專利名稱：：神經精神障礙的生物標志的檢測的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明的實施方案涉及生物標志的檢測和生物標志的用途。更具體而言，這些實施方案涉及神經精神障礙的生物標志的檢測系統(tǒng)和檢測方法，以及勵結合蛋白1(SELENBP1)作為一種生物標志的用途。
背景技術：
：神經精神障礙的病因復雜而多樣，因此難以鑒定某一具體神經精神障礙的風險因子。微列陣技術在鑒定諸如精神分裂癥(schizophrenia,SZ)之類的神經精神障礙的風險因子方面具有很好的前景，但是由于各種研究的方法學上的差異以及高風險的I型推理錯誤，微列陣技術尚未產生廣泛可重復的結果。精神分裂癥具有明顯的遺傳基礎，但其生物學基礎仍不為人所知。早期研究試圖描繪出具體的神經化學物質在血液及死后腦組織中的表達情況，這些嘗試發(fā)現(xiàn)了幾個很有可能的精神分裂癥的候選風險因子，但這些風險因子最終無法得到證實。后來人類基因組圖鐠的進展提高了候選基因聯(lián)合研究的可行性。大部分候選基因基于其在普遍涉及障礙的系統(tǒng)(例如多巴胺和谷氨酸神經遞質系統(tǒng))中的表達已^皮定位；這一手段可用于從這些鑒定出的候選途徑中確定功能障礙的本質，但這可能不是鑒定這些系統(tǒng)之外的新的風險因子的最佳手段。能夠測量全部表達的人類基因組的微列陣的出現(xiàn)使得可以同時研究神經精神障礙中幾千個基因的功能。相對于以現(xiàn)有疾病模型為基礎的傳統(tǒng)候選基因研究，微列陣分析是一種受限較少的方法，它能幫助發(fā)現(xiàn)那些在其它方法中難以發(fā)現(xiàn)的新的風險基因。由于基因表達能反映遺傳及環(huán)境的影響，它尤其有利于鑒定諸如精神分裂癥之類的復雜障礙的風險因子，所述障礙通常被認為具有多因子多基因的病因，其中多個基因與環(huán)境因素互相影響。然而，同時考察幾千個獨立的變量也會提高假陽性結果的可能性?？傊?，微列陣技術大有希望能鑒定精神分裂癥的病原因子，但同時存在過于開放及不能提供可重復結果的風險。一些研究組已表征出死后腦組織背外側額葉前部皮質(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)中的精神分裂癥基因表達譜，在該疾病中該部位一向被鑒定為功能障礙。這些研究記錄了幾方面的不同形式的基因表達失調，所述方面包括G蛋白信號轉導、代謝、線粒體功能，髓鞘形成和神經元發(fā)育。然而，并非所有這些研究都報導了每一方面的顯著變化。方法學上的差異，包括種族及人口統(tǒng)計學上的差異，其它微列陣平臺和不同的數(shù)據(jù)分析方法，以及假陽性結果的高風險，都被認為是可能導致這種可變性的因素。因此，通過現(xiàn)有方法產生的基因表達i普容易于鑒定出假陽性結果或鑒定出缺乏診斷及預測價值的風險因子。
發(fā)明內容本發(fā)明的實施方案包含系統(tǒng)及方法，這些系統(tǒng)及方法提供了全面高通量的手段，用于神經精神障礙病原因子的序列鑒定、優(yōu)化、檢驗和驗證，其中的一些因子可以作為這些疾病的生物標志。這些系統(tǒng)及方法確定了在多種實驗及非實驗條件下來自不同樣本的不同組織中基因表達的模式，并利用在這些條件下觀察到的基因表達鐠的差異及相似性進而繪出患神經精神障礙的風險及其治療的特定的基因表達譜。圖1說明依據(jù)本發(fā)明的實施方案用以檢測神經精神障礙的生物標志的系統(tǒng)的主要組成部分。圖2為流程圖，說明依據(jù)本發(fā)明實施方案用以檢測神經精神障礙的生物標志的示例性方法。圖3A和3B示出SELENBP1蛋白在對照受試者和被診斷為精神分裂癥的患者的DLPFC中的表達情況。圖4A和4B說明在SZ的DLFPC中差異表達的基因中，通過本發(fā)明的實施方案^皮鑒定為頻繁表現(xiàn)(overrepresented)的本體項(ontologyterm)之間的關系。具體實施方式以下詳細的描述中，參考了作為本文一部分的附圖，并通過說明的方式表示，發(fā)明的主題可在具體的實施方案中實施。這些實施方案以足夠詳細的方式進行描述，以使本領域的普通技術人員能實施，還應認識到也可以利用其他的實施方案，且在不脫離本發(fā)明主題的范圍內可以進行結構上、邏輯上以及電路上的改變。如果實際上公開了一種以上的實施方案，那么本發(fā)明主題的這些實施方案在本文中可能個別地和/或集體地被稱為術語"發(fā)明"，這僅是為了方便，并不意味著主動將本申請的范圍限制到任何單獨的發(fā)明或發(fā)明概念。因此，以下的描述不能狹義的理解，本發(fā)明主題的范圍由所附的權利要求來確定。在附圖中，通篇使用同一附圖編號表示出現(xiàn)在多幅附圖中的同一組成部分。信號和連接可用相同的附圖編號或標記表示，通過其在說明書上下文中的使用明確其實際含義。本文描述的函數(shù)或算法在實施方案的硬件和/或軟件中執(zhí)行。軟件包括存儲于計算機可讀介質如記憶型或其他類型存儲器上的計算機可執(zhí)行指令。術語"計算機可讀介質"也可表示軟件傳播載波。再者，這些函數(shù)與模塊相對應，所述模塊指的是軟件、硬件、固件或其任一組合。多元函數(shù)在所需一個或多個模塊中執(zhí)行，且所述實施方案僅是一些實例。由在系統(tǒng)上操作的數(shù)字信號處理器、ASIC、微處理器或任何其他類型的處理器執(zhí)行該軟件，所述系統(tǒng)為例如個人電腦、服務器、路由器或任何其他能處理數(shù)據(jù)的設備，包括網絡互連設備在內。一些實施方案在兩個或多個特定互連的硬件模塊或設備中執(zhí)行所述函數(shù)，在這些模塊之間有相關的控制及數(shù)字信號交流，或者所述硬件模塊或設備可作為特殊應用集成電路的一部分。因此，該示例性處理流程可適于用軟件、固件和>5更件來實現(xiàn)。以下給出的具體范圍、數(shù)值和實施方案僅是為了闡述的目的，并不限制本發(fā)明的范圍，發(fā)明范圍由權利要求確定。本文所使用的"硒結合蛋白"包含多肽以及編碼這些多肽的核酸序列，所述多肽與NCBI編號為CAG33133、CAH70328、AAH32997、Q13228、P17563、AAH11202、NP003935、NP033176、AAH74008、NP956864、NP543168、AAX43635、AAX31965、AAH56590或AAH09084的序列具有至少80%例如至少85%、90%、95%或更高的氨基酸序列同一性。在一個實施方案中，該硒結合蛋白是硒結合蛋白-1，如人、嚙齒動物(如兔、小鼠、大鼠、貂或豚鼠)或除人外的靈長類動物的硒結合蛋白-1。圖1示出根據(jù)本發(fā)明的實施方案檢測潛在的生物標志的系統(tǒng)100。