)身體局部以至全身產(chǎn)生作用。這種NO可以參與正常代謝途徑而被身體所利用。
任何氨氧化細(xì)菌都可以被本發(fā)明所使用。首選實(shí)施方案中，氨氧化細(xì)菌都是具有如所述特點(diǎn)的，就如背景技術(shù)中可以輕易得知的能夠迅速將氨和尿素代謝成亞硝酸鹽和其它NO前體；無(wú)病原體的；無(wú)過(guò)敏原的；不會(huì)產(chǎn)生有氣味的化合物；不會(huì)產(chǎn)生惡臭化合物；能夠在人類汗液中生存和生長(zhǎng)；能夠在高鹽濃度環(huán)境下生存和生長(zhǎng)；能夠在低水活性的環(huán)境下生存和生長(zhǎng)。氨氧化細(xì)菌的例子包括但不限于選自亞硝酸單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝酸螺菌屬、nitrosocystis、nitrosolobus、亞硝酸弧菌屬中的一種或其組合物。如在國(guó)際
發(fā)明者大衛(wèi)·R·懷特洛克 申請(qǐng)人:大衛(wèi)·R·懷特洛克