專利名稱：：呼吸功能不全的治療和預(yù)防方法呼吸功能不全的治療和預(yù)防方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及塵螨引起的呼吸功能不全的預(yù)防和治療方法。發(fā)明背景房螨(塵螨屬)變態(tài)反應(yīng)是對存在于粉塵螨排泄物中的蛋白質(zhì)的過敏反應(yīng)，并可導(dǎo)致呼吸功能不全，例如呼吸道阻塞和支氣管高反應(yīng)性。在本文中將此類過敏反應(yīng)稱為"塵螨引起的呼吸功能不全"。幾乎在所有的家中都發(fā)現(xiàn)有房塵螨。塵螨的排泄物可對那些對所述排泄物敏感的人或危急患者形成嚴(yán)重的威脅。由于其非常小的尺寸(長250至300微米)和半透明的身體，塵螨不能為肉眼可見，并因此在房內(nèi)難以檢測到。在Mihrishahi等人的研究中(JAllergyClinImmunol,2003;111:162-8)，并未發(fā)現(xiàn)積極的房塵螨避免干預(yù)對癥狀有益處。目前對塵螨引起的呼吸功能不全的重要治療是通過施用例如支氣管擴(kuò)張劑來預(yù)防癥狀。已有建議在々大食中包括更多的魚油對喘鳴具有有益效果(Mihrshahi等人)。然而，EP-A457950描述了通過利用十/V暖四烯酸生物合成白三烯類來治療炎性起源的紊亂的方法。WO-A02092073描述了從種子和微生物中生產(chǎn)和使用，且特別是，提取、分離、合成和回收含有Y亞麻酸和/或十八碳四烯酸的富含極性脂類的級分，及其在人類食物應(yīng)用、動物飼料、藥品和化妝品中的用途。US-A5223285描述了用于腸道喂養(yǎng)的含有脂肪源的液體營養(yǎng)產(chǎn)品，當(dāng)喂給肺病患者時其可提供所希望的效果。該脂肪源具有下述的[n-(6)與n-(3)重量比，選自亞油酸(18:2n6)、y亞麻酸(18:3n6)和花生四烯酸(20:4n6)的脂肪酸與選自a-亞麻酸(18:3n3)、十八碳四烯酸(18:4n3)、二十碳五烯酸(20:5n3)、二十二碳五烯酸(22:5n3)和二十二碳六烯酸(22:6n3)的脂肪酸之比為大約1.5至大約3.0，亞油酸(18:2n6)與a-亞麻酸(18:3n3)之比為大約3.0至大約10.0，且二十碳五烯酸(20:5n3)和二十二碳六烯酸(22:6n3)的總和與Y亞麻酸(18:3n6)之比為大約1.0至大約10.0。在優(yōu)選的實施方案中，該營養(yǎng)產(chǎn)品含有一定量的具有體內(nèi)抗氧化特性的營養(yǎng)物，例如p-胡蘿卜素、維生素E、維生素C、硒和?；撬帷０l(fā)明概述目前驚人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有二十碳五烯酸(EPA，n-3)、二十二碳六烯酸(DHA，n-3)和十八碳四烯酸(STA，n-3)、其中STA/DHA的重量比為至少0.1的組合物有效降低了對房塵螨的分泌物的反應(yīng)，特別是塵螨引起的呼吸功能不全。發(fā)現(xiàn)動物和植物油的組合是尤其有效的。這尤其有利，因為通過利用植物油可獲得幾種益處，例如成本降低和可得性。不希望^皮理論束縳，認(rèn)為下列機(jī)制負(fù)責(zé)本脂肪酸組合的有效性a.STA、DGLA和EPA對5-脂加氧酶活性的抑制作用；和b.該組合物含有大量的EPA和STA，能夠產(chǎn)生對co-6合成途徑中5-5去飽和酶的抑制作用。該抑制減少了二-高-Y亞麻酸(DHGLA)向花生四烯酸(ARA)的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致了DHGLA的積累。所積累的DHGLA抑制了肺中由塵螨引起的反應(yīng)，并從而預(yù)防了呼吸功能不全。c.STA進(jìn)一步間接抑制5-脂加氧酶，該酶負(fù)責(zé)長鏈多不飽和脂肪酸向前列腺素的轉(zhuǎn)化。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防塵螨引起的呼吸功能不全和/或塵螨變態(tài)反應(yīng)的方法，所述方法包括施用包含二十碳五烯酸(EPA,n-3)、二十二碳六烯酸(DHA，n-3)和十八碳四烯酸(STA，n-3)的藥物組合物或營養(yǎng)組合物，所述組合物具有至少為0.1的STA/DHA重量比。LCPUFA本發(fā)明組合物包含二十碳五烯酸(EPA,n-3)、二十二碳六烯酸(DHA，n—3)和十/V碳四烯酸(STA，n-3),其中重量比STA/DHA至少為0.1,優(yōu)選地至少0.2，甚至更優(yōu)選地至少0.3。