在一些實施方案中，系統(tǒng)100包含統(tǒng)計分析系統(tǒng)120、比較4義140和本體鑒定系統(tǒng)(ontologicalidentificationsystem)160。在一些實施方案中，統(tǒng)計分析系統(tǒng)120為計算機化系統(tǒng)，該系統(tǒng)接受兩份分別含有基因表達數(shù)據(jù)的輸入文件，對所述兩份文件進行統(tǒng)計學分析，并產生一份包含有基因數(shù)據(jù)的輸出文件，該基因數(shù)據(jù)代表兩份輸入文件間差異表達的基因。通常，其中一份輸入文件(如文件102或112)包含未患有所研究的神經精神障礙的對照組的基因表達數(shù)據(jù)，另一份輸入文件(如文件104或114)包含被診斷為患有所研究的神經精神障礙的組的基因表達數(shù)據(jù)。此外，這些輸入文件通常包含來自對照組和樣本組中相同來源類型的基因表達數(shù)據(jù)。例如，該基因表達數(shù)據(jù)可獲自對照組和樣本組的中樞神經系統(tǒng)組織或者獲自對照組和樣本組的血液樣本。在一些實施方案中，統(tǒng)計分析系統(tǒng)120使用一個采取乘性噪音而非加性噪音的模型。另外，在一些實施方案中，統(tǒng)計分析系統(tǒng)可被設計用以排除統(tǒng)計學上的顯著的離群值。另外，在一些實施方案中使用的統(tǒng)計模型采取從錯配和完全匹配的探針強度估計得到的統(tǒng)一的背景水平。如上所述，統(tǒng)計分析系統(tǒng)120的輸出結果是含有所述兩份輸入文件中差異表達基因的基因數(shù)據(jù)的文件。在具體的實施方案中，統(tǒng)計分析系統(tǒng)120是C0RG0N生物統(tǒng)計分析系統(tǒng)。關于該C0RG0N生物統(tǒng)計分析系統(tǒng)的操作的進一步細節(jié)可以參見Sasik,R.，Calvo,E.&Corbeil，J\"StatisticalAnalysisofHigh—DensityOligonucleotideArrays:AMultiplicativeNoiseModel"》/0//7/"o/tz^18，1633-1640(2002)，該文獻通過引用的方式納入本i兌明書。另外，一些實施方案使用這樣一種算法，其中差異表達基因的鑒定是基于它們高于閾值P=0.05的統(tǒng)計顯著性。在這些實施方案中，每個基因的該P值是通過對每個基因的樣本標簽的100，000個排列進行雙尾未調整置換檢驗來確定的。對于每個排列，其t統(tǒng)計量是從log(表達)值計算得到的，并且該P值被估算為t統(tǒng)計量的絕對值大于或等于未排列t統(tǒng)計量的絕對值的排列的分數(shù)。在具體的實施方案中，使用FOCUS算法來實現(xiàn)。關于FOCUS算法的進一步細節(jié)可以參見Cole，S.W.，GalicZ.&Zack，J.A."Control1ingfalse-negativeerrorsinmicroarraydifferentialexpressionanalysis:aPRIMapproach"(2003)腸/z7/o廟〃'cs19，1808-1816。上述一些實施方案中的FOCUS算法與統(tǒng)計模型的結合使用可有助于減少I型錯誤(假陽性)的發(fā)生。在操作中，為確定所研究的神經精神障礙的生物標志，運行統(tǒng)計分析系統(tǒng)120兩次，每次分別針對中樞神經系統(tǒng)組織和血液這兩種樣本類型中的一種。因此，在一次運行中，一個輸入文件102具有來自對照組的中樞神經組織樣本的基因表達數(shù)據(jù)，第二個輸入文件104具有來自患有該神經精神障礙的個體的中樞神經組織樣本的基因表達數(shù)據(jù)，向所述統(tǒng)計分析系統(tǒng)120提供這兩個輸入文件，產生輸出文件132，該輸出文件132有在所述兩個輸入組的腦組織樣本中差異表達的基因數(shù)據(jù)。在一些實施方案中，輸入文件102和112可能是來自美國國家腦數(shù)據(jù)庫(NationalBraindatabank(聽))網站的細胞強度(cellintensity,CEL)文件?？梢允褂枚喾N形式的中樞神經系統(tǒng)組織。在一些實施方案中，可4吏用DLPFC組織。在另一些實施方案中，可使用來自其他腦區(qū)的其他組織樣本以獲得基因表達數(shù)據(jù)。在又另一些實施方案中，可使用腦脊液以獲得基因表達數(shù)據(jù)。本發(fā)明的實施方案不限于特定的中樞神經系統(tǒng)組分。在第二次運行中，統(tǒng)計分析系統(tǒng)120接受一份輸入文件112，該文件ll2具有來自未患有該神經精神障礙的對照組血液樣本的基因表達數(shù)據(jù)，還接受第二份輸入文件114，該輸入文件114具有來自患有該神經精神障礙的個體血液樣本的基因表達數(shù)據(jù)，并產生一份輸出文件134，該輸出文件134含有在所述兩個輸入組血液樣本差異表達的基因數(shù)據(jù)。在一些實施方案中，血液樣本包括外周血細胞。比較儀140包括對含有差異表達基因數(shù)據(jù)的兩份文件進行比較并產生一份輸出文件150的軟件，該輸出文件150包含腦組織樣本和血液樣本共有的一組差異表達的基因數(shù)據(jù)。在一些實施方案中，該比較儀軟件可為一個電子表格類型的程序，該程序將各項目分類并排序從而進行比較。這一程序的一個實例為可從MicrosoftCorporationofRedmondWashington獲取到的MicrosoftExcel電子表格禾呈序。本體鑒定系統(tǒng)160接收該組共有的差異表達基因數(shù)據(jù)150，并運用生物信息分析算法來鑒定與這些基因相關的本體(ontology)(生物過程、分子功能及細胞組分)。在一些實施方案中，利用標準基因本體項(geneontology(GO)term)將鑒定出的基因置于輸出結果170中，所述標準基因本體項例如被GO協(xié)會(Consortium)認可并在GeneOntology:toolfortheunificationofbiology.TheGeneOntologyConsortium(2000)NatureGenet.25..25-29中被定義的項。在一些實施方案中，本體鑒定系統(tǒng)160將統(tǒng)計分析系統(tǒng)120及比較儀140鑒定出的差異表達基因的列表與微列陣上所有基因的列表進行對比，并基于整個微列陣表現(xiàn)出的基因確定標準的GO項中哪些項正好比預期更頻繁地表現(xiàn)出來。另外，在一些實施方案中，本體鑒定系統(tǒng)160計算條件性P值，這使得可以發(fā)現(xiàn)即使是大小很小的顯著項。在具體的實施方案中，本體鑒定系統(tǒng)160包括MicroArrayDataCharacterizationandProfiling(MADCAP)算法的實施。