專利名稱：反式-4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基茚滿-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪及其鹽的制備方法及所用 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4- ((1R，3S) -6-氯_3_苯基茚滿基)_1，2，2_三甲基哌嗪，尤其涉 及其琥珀酸氫鹽與丙二酸氫鹽，制備4- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基茚滿-1-基)-1，2，2-三甲 基哌嗪及其鹽的方法，含有這些鹽的藥物組合物及其醫(yī)學(xué)用途，包括精神分裂癥或其他涉 及精神病癥狀的疾病的治療。
背景技術(shù)：
化合物，即本發(fā)明的主題[4-((1札3幻-6-氯-3-苯基茚滿-1-基)-1，2，2-三甲
基哌嗪]具有通式(I)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
用于制造4 ((1R，3S) 6 氯 3 苯基茚滿 1 基) 1，2，2 三甲基哌嗪(式I)或其鹽的方法，該方法包括將順式構(gòu)型的式Va化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物，其中式I和Va如下FSA00000090166900011.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其包括將式Va的順式醇的羥基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團LG，得到
3.權(quán)利要求2的方法，其中LG為鹵素，例如Cl或Br，優(yōu)選Cl，或者磺酸酯。
4.權(quán)利要求2或3的方法，其中化合物VI與2，2-二甲基哌嗪反應(yīng)得到式VII化合物
5.權(quán)利要求4的方法，其包括在仲胺上進(jìn)行甲基化得到式I化合物的游離堿。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其中式VII化合物被沉淀成適宜的鹽，例如有機酸，例如有 機二元酸，的鹽。
7.權(quán)利要求2或3的方法，其中化合物VI與1，2，2_三甲基哌嗪(式VIII)反應(yīng)得到 式⑴化合物的游離堿
8.權(quán)利要求3 5任一項的方法，其包括-將化合物VI與1-保護(hù)的2，2_ 二甲基哌嗪(IX)反應(yīng)，其中PG為保護(hù)基團，從而得到 式X化合物；以及-將化合物X脫保護(hù)得到化合物VII，或者將化合物X直接轉(zhuǎn)化為化合物I， 其中化合物IX和X如下
9.權(quán)利要求8的方法，其中保護(hù)基團PG選自苯基甲氧基羰基、叔丁氧羰基、乙氧基羰基 和苯甲基。
10.制備式I化合物或其鹽的方法，其包括將式VIa化合物(S卩，LG為Cl的化合物VI) 與2，2- 二甲基哌嗪反應(yīng)，從而得到式VII化合物，隨后在仲胺上甲基化，其中式I如權(quán)利要 求1所定義，式VI如權(quán)利要求2所定義以及式VII如權(quán)利要求4所定義。
11.制備式I化合物或其鹽的方法，其包括使式VIa化合物(即其中LG為Cl的化合物
12.制造4-((1札3幻-(6-氯-3-苯基茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(式1)或其鹽 的方法，其包括將式VII化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物，其中式VII如權(quán)利要求4所定義。
13.權(quán)利要求1 12任一項的方法，其中式(I)化合物被沉淀成適宜的鹽，例如有機 酸，例如有機二元酸，的鹽，以除去不需要的順式非對映異構(gòu)體。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所形成的鹽為式I化合物的富馬酸氫鹽。
15.權(quán)利要求1 14任一項的方法，其包括制備下式(I)化合物的琥珀酸鹽
16.權(quán)利要求15的方法，該琥珀酸鹽為式(I)化合物的琥珀酸氫鹽。
17.權(quán)利要求15的方法，該琥珀酸鹽為式(I)化合物琥珀酸氫鹽晶體。
18.權(quán)利要求17的方法，其中該晶型的特征在于相應(yīng)于附

圖1的X射線粉末衍射圖。
19.權(quán)利要求17或18的方法，其中該晶型的特征在于使用CuKal射線 (λ = 1.5406人)得到的X射線粉末衍射圖在下述2 θ角顯示出峰9.36 ;10.23 ;11.81 ； 13. 45 ；16. 21 ；16. 57 ；17. 49 ；18. 89 ；19. 20 ；19. 63 ；20. 01 ；20. 30 ；21. 15 ；21. 53 ；21. 93 ； 22. 34 ；24. 37 ；25. 34 ；27. 27 ；29. 65。
20.權(quán)利要求17 19任一項的方法，其中該晶型的特征在于具有顯示出在大約139 141°C開始的吸熱線的DSC跡線。
21.權(quán)利要求15 20任一項的方法，其中該化合物I的琥珀酸氫鹽是在酮溶劑，優(yōu)選 丙酮，例如含水丙酮中制備的。
22.權(quán)利要求1 14任一項的方法，其包括制備下式(I)化合物的丙二酸鹽
23.權(quán)利要求22的方法，該丙二酸鹽為式(I)化合物的丙二酸氫鹽。
24.如權(quán)利要求22的方法，該丙二酸鹽為式(I)化合物丙二酸氫鹽晶體。
25.權(quán)利要求24的方法，該晶型的特征在于如附圖3所示的X射線粉末衍射圖。
26.權(quán)利要求24或25的方法，其中該晶型的特征在于使用CuKal射線 (λ = 1.5406 Α)得到的X射線粉末衍射圖在下述2 θ角顯示出峰8.3;10.6;11.5; 12. 8 ；14. 2 ；14. 5 ；14. 7 ；15. 8 ；16. 5 ；17. 4 ；17. 6 ；18. 0 ；18. 6 ；19. 2 ；21. 2 ；22. 0 ；22. 9 ； 23. 7 ；24. 7 ；28. 8。
27.權(quán)利要求22 26的方法，其中該化合物I的丙二酸氫鹽是在醇溶劑，例如2-丙醇 中制備的。
28.權(quán)利要求1 12任一項的方法，其包括將式(I)化合物的游離堿轉(zhuǎn)化為如權(quán)利要 求15 20和22 26任一項所定義的鹽。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所獲得的式(I)的堿首先被以其富馬酸鹽分離，其任選地 被重結(jié)晶一次或多次，然后使用堿處理該富馬酸鹽以釋放式(I)化合物游離堿，然后將其 轉(zhuǎn)化為其琥珀酸鹽或丙二酸鹽。
30.權(quán)利要求1 29任一項的方法，隨后分離以游離堿或其鹽例如如權(quán)利要求15 20 任一項所定義的琥珀酸鹽或者如權(quán)利要求22 26任一項所定義的丙二酸鹽的形式的式I 化合物。
31.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物(Va)(VI)
32.具有如下結(jié)構(gòu)的化合較其中LG為潛在的離去基團，例如選自鹵素，例如Br或Cl，優(yōu)選Cl，或者磺酸酯。
33.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物(VII)
34.如權(quán)利要求31-33任一項所定義的化合物或鹽，其中該化合物基本上是純的。
35.權(quán)利要求1 11任一項或者權(quán)利要求13 30任一項的方法，其中化合物Va是通 過酶拆分化合物V得到的。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物4-((1R，3S)-6-氟-3-苯基茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪及其鹽的制備方法及所用中間體。該制備方法包括將順式構(gòu)型的式Va化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。
文檔編號C12P41/00GK101935305SQ20101016325
公開日2011年1月5日 申請日期2004年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月18日
發(fā)明者A·C·達(dá)爾, B·邦-安德森, H·斯瓦納, H·洛佩斯德迪戈, L·M·林加德, L·O·林索, M·霍維爾斯, O·尼爾森 申請人:H.隆德貝克有限公司