優(yōu)選地重量比STA/DHA低于大約5，甚至更優(yōu)選地低于大約2，更優(yōu)選地低于大約l。重量比STA/DHA的優(yōu)選范圍因此為1至0.1。具有此STA/DHA比率的組合物是特別有效的。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明組合物具有至少0.1的重量比EPA/STA，優(yōu)選地至少1，甚至更優(yōu)選地至少5。優(yōu)選地重量比EPA/STA低于大約25，甚至更優(yōu)選地低于大約10。具有此STA/DHA比率的組合物尤其有效并且指示含EPA(魚)和含STA的(植物)油的適當(dāng)混合物。在更加優(yōu)選的實施方案中，為進(jìn)一步增加co-3脂肪酸的濃度并能夠進(jìn)一步降低塵螨引起的炎性反應(yīng)，本發(fā)明包含二十二碳五烯醇(DPA;22:5n3)。本發(fā)明方法優(yōu)選地包括施用每天至少50mgEPl，更優(yōu)選地每天至少100mgEPA,甚至更優(yōu)選地每天至少250mgEPA。優(yōu)選地本發(fā)明的方法不提供每天超過10g的EPA。本發(fā)明的方法優(yōu)選地提供每天至少10mgSTA,更優(yōu)選地每天至少25mgSTA，甚至更優(yōu)選地每天至少50mgSTA。優(yōu)選地本發(fā)明的方法不提供超過每天5g的STA。本發(fā)明的方法優(yōu)選地提供每天至少25mgDHA，更優(yōu)選每天至少50mgDHA,甚至更優(yōu)選地每天至少100mgDHA,優(yōu)選地本發(fā)明的方法不提供超過超過每天10gDHA。本發(fā)明的方法優(yōu)選地提供每天至少10mgDPA，更優(yōu)選地每天至少25mgDPA，甚至更優(yōu)選地每天至少50mgDPA。為盡可能地降低促炎癥反應(yīng)，本發(fā)明組合物優(yōu)選地具有低含量的花生四烯酸(ARA,n-6)。優(yōu)選地至少一種，更優(yōu)選地所有重量比ARA/EPA、ARA/DHA、ARA/STA均低于2,更優(yōu)選地低于1,甚至更優(yōu)選地所有均低于0.5。本發(fā)明的方法優(yōu)選地提供不超過每天100mgARA，更優(yōu)選地不超過每天50mgARA，甚至更優(yōu)選地不超過每天至少25mgARA。本發(fā)明的多不飽和脂肪酸DHA、EPA、STA和/或DPA優(yōu)選地以游離脂肪酸、甘油三酯和/或磷脂的形式來提供。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含至少一種甘油三酯形式的DHA、EPA、STA和/或DPA。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明組合物含有魚油和至少一種含有STA的油，其選自琉璃苣油和藍(lán)薊油的油。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地利用非人來源的原料來生產(chǎn)。塵螨引起的呼吸功能不全本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防塵螨變態(tài)反應(yīng)，特別是塵螨引起的呼吸功能不全，特別是塵螨分泌物引起的呼吸功能不全的方法。特別是塵螨引起的哮喘(帶有支氣管收縮的速發(fā)期，至帶有支氣管嗜酸性粒細(xì)胞滲透和分泌過多的慢性階段)和塵螨引起的炎性肺病(例如塵螨引起的鼻炎)可得到治療和/或預(yù)防。塵螨引起的疾病，例如塵螨引起的呼吸功能不全，有時也稱作塵螨引起的過敏反應(yīng)?？傻玫竭m當(dāng)治療和/或預(yù)防的塵螨引起的呼吸功能不全包括塵螨引起的呼吸困難、塵螨引起的呼吸沉重、塵螨引起的呼吸道感染、塵螨引起的肺部刺激、塵螨引起的肺部充血、塵螨引起的過多的粘液產(chǎn)生、塵螨引起的呼吸急促、塵螨引起的支氣管炎、塵螨引起的細(xì)支氣管炎、塵螨引起的氣管炎、塵螨引起的肺炎、塵螨引起的鼻竇炎、塵螨引起的氣流阻塞和/或塵螨引起的鼻炎。受試者本發(fā)明的方法特別適合于治療和/或預(yù)防年齡在0至10歲之間的兒童、優(yōu)選地為年齡O至4歲的幼兒中塵螨引起的呼吸功能不全。另外，可能患呼吸道感染疾病的患者可有利地使用本發(fā)明的方法，特別是受到人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者和/或患有一種或多種下列疾病的人腎病綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金病、經(jīng)歷過器官移植的人，患有慢性心臟病、腎臟或肺病的人(特別是慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、結(jié)節(jié)病、嚢性纖維化病、支氣管擴(kuò)張、肺癌、肺膨脹不全、呼吸衰竭、職業(yè)性肺疾病、哮喘)，糖尿病和酒精中毒。