關于MADCAP算法的進一步細節(jié)可參見歐洲計算生物學會i義(InstitutNationaldelaRechercheAgronomique，Paris)，p.GE24的Lozach，J.，Sasik，R.,Ogawa,S.，Glass,C.K."MADCAP:MicroArrayDataCharacterizationAndProfiling.Atoolforprofilinglistsofgeneswithdifferentexpressionpatterns"(2003)，上述文獻通過引用方式納入本文。關于上述系統(tǒng)的操作的進一步細節(jié)將在下文參考圖2進行描述。圖2為說明檢測神經精神障礙的生物標志的方法的流程圖。在該操作環(huán)境中運行的方法可包括由計算機可執(zhí)行指令組成的計算機程序。參考流程圖對該方法進行描述使得本領域的普通技術人員能夠開發(fā)包括這類指令的這類程序，以便在合適的計算機上執(zhí)行所述方法(該計算機的一個或多個處理器執(zhí)行來自計算機可讀介質如R0M、RAM、硬盤、CD-ROM、DVD-R0M、閃存等的指令)。圖2所述的方法包含一些過程，這些過程可由執(zhí)行本發(fā)明示例性實施方案的操作環(huán)境來實行。在以下的討論中，會提供執(zhí)行該方法的非限制實例，用以進一步說明本方法。本方法始于對獲自對照組的腦組織和患有神經精神障礙的組的腦組織的基因表達數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，從而獲得第一系列的差異表達基因(方塊202)。在一些實施方案中，所述腦組織可為DLPFC，然而這些實施方案并不限于特定類型的腦組織。在具體的實施方案中，基因表達數(shù)據(jù)獲自由哈佛腦組織資源中心(HarvardBrainTissueResourceCenter,HBTRC)維護的美國國家腦數(shù)據(jù)庫(NationalBrainDatabank,NBD)中的19位SZ患者和27位非精神病的對照受試者新鮮冷凍的死后腦DLPFC組織樣本(50mg)的cRNA#:列陣?；颊吲c對照者在性別比例(68%對70°/。的男性；P=0.887)和平均年齡上(57對56歲；P=0.955)4艮相近，并且DLPFC樣本在左右側(58°/對52°/右半球；P-0.875)、平均PH(6.4對6.4;P=0.981)及平均死后時間間隔(21小時對20小時；P=0.739)上也非常相似。根據(jù)精神障礙i貪斷與統(tǒng)計手冊(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(DSM-IV))對這些受試者的確認及i貪斷，腦組織的制備，RNA的提取、純化和雜交、cRNA微列陣表達水平的定量以及質量控制過程全部都在p合佛腦組織資源中心用標準方法進行。在哈佛腦組織資源中心，從每名受試者的DLFPC取約50mg的新鮮冷凍腦組織，并且使用總RNA提取試劑盒(Ambion，Austin,TX)提取RNA。之后用RNeasy試劑盒(Qiagen,Valencia,CA)純化RM樣本。在雜交之前，通過在Agilent2100生物分析儀(AgilentTechnologies,PaloAlto,CA)上進行凝膠電泳檢測28S和18S核糖體RNA的狀態(tài)，從而驗證每個樣本的RNA質量。來自精神分裂癥患者及對照受試者的樣本的RNA的質量非常相似，這是通過以下幾個指標確定的，包括平均28S:18SRM比例(1.11對1.07;/H).790)以及看家基因^戶/W的RNA轉錄物的平均3，5，比例(1.57對1.44;ZH).407)和ACTB(2.42對2.33;戶=0.728)。每份已純化并有質量保證的RNA樣本(8pg)用SuperscriptII雙鏈cDNA合成試劑盒(Invitrogen)進行反轉錄產生互補cDNA,用Enzo-IVT試劑盒(Affymetrix)體外轉錄并擴增該cDNA，產生與所有存在于腦組織樣本的mRNA相應的生物素標記cRNA。將cRNA樣本片段化，并與GeneChipHumanGenomU95A或U133A列陣(Affymetrix)雜交，在GeneChipFluidicsStation400(Affymetrix)中染色，并在DNAMicroarrayScanner2500(AgilentTechnologies)中掃描兩次。隨后目測諸如邊緣效果或劃痕之類人為現(xiàn)象，這些人為現(xiàn)象在少于5%的樣本中檢查到。從NBD數(shù)據(jù)庫中除去受此類人為現(xiàn)象影響的樣本。然后用微列陣組5.0軟件(Affymetrix)評定所述掃描的質量。對于探針檢測率低于35%的列陣，重復從RNA提取開始的全部實驗過程。如果不能將探針檢測率提高到35%以上，則不將該樣本的基因表達數(shù)據(jù)添加到NBD數(shù)據(jù)庫中。從NBD獲得的樣本的探針檢測率在精神分裂癥(SZ)患者組與對照受試者組之間基本上是相等的(45.8%對45.9%;尸=0.913)，并且全部樣本的探針檢測率都高于35%。在一些實施方案中，隨后可就抗精神病的及其它的治療藥物的使用檢測在所述統(tǒng)計分析中被鑒定為差異表達的全部基因的表達水平，從而確定患者中這種用藥升高的頻率是否造成基因表達的組間差異?？捎锚毩颖総檢驗方法，比較治療組與未治療組的基因表達水平，從而檢測抗驚厥藥、抗抑郁藥以及抗焦慮藥的藥物治療效果。在此方法基礎上，可用一種更量化的方法來評價抗精神病的藥物治療，這是通過將日劑量轉化為一常用度量(如最高效劑量)并檢測這種日劑量指標與每個差異表達基因的表達水平之間的關系?？梢杂肂onferroni校正對每類藥物治療中的多個檢驗進行高保守的成族(family-wise)校正。另外，該方法的執(zhí)行系統(tǒng)對基因表達數(shù)據(jù)進行分析，該數(shù)據(jù)來自對照組的血液樣本以及患有該神經精神障礙的實驗組的血液樣本，從而獲得第二系列差異表達的基因(方塊204)。在一個實施方案的執(zhí)行中，外周全血樣本(10ml)分別取自30位SZ患者和24位非精神病的對照受試者?；颊吆蛯φ照咝詣e比例相似(40%對58%的男性；戶=0.180)但平均年齡不同(34對42歲；尸=0.014)。將所有血液樣本收集到含有K3EDTA的無菌紫蓋Vacutainer管(BectonDickinson)中，暫時存儲于4'C，在收集后的6小時內進行處理。根據(jù)精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(DSM-IV，ref.12)標準對這些受試者的確認和診斷，血樣的收集及制備，外周血細胞(PBC)的分離及裂解，RM的提取、純化及雜交，cMA微列陣上的表達水平的定量以及質量控制過程全部根據(jù)標準方法進行操作。