專利名稱：7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種頭孢抗生素中間體的制備方法，更具體而言，涉及7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸的制備方法。
背景技術：
頭孢抗生素是一類廣譜半合成抗生素，第一個頭孢抗生素在20世紀60年代問世，目前上市品種已達60余種，產(chǎn)量占世界上抗生素產(chǎn)量的60 %以上。頭孢抗生素與青霉素相比具有抗菌譜較廣，耐青霉素酶，療效高、毒性低，過敏反應少等優(yōu)點，在抗感染治療中占有十分重要的地位。頭孢抗生素的制備一般采用半合成方法，以母核7-ACA為起始原料進行C-3位基團修飾，或者是為以母核GCLE為原料進行C-3位基團修飾后脫去保護基，得到相應的頭孢抗生素中間體。由于中間體的質(zhì)量直接影響最后成品的質(zhì)量，因此制備質(zhì)量優(yōu)良的中間體成為制備高品質(zhì)的頭孢抗生素的關鍵因素。用于制備頭孢克肟或頭孢地尼的中間體是7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸,其分子式是C9HltlN2O3S,分子量是226. 25，化學結構式如下所示
權利要求
1.一種7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸的制備方法，該方法包括如下步驟 步驟1:以7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯為起始原料，在苯酚作用下脫去4位羧基保護物，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸；所得到的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸在水和青霉素?；复嬖谙?，在pH為7. 0 8. 5的條件下酶解脫去7位胺基的保護基苯乙酸基，得到含有氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸堿性鹽的水溶液； 步驟2 :向步驟I得到的含有7_氛基_3_乙稀基-8-氧代_5_硫雜-1-氣雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸堿性鹽的水溶液，在溫度0 50°C下加入有機溶劑后再加入酸或是直接加入酸，析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸固體，但并不進行固液分離，而是繼續(xù)加入酸，使得7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸逐步溶解，得到含有7-氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸酸性鹽的溶液；該溶液經(jīng)有機萃取溶劑萃取后，向水相中加入堿使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜_1_氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸析出，攪拌養(yǎng)晶，過濾、洗漆、干燥，得到7-氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸固體； 其中，在所述步驟2中，所述有機溶劑是低級醇、低級酮、低級酯或其混合物；所述有機萃取溶劑是酯、烷烴或鹵代烴，所述的酯是乙酸乙酯或乙酸丁酯，烷烴是石油醚，鹵代烴是二氯甲烷或三氯甲烷。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是，在所述步驟I中，所述7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯在苯酚作用下脫去羧基上的保護基團對甲氧基芐基，脫保護的溫度在42-60°C，反應時間為I 15小時，7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯與苯酚的重量比為1:1. 5 10; 在脫去羧基保護基之后，加入乙酸乙酯(或乙酸丁酯)和水，振搖后靜止分層，分出水層，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸水溶液；該水溶液濃度控制在lwt% IOwt %，可以非必需地進行活性碳脫色，然后加入青霉素酰化酶，用堿調(diào)節(jié)pH為7. 0 8. 5，該堿為氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三正丁胺或三乙胺，在20 40°C進行酶解，酶解反應時間為2 20小時，其中7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯與青霉素?；傅闹亓勘葹?: 0.5 5;在酶解反應完成后，過濾出酶，得到含有7-氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸喊性鹽的水溶液。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征是，在所述步驟I中，所述7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯在苯酚作用下脫去羧基上的保護基團對甲氧基芐基，脫保護的溫度在45-50°C，反應時間為2 10小時，7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯與苯酚的重量比為1:2 5; 在脫去羧基保護基之后，加入乙酸乙酯(或乙酸丁酯)和水，振搖后靜止分層，分出水層，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸水溶液；該水溶液濃度控制在2wt% 5wt%，可以非必需地進行活性碳脫色，然后加入青霉素?；?，用堿調(diào)節(jié)pH為7. 5 8. 2，該堿為氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三正丁胺或三乙胺，在28-35°C進行酶解，酶解反應時間為4 10小時，其中7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯與青霉素酰化酶的重量比為1:1 3;在酶解反應完成后，過濾出酶，得到含有7-氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸喊性鹽的水溶液。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，步驟I所得到的含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸堿性鹽的水溶液，其濃度為0. 5wt% 5wt%，在0 50°C的溫度下，可以非必需地加入有機溶劑再加入酸或是直接加入酸，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯，且該有機溶劑與7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-頭孢烷酸對甲氧基芐酯的體積重量比為 0.1 IOml :1g ； 在所述步驟2中，所述的酸是鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸或其混合物； 所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氨水、三乙胺、三正丁胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀； 在所述步驟2中，含有7_氛基-3-乙稀基-8-氧代-5-硫雜-1-氣雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸酸性鹽的溶液在有機萃取溶劑萃取前或后，可以進行活性碳脫色步驟；在用堿調(diào)節(jié)溶液pH析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸固體的過程中，將溶液終點pH控制在3. 0 6. 0，攪拌養(yǎng)晶，過濾、洗滌、干燥，得到氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸固體。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，步驟I所得到的含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸堿性鹽的水溶液，其濃度為Iwt% 2. 5wt%，在15 30°C的溫度下，可以非必需地加入有機溶劑再加入酸或是直接加入酸，所述有機溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯，且該有機溶劑與7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-頭孢烷酸對甲氧基芐酯的體積重量比為I 5ml : lg。
6.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，所述的酸是9wt% 36wt*%鹽酸或5wt*% 10wt*%硫酸。
7.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，所述的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉或氨水。
8.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，在用堿調(diào)節(jié)溶液pH析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸固體的過程中，將溶液終點PH控制在3. 5 5. 5，攪拌養(yǎng)晶，過濾、洗滌、干燥，得到7-氨基-3-乙烯基_8_氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸固體。
9.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，在用堿調(diào)節(jié)溶液pH析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸固體的過程中，將溶液終點PH控制在4. 0 5. 0，攪拌養(yǎng)晶，過濾、洗滌、干燥，得到7-氨基-3-乙烯基_8_氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸固體。
全文摘要
本發(fā)明涉及7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制備方法，包括步驟1，GVNE在苯酚作用下脫去4位羧基保護物，在青霉素?；复嬖谙旅撊?位胺基保護基，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸堿性鹽的水溶液；步驟2，向步驟1得到的水溶液，加入酸，使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固體析出后又溶解，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酸性鹽的溶液；該溶液經(jīng)有機萃取溶劑萃取后，向水相中加入堿使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸析出，得到色澤淺、雜質(zhì)含量低的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
文檔編號C12P35/02GK103060417SQ20111031981
公開日2013年4月24日 申請日期2011年10月19日 優(yōu)先權日2011年10月19日
發(fā)明者劉丹青, 馮勝昔, 梁少娟, 朱藝基, 王妙英, 金國有 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山化學制藥廠