本發(fā)明方法有利地由患有COPD、HIV感染和/或糖尿病的患者使用，因為這些患者通常因這些疾病變得虛弱并且可能患呼吸系統(tǒng)疾病。在更加優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法包括對患者施用本發(fā)明的組合物，特別是那些使用呼吸器或人工呼吸機(jī)的患者和在重癥監(jiān)護(hù)病房中的患者。這些患者特別易受炎性疾病和感染的攻擊。施用方式本發(fā)明方法所使用的組合物優(yōu)選地經(jīng)腸施用、更優(yōu)選地口服施用。在優(yōu)選的實施方案中，以營養(yǎng)基質(zhì)的形式施用本發(fā)明的組合物，其優(yōu)選地含有脂類、蛋白質(zhì)和糖類組分。這對于還不能夠吞服膠嚢的幼兒來說是尤其關(guān)鍵的。因此，對于年齡在0至4歲之間的幼兒來說，優(yōu)選地將本發(fā)明的脂肪酸包埋在含有脂肪、糖類和蛋白質(zhì)的營養(yǎng)組合物中。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法包括施用完成喂養(yǎng)嬰兒需要的營養(yǎng)組合物，特別是含有10-60en-。/o脂類、5-50en-。/o蛋白質(zhì)、15-90en-。/。糖類的營養(yǎng)組合物。更優(yōu)選地營養(yǎng)組合物含有7.5-12.5能量％蛋白質(zhì)、40-55能量％糖類、和35-50能量％脂肪(en-。/o是能量百分比的縮寫，并代表每種成分對該制劑的總熱量值所^t貢獻(xiàn)的相對量)。在本營養(yǎng)組合物中，優(yōu)選地本發(fā)明組合物包含總脂肪含量的至少0.1wt-%，優(yōu)選地至少0.25wt-%,更優(yōu)選地至少0.5wt-%,甚至更優(yōu)選地至少0.75wt-y。具有20和22個石灰原子的LC-PUFA。本發(fā)明組合物中具有20和22個碳原子的LC-PUFA的含量優(yōu)選地不超過總脂肪含量的15wt-%,優(yōu)選地不超過10wt-%，甚至更優(yōu)選地不超過總脂肪含量的5wt-%。根據(jù)更加優(yōu)選的實施方案，以膠嚢劑、丸劑或片劑的形式(在下文中單位劑量)纟聶取本發(fā)明的組合物。這樣的益處是受試者的食物不必改變，且除正常食物之外可纟聶取脂肪酸補充物。單位劑量優(yōu)選地具有每單位0.1至3克的重量。單位劑量優(yōu)選地含有基于單位劑量總重量的至少50wt。/。脂肪酸，優(yōu)選地至少75wt.。/0。脂肪酸優(yōu)選地以游離脂肪酸、甘油三酯和/或磷脂的形式提供。優(yōu)選地本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含以甘油三酯形式存在的DHA、EPA、STA和/或DPA中的至少一種。實施例實施例1:臨床研究臨床試驗進(jìn)行具有平行設(shè)計的安慰劑對照的、雙盲、隨機(jī)化研究來評估攝取本發(fā)明組合物對于塵螨分泌物引起的呼吸功能不全的結(jié)果和嚴(yán)重性的效果。研究群體征募了30名患有陣發(fā)式哞喘(GINAI)和塵螨變態(tài)反應(yīng)的兒童。對于研究參與者的包括標(biāo)準(zhǔn)是年輕、伴有最初哞喘的單變應(yīng)原的塵螨變態(tài)反應(yīng)患者、不存在疾病的急性惡化，和患者的書面的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)是異常的臨床外的和臨床癥狀，無穩(wěn)定的身體狀況，抗炎癥藥物的施用(例如皮質(zhì)類固醇、乙酰水楊酸、NSAID等)，以及多于兩次停止補充給藥超過兩天。研究設(shè)計進(jìn)行了探索性的具有平行組設(shè)計的雙盲研究。本研究中征募了總計30名患有最初哮喘的年輕患者。食物不受該方案的影響。將參加研究的患者隨機(jī)分配至兩個補充給藥組的一組中。將開始補充給藥期之前的最后一天定義為檢查天l(dl),三周補充給藥期的最后一天定義為檢查天2，并將2周的延續(xù)補充給藥期的最后一天定義為檢查天3。在dl(基值)進(jìn)行變應(yīng)原刺激并在第2和3天之間進(jìn)行三次。