在一些實施方案中，每個樣本通過離心處理分離血漿、血沉棕黃層及紅細胞層。棄去血漿，用裂解緩沖液破碎紅細胞，再次離心每一混合物，形成白細胞沉淀，在裂解緩沖液中簡單地沖洗該沉淀。再加入TRIzol(lml;Invitrogen)以提取mRNA,然后根據(jù)上述DLPFC樣本處理的方法進行純化及質量評估。制備用于微列陣的每一純化的并有質量保證的RNA樣本(5jig)，將樣本與GeneChipHumanGenomeU133A或U133Plus2.0列陣雜交，并根據(jù)廠商出版的實驗手冊(Affymetrix)用AffymetrixGeneChipScanner和Affymetrixgcos軟件(Ver丄1.1)進行一次掃描。然后，可根據(jù)類似于腦組織樣本處理的方法，用上述的統(tǒng)計分析系統(tǒng)160分析血液樣本中的基因表達數(shù)據(jù)。該系統(tǒng)還對比第一和第二系列差異表達的基因，從而確定一組共有的差異表達的基因(方塊206)。比如，可將這些患者和對照者的血液中差異表達的基因列表與之前鑒定出的NBD中SZ患者與對照者DLPFC中差異表達的基因列表進行比較。可根據(jù)上述用于DLPFC樣本的方法檢測藥物治療對基因表達水平的影響，并且還可用相關性評價年齡的影響(患者和對照者的年齡不同)。接下來，該系統(tǒng)從該組共有的差異表達的基因中鑒定基因本體(方塊208)。在一些實施方案中，這可用本體鑒別系統(tǒng)160(包括應用MADCAP算法的系統(tǒng))進行操作。MADCAP將統(tǒng)計分析系統(tǒng)鑒定出的差異表達基因的列表與一個微列陣上所有基因的列表進行對比，并基于整個微列陣表現(xiàn)出的基因確定標準的GO項中哪些項更頻繁地表現(xiàn)出來。在一些實施方案中，可根據(jù)GeneOntologyConsortium(G0C)認可的標準本體項對基因進行分類。由G0C建立并維護的GO分類系統(tǒng)從三個方面描述基因產物，所述三個方面包括生物過程、細胞組分及分子功能?；诒倔w維度(ontologicaldimensions)的基因分組進一步提高了鑒別基因真陽性結果的可能性，這些基因存在于功能相關的基因家族中并影響其活性，或者存在于一個可與疾病狀態(tài)同步改變的延伸的基因系統(tǒng)中并影響其活性?？梢杂肕icroArrayDataCharacterizationandProfiling(MADCAP)算法分析基因的本體類別及聯(lián)系，MADCAP是對所述GOC的三個獨立的GO的基因列表進行無監(jiān)督統(tǒng)計分析的工具。該算法可(在GOC所認可的18，000個以上的項中)發(fā)現(xiàn)全部具有統(tǒng)計顯著性的本體"項"以及代表這些項的基因，并且產生一個最顯著項的本體圖像輸出(例如參見圖4A和4B)。MADCAP的輸入項由兩個基因列表組成參考列表和所選列表。參考列表通常包含在corgon-analyzed微列陣數(shù)據(jù)集(dataset)中被檢測為表達的全部基因?；虻乃x列表代表根據(jù)某些標準選自參考列表的一小組基因，在一些實施方案中，代表由統(tǒng)計分析系統(tǒng)鑒定為在SZ患者及對照受試者的DLPFC中顯著差異表達的基因。之后MADCAP在所選基因系列中鑒定(如果存在的話)哪些生物過程、細胞組分及分子功能被顯著地表現(xiàn)出來。每個基因直接地或通過GO子項與多個本體項相關聯(lián)。參考基因列表確定一個參考本體圖，該參考本體圖是通過各個基因與本體項的聯(lián)系以及項與其他項間的聯(lián)系而確定的。所選基因確定上述參考圖的子圖。為確定所選基因所代表的生物過程，MADCAP搜索與異常高數(shù)量的所選基因相關聯(lián)的項。具體而言，從子圖的根項開始，利用該圖的已知結構，我們可計算出每一緊鄰子項的概率(p值)，即與隨機地選自參考列表的同樣數(shù)量的基因相比，子項與同樣或更多的所選基因相關聯(lián)的概率。如果所選基因是通過特定生物過程而非隨機地選出的，該過程本身可以通過異常多的所選基因被檢測出來。在一些實施方案中，該方法包括檢驗所述差異表達基因數(shù)據(jù)的系列，該數(shù)據(jù)系列來自對照組及患神經精神障礙的組的血液樣本(方塊210)。在一個具體實施方案的執(zhí)行中，用RT-PCR在PBC中定量最有希望的生物標志候選基因(5^A;^戶厶它在SZ的DLPFC和PBC中被顯著地上調)的mRNA表達水平。用High-CapacitycDMArchive試劑盒(AppliedBiosystems)，在100ji1反應體系中將用TRIzol方法分離的全血RNA反轉錄成單鏈cDNA。然后，在20jal反應體系中，將每一cDNA樣本(2ng)與SYBRgreenmastermix(Qiagen,Valecia,CA)及引物混合。用PRIMERQUEST(Integrated應Technologies,Coralville，IA)設計正向及反向引物。用DNAEngineOpticon(MJResearch,Cambridge,MA)進行PCR擴增。檢驗自動計算出的解鏈溫度解離曲線以確保PCR擴增的特異性以及每個孔中并未形成引物二聚體。用比較性Ct方程(AppliedBiosystems)計算患者與對照樣本中差異的相對倍數(shù)。簡單地說，基因表達水平用2t—d"表示，其中DACt-([ACt(單個樣本)]-[平均ACt(對照樣本)]),AC,UC"目標基因)]-[Ct(JO^)]}，JCZff是編碼p肌動蛋白的看家基因。在一些實施方案中，所述方法包括檢驗所述差異表達基因數(shù)據(jù)的系列，這些數(shù)據(jù)系列來自對照組及患有該神經精神障礙的組的腦組織(方塊212)。在一些實施方案中，所述檢驗包括對樣本進行免疫組織化學分析。在一個具體實施方案的執(zhí)行中，用檸檬酸鹽緩沖液處理石蠟包埋的DLPFC腦組織切片(lOiim),」欽波加熱10分鐘，在4。C暴露于小鼠抗硒結合蛋白單克隆抗體(l:250倍稀釋，MBLInternational,Woburn，MA)24小時。用小鼠單克隆VectastainABC試劑盒以及過氧化物酶的3，3，二氨基聯(lián)苯底物(VectorLaboratories)檢測抗體。切片用蘇木精襯染，在Zeiss顯微鏡下觀察，用IMAGE-PROPLUS軟件(MediaCybernetics:SilverSpring,MD)進行分析。具體實施方案的實現(xiàn)結果DLPFC中的基因表達。