在篩選就診期間(l天，第4和5周)，測定脂肪酸模式(紅細(xì)胞/血漿)、血漿類花生酸(cysLT)、唾液嗜酸性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白質(zhì)(ECP)、利用特異抗原的血漿嗜堿細(xì)胞離體(exvivo)刺激和一氧化氮呼出(NO匪呼出)。測試產(chǎn)品除了每日的食物之外，治療和對照組獲得相等量的每天3500mg總脂肪(在下文中補充物)。治療組獲得魚油(IncromegaTM)(28.2g/100ml)、葵花子油(Trisun80TM，11.6g/100ml)、亞麻籽油(12.9g/100ml)、琉璃苣油(13.6g/100ml)、乳脂(24.6g/100ml)和玉米油(9.0g/100ml)的混合物。安慰劑組接受茱籽油、乳脂(75.3g/100ml);和玉米油(18.8g/100ml)的組合(見表1)。所接受的補充物的脂肪酸組成在表2中給出。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>生物化學(xué)測量在全血離體刺激后通過CGC-MS分析脂肪酸，通過ELISA測量類花生酸，通過標(biāo)準(zhǔn)的體外生物測定來分析離體炎性參數(shù)。統(tǒng)計學(xué)分析ANOVA/T-檢驗用于間隔數(shù)據(jù)的參數(shù)組檢驗；Kruskal-Wallis/U-檢驗用于區(qū)間數(shù)據(jù)和順序數(shù)據(jù)的非參數(shù)組檢驗；Chi、/Fisher，s精確檢驗用于定性(分類的和標(biāo)稱的)數(shù)據(jù)；Kaplan-Meyer-曲線/Log-rank檢驗用于時間相關(guān)的數(shù)據(jù)；多變量分析、回歸、logistic回歸用于參數(shù)之間的關(guān)系和相互作用。當(dāng)p<0.05時i人定為統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果CysLT:基于全血漿和紅細(xì)胞(依從性對照)的脂肪酸組合物的顯著改變，在全血離體刺激后類花生酸的模式已發(fā)生改變。在施用本組合物4周之后，用變硬原刺激后，治療組中的花生四烯酸依賴性的促炎半胱氨酰白細(xì)胞三烯(cysLT)分泌與對照組中相比降低(見表1)?；加羞璐秃粑到y(tǒng)疾病的患者比對照受試者具有明顯更高的半胱氨酰白細(xì)胞三烯水平，且該水平在哮喘受試者中隨著疾病嚴(yán)重程度的增高明顯更高(PavordID等人，AmJRespirCritCareMed.1999;160:1905—l卯9)。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，通過施用本組合物，當(dāng)用2ng/ml變應(yīng)原刺激時，在笫3次就診時，與對照相比cysLT統(tǒng)計學(xué)上顯著降低(pO.05)(見表3)。這些結(jié)果表明本發(fā)明的有益效果，例如塵螨引起的呼吸功能不全的治療和/或預(yù)防。表3:CysUT<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>嗜酸性粒細(xì)胞每400個細(xì)胞中痰嗜酸性粒細(xì)胞的值表明支氣管啤喘的嚴(yán)重性，并為從晚期反應(yīng)向慢性反應(yīng)轉(zhuǎn)變的標(biāo)志。每400個細(xì)胞中痰嗜酸性粒細(xì)胞的更高的值與增強的炎癥引起的氣流限制是相關(guān)的。本結(jié)果顯示對于治療組，每400個細(xì)胞中的痰嗜酸性粒細(xì)胞是統(tǒng)計學(xué)上顯著降低的(pO.05)(表4)。這些結(jié)果表明請求保護(hù)的本發(fā)明的有益效果。表4:每400個細(xì)胞的痰嗜酸性粒細(xì)胞<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>NO-呼出一氧化氮呼出(NO-呼出)值表明塵螨引起的炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重性。本數(shù)據(jù)顯示治療組中的NO-呼出與對照組相比，在第6和7次就診時是降低的(pO.05)(見表5)。圖1顯示了在1-7次的每次就診中治療組和對照組的平均NO-呼出。這些結(jié)果表明本發(fā)明組合物的塵螨呼吸功能不全減輕特性。表5:NO呼出<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>ECP:當(dāng)活4匕時，嗜酸性粒細(xì)胞釋放大量的物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)，其為抗生物和細(xì)胞毒性的。在肺中高ECP濃度表明炎癥的發(fā)生。血清中ECP水平的測定可用于客觀地測定ECP水平，這又與肺中炎癥的程度緊密相關(guān)。本結(jié)果中顯示了當(dāng)比較就診1和就診8(Vl-V8)之間的ECP差異時，安慰劑組中與治療組相比，ECP水平是統(tǒng)計學(xué)上顯著增加的(見表6)。這些結(jié)果表明請求保護(hù)的本發(fā)明的有益效果。表6:血漿ECP<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2:嬰兒營養(yǎng)嬰兒營養(yǎng)品具有標(biāo)簽，該標(biāo)簽指出該嬰兒營養(yǎng)品可適合用于預(yù)防塵螨分泌物引起的呼吸功能不全。能量66kcal;蛋白質(zhì)8en%;可消化的糖類44611%(含有7.38乳糖)；纖維0.8g(含有0.05g果多糖(RaftilineHPTM，Orafti，Tienen,Belgium);0.05g反式半乳寡糖(Vivinal-GOSTM(BorculoDomoIngredients,Netherlands);月旨類48en畫。/o(基于脂類的總重量含有0.2wt.-%DHA;0.07wt.-%EPA;0.5wt.-%STA;2.2wt,%ALA,0.2wt.%GLA;13wt.-%LA);0.20g如EP-A1373543實施例1中所述而制備的果膠水解產(chǎn)物。摩爾滲透壓濃度300mOsmo1/1。本組合物還含有膽堿(6mg/100ml)和?；撬?6.3mg/100ml);礦物質(zhì)和微量元素(包括2mg鋅/100ml)和維生素，其用量遵循嬰兒奶配方的國際指導(dǎo)方針。權(quán)利要求1.包含二十碳五烯酸(EPA，n＝3)、二十二碳六烯酸(DHA，n＝3)和十八碳四烯酸(STA)并具有至少0.1的STA/DHA重量比的組合物的用途，用于制造用來治療和/或預(yù)防塵螨引起的呼吸功能不全和/或塵螨變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物或營養(yǎng)組合物。2.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其包括每天施用50mg至10gEPA、每天10mg至5gSTA以及25mg至10gDHA。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其包括每天施用至少10mg二十二碳五烯酸(DPA)。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的用途，其包括每天施用不超過100mg花生四烯酸(ARA)。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的用途，其中所述組合物包含魚油和至少一種含有十八碳四烯酸的選自琉璃苣油和藍(lán)薊油的油。6.根據(jù)前述;k利要求中任意一項的用途，其中所述組合物包含10至60en-。/。脂類、5至50en-。/o蛋白質(zhì)和15至卯en-。/o糖類。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的用途，其中藥物組合物或營養(yǎng)組合物口服施用給年齡在0至10歲的兒童。8.根據(jù)前迷權(quán)利要求中任意一項的用途，其中將所述藥物組合物或營養(yǎng)組合物以膠嚢劑、丸劑或片劑的形式施用。9.根據(jù)前述^5L利要求中任意一項的用途，其中將所述藥物組合物或營養(yǎng)組合物口服施用給患有人類免疫缺陷病毒感染、慢性阻塞性肺病或糖尿病的受試者。全文摘要本發(fā)明涉及包含二十碳五烯酸(EPA，n＝3)、二十二碳六烯酸(DHA，n＝3)和十八碳四烯酸(STA)并具有至少0.1的STA/DHA重量比的組合物的用途，用于制造用來治療和/或預(yù)防塵螨引起的呼吸功能不全和/或塵螨變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物或營養(yǎng)組合物。文檔編號A23L1/30GK101160065SQ200680012583公開日2008年4月9日申請日期2006年4月11日優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日發(fā)明者C·比爾曼,H·J·鮑勒斯,R·舒伯特,S·齊倫申請人:努特里希亞公司