運用上述C0RG0N和Focus算法分析來自NBD中19位SZ患者及27位對照受試者的腦基因表達數(shù)據(jù)，鑒定出在所述兩個組的DLPFC中差異表達的177個基因。其中，在SZ中有111個基因上調，66個基因下調。每一差異表達的基因的Affymetrix探針號、登記號、基因符號、基因產物和染色體基因座，及其在SZ患者和對照受試者中表達的變化倍數(shù)及相應的P值示于下表4中。與未治療的受試者相比，接受抗驚厥治療的受試者表現(xiàn)出6個基因顯著下調和1個基因顯著上調，而抗焦慮治療提高兩個基因的表達并降低另外兩個基因的表達?？挂钟糁委熡绊懜嗷虻谋磉_，該治療使IO個基因有顯著上調，7個基因有顯著下調?？咕癫∷幬镏委煹娜談┝匡@著上調13個基因的表達，但不使任何基因的表達顯著下調。所有這些藥物治療效果的顯著性都在對多個4企驗用Bonferroni校正后凈皮消除。然后MicroArrayDataCharacterizationandProfiling處理所述l77個差異表達的基因，發(fā)現(xiàn)有25個基因與一個或多個頻繁表現(xiàn)的本體(overrepresentedontology)相關。25個基因中的13個代表了6個生物過程G0項。圖4A顯示在SZ的DLPFC中差異表達的基因中，被鲞定為所頻繁表現(xiàn)的生物過程本體項之間的關系。此本體中成員最多的項是能量途徑(EnergyPathways)(P=0.007)，該項包含下表1所示的6個基因。此外，有18個基因代表了U個分子功能GO項。圖4B顯示在SZ的DLPFC中差異表達的基因中，被鑒定為頻繁表現(xiàn)的分子功能本體項之間的關系。此本體中成員最多的項是氧化還原酶活性(P=0.031)，該項描述了如下表2所示的7個基因的功能。這些基因中的3個(yVZWW么#"^/和VVZ^r/)也^皮分類為具有MDH脫氬酶活性。同時代表生物過程本體以及分子功能本體中的項的基因包括J"J7、"J7C、"JT/7、C力W乂yWW^2和iW77，其中三個基因(JCftH，"J7C和iV"W^力具有能量途徑中的氧化還原酶活性。其余的152個差異表達的基因與非顯著頻繁沉陷的GO項相關。PBC中的基因表達。運用C0RG0N和Focus算法分析來自臺灣的包括30位SZ患者及24位對照受試者的分離樣本中的基因表達數(shù)據(jù)，鑒定出在兩組的PBC中差異表達的123個基因。其中，在SZ中有67個基因上調，56個基因下調。每一差異表達的基因的Affymetrix探針號、登記號、基因符號、基因產物和染色體基因座，及其在SZ患者和對照受試者中表達的變化倍數(shù)及相應的P值示于下表5中。有8個基因的表達水平隨年齡顯著升高，而有10個基因的表達水平隨年齡顯著下降?？贵@厥治療的受試者僅在一個基因的表達方面與未受此治療的受試者不同，該基因表達上調；然而，抗抑郁治療引起了15個基因的顯著上調及2個其他基因的顯著下調。年齡及這類藥物治療的影響都在對多個檢驗進行校正后被消除。值得注意的是，抗焦慮治療引起了34個基因的顯著上調和另外40個基因的顯著下調。這些基因中的12個基因(包括f尸萬"、尸ATO久尸Z5尸《、CAO丄i^J7(兩個轉錄物)、〃A4么^^"(兩個轉錄物)、肌^-A和做A)的差異表達在經過對多個檢驗進行校正后仍具有顯著性。抗精神病治療的日劑量僅與1個基因(6^S7)的表達線性相關，在對多個檢驗進行校正后該基因仍保留有統(tǒng)計學上的顯著性。對比在PBC中差異表達的123個基因的列表與來自DLPFC的差異表達基因列表，鑒定出6個兩者共有的基因。這6個基因在下表3中有詳細說明。汐7V7厶j^VVKO及5T^S7在SZ的DLPFC中顯著上調，但在SZ患者的其它樣本的PBC中顯著下調；相反形式的差異表達在MfW觀察到，它是這6個基因中唯——個表現(xiàn)出與精神病藥物(即抗驚厥藥)的使用顯著相關的。相反地，i^i^^SW在來自兩組SZ患者樣本的兩種組織中都顯著上調。瓜J-ZW^/在SZ的DLPFC和PBC中都顯著下調；然而，在兩種組織中，不同的探針系列(對應于同一基因的不同轉錄物)與這兩個組織的疾病有關。在sz中差異表達的全部基因中，5^ziw^i被鑒定為最有希望的候選生物標志，因為它是由相同的探針系列指示在sz的腦和血液中以相似傾向顯著差異表達的唯一基因。該顯著上調通過對PBC進行RT-PCR得到證實，所述PBC獲自從相同SZ患者(n=21)和對照(n=18)隨機選出的亞組，并且由微列陣分析進行分析。RT-PCR顯示SZ患者的PBC中5^Zf7y5戶7高度顯著地(P=0.003)增加了2.2倍，這與由微列陣觀察到的該基因顯著上調2.O倍的結果極其相符。DLPFC中的蛋白表達。在4名對照受試者及4名SZ患者的每個個體的DLPFC組織的部分神經元和神經膠質中都7見察到i^Z^A^尸/蛋白的粒狀胞質染色。在對照中觀察到的抗體染色模式的代表性實例示于圖3A，在患者中觀察到的抗體染色模式的代表性實例示于圖3B。箭頭310和3"表示不同類型細胞中的胞質的抗體染色，箭頭310指示神經膠質細胞，箭頭320指示神經元。與對照組織相比，4名SZ患者中至少3顯著提高。SZ患者樣本中增強的i^Zi^^W抗體神經膠質內染色在表達上升的核周緣最為明顯。當缺少第一抗體時，任何細胞中均觀察不到染色。結果分析在一些實施方案中，分析方案和對基因表達微列陣數(shù)據(jù)的解釋包括使用所述C0RG0N和Focus算法來限制I型錯誤，用MicroArrayDataCharacterizationandProf;ling來確定差異表達基因所代表的本體。將實施方案應用于SZ患者DLPFC的基因表達數(shù)據(jù)，鑒定出177個基因，6個生物過程以及12個分子功能，這些可被認為是基因相關的分析及基于假設的功能研究的高優(yōu)先級目標。這其中的28個基因編碼染色體基因座，連鎖分析表明這些基因座與sz高度相關(表4),因此它們是特別受關注的候選生物標志。這些基因包括4個還與顯著頻繁表現(xiàn)的G0項相關的基因(JCan、^"W^么5^a67和7^/^戶)，以及在SZ的DLPFC和PBC中均差異表達的5TW57和瓜J-2WA。這些基因為假定的SZ風險基因座的精細作圖及定位克隆提供了參照點。本發(fā)明實施方案的應用產生了本研究DLPFC中頻繁表現(xiàn)的G0項，這些項主要與SZ通常并不涉及的神經遞質系統(tǒng)(如GABA受體活性)相關，與非特異性針對某一給定神經遞質系統(tǒng)的神經元過程(如動作電位的調節(jié))相關，或者與非特異性針對神經系統(tǒng)的生物過程(如能量途徑)相關。更確切地說，在SZ的DLPFC中差異表達的基因中主要是與能量代謝相關的基因。此外，在上述結果包含的基因中至少有四個參與電子傳遞，并且其中三個是位于線粒體內膜的MDH脫氳酶復合體的一部分。這些數(shù)據(jù)表明，特定途徑或過程的功能障礙而不一定是特定基因中的功能障礙可能是SZ病因的重要部分。此外，SZ患者DLPFC中差異表達的177個基因中每一個都是很有可能的候選風險基因。同時，這些患者的PBC中差異表達的123個基因可以作為該疾病的假定生物標志。上述從PBC中鑒定出的六個假定的生物標志基因也在SZ患者的腦中差異表達。其中包括調節(jié)細胞增殖的基因"7^7以及調節(jié)RNA剪切或轉錄的三個基因(^5TA、必W7lO;^i7^57)。上述基因可以作為次于5^X^V^l和的第二候選SZ生物標志，i^L5V^戶7和瓜J朋W在DLPFC和PBC中表現(xiàn)出以相同傾向改變表達(分別為上調和下調)。再者，肌」-Z^W位于染色體6p21.3的MHC區(qū)域，這是SZ(22)的主要候選基因座，而J^Z^v1^V位于染色體lq21-22，一個在一些而非大部分基因組范圍的連鎖研究中被認為與SZ高度相關的基因座。此外，用RT-PCR檢驗i^ZAy^戶7在PBC中的上調證實了i^i^7Vg/07作為一個可能的外周生物標志的實用性。在DLPFC及PBC中檢測到的i^Z^y^戶7轉錄物水平的改變也被翻譯為功能水平上可觀察到的結果，因為分析表明i^^7^/V蛋白在SZ患者DLPFC的神經膠質中表達更密集而在神經元中不那么密集。因此，本發(fā)明的多種實施方案以多種方法使用SELENBP1。例如，在一些實施方案中，一種神經精神障礙的診斷方法包括檢測或測定竭結合蛋白在第一哺乳動物生理樣本的細胞中的表達量或表達水平。與未患精神情感障礙的哺乳動物細胞中灑結合蛋白的表達量或表達水平相比，硒結合蛋白在所述第一哺乳動物細胞中的表達量或表達水平的升高表明所述第一哺乳動物患有精神情感障礙。所述生理樣本可以是血液，包括外周血細胞。在另外的實施方案中，一種確定哺乳動物存在患神經精神障礙風險的方法包括將來自第一哺乳動物生理樣本的細胞中硒結合蛋白表達量或表達水平與較早時間點的該第一哺乳動物的細胞中竭結合蛋白表達量或表達水平相比較，或與未患神經精神障礙的哺乳動物細胞中硒結合蛋白表達量或表達水平相比較。所述第一哺乳動物細胞中硒結合蛋白表達量或表達水平隨時間的升高，或者相對于未患神經精神障礙的哺乳動物的升高表明所述第一哺乳動物存在患神經精神障礙的風險。所述生理樣本可以是血液，包括外周血細胞。在又另外的實施方案中，一種確定哺乳動物存在神經精神障礙的進展風險的方法包括將來自患有神經精神障礙的哺乳動物生理樣本的細胞中竭結合蛋白表達量或表達水平與較早時間點的該哺乳動物細胞中硒結合蛋白表達量或表達水平相比較。所述硒結合蛋白的表達量或表達水平隨時間的升高表明該哺乳動物具有神經精神障礙的進展風險。所述生理樣本可以是血液，包括外周血細胞。在再另外的實施方案中，一種確定一種試劑能否抑制硒結合蛋白在哺乳動物細胞中表達的方法包括a)將一試劑給予哺乳動物；并且b)檢測或確定該試劑能否抑制硒結合蛋白在該哺乳動物的生理樣本的細胞中的表達。在另外的實施方案中，一種確定一種試劑能否抑制或治療神經精神障礙的方法包括a)將一試劑給予患有神經精神障礙的哺乳動物；并且細胞中的表達。所述細胞中硒結合蛋白表達量或表達水平的下降表明該試劑可用于抑制或治療所述神經精神障礙。以上所述的實施方案提供了系統(tǒng)和方法，所述系統(tǒng)和方法用于分析基因表達微列陣數(shù)據(jù)從而檢測神經精神障礙潛在的生物標志，并用于使用該分析檢測出的生物標志。所述實施方案的運用鑒定出DLPFC中177個假定的SZ風險基因，其中的28個位于與該疾病相關的染色體基因座；描繪出可能在疾病中被中斷的6個生物過程和12種分子功能；鑒定出PBC中123個假定的SZ生物標志，其中6個在DLPFC中具有相應的差異表達；驗證了最強的SZ候選生物標志(i^^y^g/V)在PBC中的上調；并證實了i^Z^yVS尸7蛋白在SZ的DLPFC中不同的表達形式。盡管以上討論集中于SZ，然而本領域的普通技術人員應該認識到上述系統(tǒng)及方法可以應用于其他的腦區(qū)(比如SZ涉及或不涉及的結構，從而鑒定普遍存在的或區(qū)域特異性的改變)以及人群(比如雙相型障礙患者，從而確定疾病特異性的改變)，從而幫助發(fā)現(xiàn)SZ和其他神經精神障礙的高度可靠且可重復的候選風險基因。在前面的具體實施方式中，為簡化本公開，多種特征被集中到一個實施方案中。這種公開方法并不意味著要求保護的實施方案具有比每一權利要求更多的特征。因此以下的權利要求在此納入具體實施方式中，每一權利要求本身作為一個獨立的實施方案。前面對于本發(fā)明的具體實施方案的描述是用于解釋和描述。所示實施方案并不意味著窮舉或將本發(fā)明限制為所公開的具體形式。應該理解的是，本領域的普通技術人員能夠認識到具體實施方式中的教導可以有許多更改和變化，這些更改和變化雖未在本文公開，但也都屬于本發(fā)明的范圍之內。因此，本發(fā)明的范圍是由后附的權利要求及其等同方案確定的，而并非由實施方案的描述確定。提供摘要是為了符合美國聯(lián)邦法規(guī)37篇§1.72(b)的規(guī)定，使讀者能夠快速地了解本文公開技術的本質和要點。應該理解所提交的摘要并不能用于限制權利要求的范圍。表t:在SZ的DLPFC中差異表達的基因頻繁表現(xiàn)的生物過程本體項本體項P基因標記基因產物SZ中基因改變倍數(shù)(p)ATP-依賴型蛋白酶解0-微CRBN.no.r>fDlcereblon循環(huán)SR，脂蛋白脂肪酶蘭諾定受體2(心臟的)抗藥蛋白"4《0.01030)能量途徑0-007ACOX1COX17MDUFA2酰基輔酶A氧化酶1，棕櫚酰coxn同系物，細胞色素c氧化酶裝配蛋白(酵母)細胞色素C氧化酶亞基VIIc胰高血糖素樣肽l受體、NADH脫氫酶(泛醌)la亞復合體，2，8kD琥珀酸鹽-輔酶A連接酶，GDP合成，a亞基1,10(CUM780)-1.09(0.03080)1-09(O-022卿1.06月幾肉收縮CMN3RYR2SRf4丐調理蛋白3,酸性蘭諾定受體2(心臟的)抗藥蛋白Sarcospan(Kras致癌基因相關基因)1.14《0.01030》1.21((X04TCQ》蛋白脂化0,004國T1N-十四酰轉移酶1.09(O.OO朗O》動作電位的調節(jié)0013SRI抗藥蛋白1.20(0-02480><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表3:在SZ的DLPFC和PBC中均差異表達的六個基因<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表4:在SZ的[)LPR'中差異表達的基因<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>22156G磁秘,W師K4MAP/微管親和-調節(jié)激酶4側m，錫a鄉(xiāng)頓20,1—at纟丐蛋白酶，小亞基i,MM—咖犯S酪氨酸3-單加氧酶Z色氨酸5-單加氧酶活化蛋白，《多肽灘3.1-110咖752—s—對C卿1鈣蛋白酶1(mu/1)大亞基11q13n,ewmFAST激酶了微-1.10,1月幾耳關月鹵蛋白1(drebrin1)隨133F廳Fas凋亡抑制分子21柳CL0柳剛—D0鵬E2F轉錄因子1-1.10atCL0GKclock同系物(鼠)柳-"D謹柳1。KIAA1115御M卜'ASTKFAST激酶順-1,102m〃)c.ai免疫球蛋白超家族，成員4B畢歸2■t.10o.咖o綱鵬OCDNAFU42519fs,克隆BRACE3000787喊",化謹3知AGRM集聚蛋白雄鄉(xiāng)洲叱封C,刷接觸蛋白相關蛋白1卿1221901—at鵬傾2KIAA1644蛋白鄉(xiāng)3(J力鄉(xiāng)47S30_s〖船2S402LP,iatrophi1in1t9p13.2-"o站柳WW微管相關蛋白1A-1,11,—a"總KIAA順KIAA1002蛋白卿3.3，"U10-0,濯W植烷酰輔酶A羥化酶互作蛋白-1,11，PCTOPCTAIRE蛋白激酶1-1."鵬,2CT,1連環(huán)蛋白(鈣粘著蛋白相關蛋白)，51"W-1.11o力柳WMJJ簡3SMP1小膜蛋白1，.13-1."細w200680011803.0轉溢*被26/33m220974—x一atNM—030971與大鼠三羧酸鹽載體樣蛋白相似-1.1，221535—atAU36897假定蛋白Fuinoi灘3,450203244—at過氧化物酶體生物發(fā)生因子5-1.12203264—s—atCdc42鳥嗦呤核苷酸互換因子(GEF)92Q7629—s—atNM—004723Rho/rac鳥嘌呤核苷酸互換因子(GEF)2l"2209435—s—atBC000265ARHGEF2Rho/rac鳥嘌呤核苷酸互換因子(GEF)21763乙atR25692未知全長插入物cDNA克隆ZEQ5A03-1.12212252—atAA131179CAMKK2鈣/鈣調蛋白-依賴型蛋白激酶激酶2，P-"3212699一atBE222801SCAMP5分泌型載體膜蛋白5-1,13204893—s—atNM—004799ZFYVE9鋅指，舍FYVE域91。3乙32"934一x—atW&7689GANAB糖苷酶，a;中性AB2122S5—s—atAW008051AGRN集聚蛋白1諷M217991—x—atNM—013070SSBP3單鏈DNA結合蛋白31p仏3!■0145。218S52—atNM—013271PCSK1N前蛋白轉化酶枯萆桿菌蛋白酶/kexinI型抑制物-"42D5508_atNMJJ01037SCN1B鈉通道，電壓門控，I型，P-"5209728—atBC005312HLA-DRB1主要組織相容性復合體，II類，DRPI"7NM—014795K1AA0748KIAA0748基因產物-1.21203337—x—atNM—004763ITGB1BP1整聯(lián)蛋白PI結合蛋白12降:2，"1,29217427—s，atX75296HIRAHIR組蛋白細胞周期調節(jié)缺陷型同系物A(釀酒酵母)■1.32205048—s一atNM—003832PSPHI_磷酸絲氨酸磷酸酶樣7q":2'2.14*通過基因組連鎖研究的匯總分析(meta-analysis)發(fā)現(xiàn)與SZ有關(22)200680011803.0勢溢*被27/3355表5:在S2的PBC中差異表達的基因<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>權利要求1.一種方法，包括對第一系列基因數(shù)據(jù)和第二系列基因數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，從而鑒定第一系列的一個或多個差異表達的基因，所述第一系列基因數(shù)據(jù)在獲自未患神經精神障礙的第一對照組的腦組織中表達，所述第二系列基因數(shù)據(jù)在獲自患有神經精神障礙的第一個體組的中樞神經組織中表達；對第三系列基因數(shù)據(jù)和第四系列基因數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，從而鑒定第二系列的一個或多個差異表達的基因，所述第三系列基因數(shù)據(jù)在獲自未患有神經精神障礙的第二對照組的血液中表達，所述第四系列基因數(shù)據(jù)在獲自患有神經精神障礙的第二個體組的血液中表達；并且將所述第一系列的一個或多個差異表達的基因與所述第二系列的一個或多個差異表達的基因進行比較，從而鑒定一組共有的一個或多個差異表達的基因。2.根據(jù)權利要求1的方法，進一步包括鑒定與該組共有的差異表達基因相關的一個或多個基因本體。3.根據(jù)權利要求2的方法，其中所述一個或多個基因本體選自生物過程、分子功能或細胞組分。4.根據(jù)權利要求l的方法，進一步包括使用第二種基因表達的測量方法，驗證獲自所述未患神經精神障礙的對照組的血液中和獲自所述患有該神經精神障礙的個體組的血液中的所述第二系列的一個或多個差異表達的基因。5.根據(jù)權利要求4的方法，其中所述第二種基因表達的測量方法包括定量反轉錄聚合酶鏈式反應。6.根據(jù)權利要求1的方法，進一步包括使用第三種基因表達的測量方法，驗證獲自所述未患有神經精神障礙的對照組的中樞神經系統(tǒng)組織中和獲自所述患有該神經精神障礙的個體組中的中樞神經系統(tǒng)組織中的所述第二系列的一個或多個差異表達的基因。7.根據(jù)權利要求6的方法，其中所述第三種基因表達的測量方法包括免疫組織化學。8.根據(jù)權利要求l的方法，其中所述中樞神經系統(tǒng)組織包括腦組織。9.根據(jù)權利要求8的方法，其中所述腦組織包括背外側額葉前部皮質(DLPFC)組織。10.根據(jù)權利要求l的方法，其中所述血液包括外周血細胞。11.一個系統(tǒng)，包括一個統(tǒng)計分沖斤系統(tǒng)，可用于接收第一系列基因數(shù)據(jù)和第二系列基因數(shù)據(jù)，并產生第一系列的一個或多個差異表達的基因，所述第一系列基因數(shù)據(jù)在獲自未患神經精神障礙的對照組的中樞神經系統(tǒng)組織中表達，所述第二系列基因數(shù)據(jù)在獲自患有神經精神障礙的個體組的中樞神經組織中表達；接收第三系列基因數(shù)據(jù)和第四系列基因數(shù)據(jù)，并產生第二系列的一個或多個差異表達的基因，所述第三系列基因數(shù)據(jù)在獲自所述未患有神經精神障礙的對照組的血液中表達，所述第四系列基因數(shù)據(jù)在獲自所述患有神經精神障礙的個體組的血液中表達；以及一個比較儀，可用于將所述第一系列的一個或多個差異表達的基因與所述第二系列的一個或多個差異表達的基因進行比較，并產生一組共有的一個或多個差異表達的基因。12.根據(jù)權利要求ll的系統(tǒng)，還包括一個本體鑒定系統(tǒng)，該本體鑒定系統(tǒng)可用于產生與該組共有的差異表達基因相關的一個或多個基因本體。13.根據(jù)權利要求12的系統(tǒng)，其中所述本體是選自生物過程、分子功能或細胞組分。14.根據(jù)權利要求12的系統(tǒng)，其中所述本體鑒定系統(tǒng)包括一個MADCAP本體鑒別系統(tǒng)的執(zhí)行。15.根據(jù)權利要求11的系統(tǒng)，其中所述統(tǒng)計分析系統(tǒng)包括一個C0RG0N統(tǒng)計分析系統(tǒng)的執(zhí)行。16.根據(jù)權利要求ll的方法，其中所述中樞神經系統(tǒng)組織包括腦組織。17.根據(jù)權利要求16的方法，其中所述腦組織包括背外側額葉前部皮質(DLPFC)組織。18.根據(jù)權利要求ll的方法，其中所述血液包括外周血細胞。19.一種計算機可讀介質，具有用于執(zhí)行一種方法的計算機可執(zhí)行指令，所述方法包括對第一系列基因數(shù)據(jù)和第二系列基因數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，從而鑒定第一系列的一個或多個差異表達的基因，所述第一系列基因數(shù)據(jù)在獲自未患神經精神障礙的第一對照組的腦組織中表達，所述第二系列基因數(shù)據(jù)在獲自患有神經精神障礙的第一個體組的中樞神經組織中表達；對第三系列基因數(shù)據(jù)和第四系列基因數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，從而鑒定第二系列的一個或多個差異表達的基因，所述第三系列基因數(shù)據(jù)在獲自未患有神經精神障礙的第二對照組的血液中表達，所述第四系列基因數(shù)據(jù)在獲自患有神經精神障礙的第二個體組的血液中表達；并且將所述第一系列的一個或多個差異表達的基因與所述第二系列的一個或多個差異表達的基因進行比較，從而鑒定一組共有的一個或多個差異表達的基因。20.根據(jù)權利要求l9的計算機可讀介質，其中所迷方法進一步包括鑒定與所述該組共有的差異表達基因相關的一個或多個基因本體。21.根據(jù)權利要求20的方法，其中所述一個或多個基因本體選自生物過程、分子功能或細胞組分。22.—種診斷神經精神障礙的方法，包括檢測或測定在第一哺乳動物的生理樣本的細胞中硒結合蛋白的表達量或表達水平，其中，與未患有精神情感障礙的哺乳動物細胞中硒結合蛋白的表達量或表達水平相比，所述第一哺乳動物的細胞中硒結合蛋白的表達量或表達水平的升高表明所述第一哺乳動物患有精神情感障礙。23.根據(jù)權利要求22的方法，其中所述哺乳動物為人。24.才艮據(jù)權利要求22的方法，其中所述生理樣本為生理液體樣本。25.根據(jù)權利要求24的方法，其中所述生理液體樣本為血液。26.根據(jù)權利要求22的方法，其中所述細胞為外周血細胞。27.根據(jù)權利要求22的方法，其中所述障礙為精神分裂癥。28.根據(jù)權利要求22的方法，其中檢測或測定所述硒結合蛋白的量或水平。29.根據(jù)權利要求22的方法，其中檢測或測定硒結合蛋白RNA的量或水平。30.根據(jù)權利要求22的方法，其中檢測或測定硒結合蛋白-1的表達量或表達水平。31.—種確定哺乳動物患神經精神障礙的風險的方法，包括將第一哺乳動物生理樣本的細胞中硒結合蛋白的表達量或表達水平與在較早時間點的所述第一哺乳動物的細胞中硒結合蛋白的表達量或表達水平相比較，或者與未患有神經精神障礙的哺乳動物細胞中硒結合蛋白的表達量或表達水平相比較，其中所述第一哺乳動物的細胞中所述硒結合蛋白的表達量或表達水平隨時間的升高，或相對于未患神經精神障礙的哺乳動物的升高表明所述第一哺乳動物有患神經精神障礙的風險。32.根據(jù)權利要求31的方法33.根據(jù)權利要求21的方法34.根據(jù)權利要求33的方法35.根據(jù)權利要求31的方法36.根據(jù)權利要求31的方法37.根據(jù)權利要求31的方法平。38.根據(jù)權利要求31的方法平。39.根據(jù)權利要求31的方法表達水平。40.—種確定哺乳動物中神經精神障礙的進展風險的方法，包括將患有神經精神障礙的哺乳動物的生理樣本的細胞中硒結合蛋白的表達量或表達水平與較早時間點的所述哺乳動物細胞中硒結合蛋白的表達量或表達水平相比較，其中，所述竭結合蛋白的表達量或表達水平隨時間的升高表明該哺乳動物具有神經精神障礙的進展風險。41.根據(jù)權利要求40的方法，其中所述哺乳動物為人。42.根據(jù)權利要求40的方法，其中所述生理樣本為生理液體樣本。43.根據(jù)權利要求33的方法，其中所述生理液體樣本為血液。44.根據(jù)權利要求40的方法，其中所述細胞為外周血細胞。45.根據(jù)權利要求40的方法，其中所述障礙為精神分裂癥。46.根據(jù)權利要求40的方法，其中檢測或測定所述硒結合蛋白的量或水,其中所述哺乳動物為人。,其中所述生理樣本為生理液體樣本。，其中所述生理液體樣本為血液。，其中所述細胞為外周血細胞。,其中所述障礙為精神分裂癥。，其中檢測或測定所述竭結合蛋白的量或水,其中檢測或測定硒結合蛋白RNA的量或水，其中檢測或測定硒結合蛋白-1的表達量或平。47.根據(jù)權利要求40的方法，其中檢測或測定硒結合蛋白RNA的量或水平。48.根據(jù)權利要求40的方法，其中檢測或測定硒結合蛋白-1的表達量或表達水平。49.一種確定一種試劑能否抑制硒結合蛋白在哺乳動物細胞中表達的方法，包括a)將一試劑給予哺乳動物；并且b)檢測或確定該試劑能否抑制硒結合蛋白在該哺乳動物的生理樣本的細胞中的表達。50.—種確定一種試劑能否抑制或治療神經精神障礙的方法，包括a)將一試劑給予患有神經精神障礙的哺乳動物；并且細胞中的表達，其中所述細胞中所述硒結合蛋白表達量或表達水平的下降表明該試劑可用于抑制或治療所述神經精神障礙。51.根據(jù)權利要求50中的方法，其中所述哺乳動物并非人類。全文摘要系統(tǒng)及方法提供了全面高通量的手段，用于神經精神障礙病原因子的序列鑒定、優(yōu)化、檢驗和驗證，其中的一些因子可以作為這些疾病的生物標志。所述系統(tǒng)及方法確定了在多種實驗及非實驗條件下來自不同樣本的不同組織中基因表達的模式，并利用在這些條件下觀察到的基因表達譜的差異性及相似性進而繪出患神經精神障礙的風險及其治療的特定的基因表達譜。文檔編號C12Q1/68GK101166833SQ200680011803公開日2008年4月23日申請日期2006年2月15日優(yōu)先權日2005年2月15日發(fā)明者I·P·埃弗拉,S·J·格拉特,W·S·克雷盟,莊明哲申請人:加利福尼亞大學董事會